SOOLANTRA 10 mg/g crème

Mise à jour : 31 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Dermatologie - Rosacée : Voie locale (Ivermectine)
Classification ATC :
MEDICAMENTS DERMATOLOGIQUES : AUTRES PREPARATIONS DERMATOLOGIQUES - AUTRES PREPARATIONS DERMATOLOGIQUES : AUTRES MEDICAMENTS DERMATOLOGIQUES (IVERMECTINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : glycérol, isopropyle palmitate, carbomère, diméticone, acide édétique sel de Na, acide citrique monohydrate, macrogol éther cétostéarylique, sorbitan stéarate, phénoxyéthanol, alcool oléique, sodium hydroxyde, eau purifiée
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : alcool cétylique, alcool stéarylique, p-hydroxybenzoate de méthyle, p-hydroxybenzoate de propyle, propylèneglycol
AMM
Présentation(s)SOOLANTRA 10 mg/g Cr T/30g
Conservation
Non agréé aux Collectivités
Remboursement : NR
AMM
Présentation(s)SOOLANTRA 10 mg/g Cr T/30g
Conservation
Non agréé aux Collectivités
Remboursement : NR

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Crème à 10 mg/g (hydrophile ; blanche à jaune pâle) :  Tube de 30 g, muni d'un bouchon sécurité enfant, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p 1 g de crème
Ivermectine 
10 mg
Excipients : glycérol, palmitate d'isopropyle, carbomère, diméticone, édétate disodique, acide citrique monohydraté, alcool cétylique, alcool stéarylique, éther cétostéarylique de macrogol, stéarate de sorbitan, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), phénoxyéthanol, propylèneglycol, alcool oléique, hydroxyde de sodium, eau purifiée.

Excipients à effet notoire : 1 gramme de crème contient 35 mg d'alcool cétylique, 25 mg d'alcool stéarylique, 2 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218), 1 mg de parahydroxybenzoate de propyle (E216) et 20 mg de propylèneglycol.

Indications


DCINDICATIONS 
Soolantra est indiqué dans le traitement topique des lésions inflammatoires (papulopustuleuses) de la rosacée chez l'adulte.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation topique de l'ivermectine chez la femme enceinte.

Des études de toxicité par voie orale sur la reproduction ont montré que l'ivermectine est tératogène chez le rat et le lapin (cf Sécurité préclinique). Cependant, en raison de la faible exposition systémique après administration topique du produit à la posologie proposée, il y a un faible risque pour un fœtus humain. Soolantra n'est pas recommandé pendant la grossesse.


Allaitement :

Après administration orale, l'ivermectine est excrétée dans le lait maternel en faibles concentrations.

L'excrétion dans le lait maternel après l'administration topique n'a pas été évaluée. Les données pharmacocinétiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'ivermectine dans le lait. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Soolantra en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement pour la mère.

Fertilité :

Aucune donnée humaine n'est disponible concernant l'effet de l'ivermectine sur la fertilité. Chez le rat, le traitement par ivermectine n'avait aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Soolantra n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Il n'y a aucun surdosage rapporté avec