IMETH 12,5 mg/0,5 ml sol inj en seringue préremplie

Mise à jour : 25 Janvier 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Dermatologie : Psoriasis : Voie générale : Méthotrexate : Rhumatologie : Traitement de fond des rhumatismes inflammatoires : Méthotrexate : Gastro - Entéro - Hépatologie - Maladies inflammatoires de l'intestin : Immunosuppresseurs (Méthotrexate)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : AUTRES IMMUNOSUPPRESSEURS (METHOTREXATE)
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium chlorure, sodium hydroxyde, eau ppi
AMM
Présentation(s)IMETH 12,5 mg/0,5 ml S inj en seringue préremplie 4Ser/0,5ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable SC, IM (limpide, de couleur jaune) :  Seringues préremplies de 7,5 mg/0,3 ml ; 10 mg/0,4 ml ; 12,5 mg/0,5 ml ; 15 mg/0,6 ml ; 17,5 mg/0,7 ml ; 20 mg/0,8 ml ; 22,5 mg/0,9 ml ou 25 mg/ml, avec aiguille d'injection comportant un dispositif de sécurité destiné à empêcher les piqûres accidentelles et la réutilisation, et deux tampons alcoolisés par seringue, boîtes de 4.

Composition


COMPOSITION 
Méthotrexate disodique exprimé en méthotrexate 
7,5 mg/0,3 ml
ou10 mg/0,4 ml
ou12,5 mg/0,5 ml
ou15 mg/0,6 ml
ou17,5 mg/0,7 ml
ou20 mg/0,8 ml
ou22,5 mg/0,9 ml
ou25 mg/ml
Excipients (communs) : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau ppi.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Imeth solution injectable a un pH compris entre 8 et 9 et une osmolalité d'environ 300 mOsm/kg.

Indications


DCINDICATIONS 
Imeth est indiqué dans le traitement :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Femmes en âge de procréer/contraception chez les patientes de sexe féminin

Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement par méthotrexate, et utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associé au méthotrexate et il convient d'exclure avec certitude une grossesse en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse. Pendant le traitement, les tests de grossesse doivent être répétés en cas de nécessité clinique (par exemple suite à une interruption de la contraception). Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par rapport à la prévention d'une grossesse et à sa planification.

Contraception chez les patients de sexe masculin

On ignore si le méthotrexate est présent dans le sperme. Une génotoxicité du méthotrexate a été démontrée dans des études chez l'animal, ce risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclu. Des données cliniques limitées n'indiquent pas de risque accru de malformations ou de fausses couches après exposition du père à de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine). A plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques de malformations ou de fausses couches après exposition du père.

Par mesure de précaution, il est conseillé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant toute la durée du traitement du patient et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du méthotrexate. Les hommes ne doivent pas donner du sperme pendant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent l'arrêt du méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non oncologiques (cf Contre-indications). Si une grossesse survient au cours du traitement par le méthotrexate et jusqu'à six mois après l'arrêt de celui-ci, il convient d'obtenir un avis médical sur le risque d'effets néfastes pour l'enfant associés au traitement et de réaliser des examens échographiques pour confirmer le développement normal du fœtus.

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, tout particulièrement au cours du premier trimestre (cf Sécurité préclinique). Le méthotrexate a un effet tératogène démontré chez l'Homme ; des cas de mort fœtale et/ou d'anomalies congénitales ont été rapportés (crâniofaciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un agent tératogène puissant chez l'Homme qui augmente le risque d'avortement spontané, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

Les données relatives à une exposition à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine pendant la grossesse sont insuffisantes mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.

Des grossesses normales ont été décrites lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Allaitement

Le méthotrexate passant dans le lait maternel et pouvant s'avérer toxique pour le nourrisson, le traitement est contre-indiqué durant l'allaitement (cf Contre-indications). Si son administration pendant l'allaitement est indispensable, l'allaitement doit être arrêté avant le traitement.

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut entraîner une diminution de la fertilité. Chez l'Homme, il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, des troubles du cycle menstruel et une aménorrhée. Ces effets semblent dans la plupart des cas être réversibles après l'arrêt du traitement.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Des symptômes nerveux centraux, tels que fatigue et étourdissements, peuvent survenir au cours du traitement. Imeth exerce une influence mineure ou modérée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Symptômes de surdosage :
La toxicité du méthotrexate affecte principalement les systèmes hématopoïétique et gastro-intestinal. Les symptômes sont notamment : leucopénie, thrombopénie, anémie, pancytopénie, neutropénie, dépression médullaire, mucosite, stomatite, ulcérations buccales, nausées, vomissements, ulcérations gastro-intestinales et hémorragies gastro-intestinales. Certains patients ne présentent aucun signe de surdosage.
Des cas fatals par septicémie, choc septique, insuffisance rénale et anémie aplasique ont été rapportés.
Traitement en cas de surdosage :
Le folinate de calcium est l'antidote spécifique à utiliser pour neutraliser les effets toxiques indésirables du méthotrexate.
En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose de méthotrexate responsable du surdosage doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'une heure, et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que le taux sérique de méthotrexate descende en dessous de 10-7 mol/l.
En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation urinaire peuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ne se sont avérées capables d'améliorer l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été notifiée suite à une hémodialyse immédiate et intermittente à l'aide d'un dialyseur à flux élevé.
Chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite juvénile idiopathique, de rhumatisme psoriasique ou de psoriasis vulgaris, l'administration d'acide folique ou d'acide folinique permet de réduire la toxicité du méthotrexate (symptômes gastro-intestinaux, inflammation de la muqueuse buccale, chute des cheveux et élévation des enzymes hépatiques) (cf Interactions). Avant l'administration de produits à base d'acide folique, un contrôle du taux de vitamine B12 est recommandé car l'acide folique peut masquer une carence existante en vitamine B12, plus particulièrement chez les adultes de plus de 50 ans.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques et agents immunomodulateurs - autres immunosuppresseurs, code ATC : L04AX03.

Le méthotrexate est un analogue de l'acide folique qui appartient à la classe des agents cytotoxiques connus sous le nom d'antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe donc la synthèse de l'ADN. Il n'a pas encore été clairement déterminé si l'efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la polyarthrite chronique est due à un effet anti-inflammatoire ou immunodépresseur. On ignore également dans quelle mesure une augmentation (sous l'effet du méthotrexate) de la concentration extracellulaire en adénosine au niveau des zones inflammatoires contribue à ces effets.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après administration orale, le méthotrexate est absorbé au début du tractus gastro-intestinal. Administré à faibles doses (7,5 mg/m2 à 80 mg/m2 de surface corporelle), le méthotrexate a une biodisponibilité moyenne d'environ 70 %, mais des variations inter- et intra-individuelles considérables sont possibles (25 à 100 %). Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 à 2 heures. La biodisponibilité après administration sous-cutanée, intraveineuse et intramusculaire a été démontrée comme similaire.
Distribution :
Environ 50 % du méthotrexate se lie aux protéines sériques. Au moment de la distribution dans les tissus de l'organisme, des concentrations élevées du médicament sous forme de polyglutamates sont observées, en particulier dans le foie, les reins et la rate, et peuvent persister pendant des semaines ou des mois. Quand il est administré à faibles doses, le méthotrexate passe dans les liquides organiques en quantités minimes ; à fortes doses (300 mg/kg de masse corporelle), des concentrations comprises entre 4 et 7 µg/ml ont été mesurées dans les liquides organiques. La demi-vie terminale est de 6 à 7 heures en moyenne, mais présente des variations importantes (3 à 17 heures). La demi-vie peut être prolongée jusqu'à 4 fois sa valeur normale chez les patients qui possèdent un espace de distribution tiers (épanchement pleural, ascite).
Biotransformation :
Environ 10 % de la dose de méthotrexate administrée est métabolisée au niveau du foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.
Élimination :
L'élimination se fait principalement par voie rénale, sous forme inchangée, par filtration glomérulaire et sécrétion active au niveau du tubule proximal.
Environ 5 à 20 % du méthotrexate et 1 à 5 % du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. Il existe un important cycle entérohépatique.
En cas d'insuffisance rénale, l'élimination est fortement retardée. L'altération de l'élimination, en cas d'insuffisance hépatique, n'est pas connue.
Le méthotrexate traverse la barrière placentaire chez le rat et le singe.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 
Toxicité chronique :
Des études de toxicité chronique réalisées chez la souris, le rat et le chien ont révélé des effets toxiques sous la forme de lésions gastro-intestinales, d'une insuffisance médullaire et d'une hépatotoxicité.
Pouvoir mutagène et carcinogène :
Des études à long terme chez le rat, la souris et le hamster n'ont fourni aucune évidence d'un éventuel effet cancérogène du méthotrexate. Le méthotrexate induit des mutations génétiques et chromosomiques in vitro et in vivo. Un effet mutagène est suspecté chez l'Homme.
Toxicologie reproductive :
Des effets tératogènes ont été identifiés chez quatre espèces (rat, souris, lapin, chat). Chez le singe rhésus, aucune malformation comparable à celles observées chez l'Homme n'est survenue.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Le mode d'utilisation et d'élimination doit être semblable à celui des autres préparations cytotoxiques et respecter les exigences locales. Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant ne doivent pas manipuler et/ou administrer Imeth.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, la région touchée doit être immédiatement et abondamment rincée à l'eau.

Réservé à un usage unique. Toute quantité de solution non utilisée doit être éliminée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400930016312 (2015, RCP rév 10.10.2018) 7,5 mg/0,3 ml.
3400930016343 (2015, RCP rév 10.10.2018) 10 mg/0,4 ml.
3400930016367 (2015, RCP rév 10.10.2018) 12,5 mg/0,5 ml.
3400930016381 (2015, RCP rév 10.10.2018) 15 mg/0,6 ml.
3400930016404 (2015, RCP rév 10.10.2018) 17,5 mg/0,7 ml.
3400930016428 (2015, RCP rév 10.10.2018) 20 mg/0,8 ml.
3400930016442 (2015, RCP rév 10.10.2018) 22,5 mg/0,9 ml.
3400930016466 (2015, RCP rév 10.10.2018) 25 mg/ml.
  
Prix :53,50 euros (7,5 mg/0,3 ml).
57,15 euros (10 mg/0,4 ml).
65,53 euros (12,5 mg/0,5 ml).
65,53 euros (15 mg/0,6 ml).
72,80 euros (17,5 mg/0,7 ml).
72,80 euros (20 mg/0,8 ml).
84,64 euros (22,5 mg/0,9 ml).
84,64 euros (25 mg/ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Non remboursable et non agréé Collect dans l'indication « Traitement des formes légères à modérées de la maladie de Crohn, utilisé seul ou en association aux corticostéroïdes, chez les patients adultes réfractaires ou intolérants aux thiopurines ».

Titulaire de l'AMM  : Nordic Group B.V., Siriusdreef 22, 2132 WT Hoofddorp, Pays-Bas

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié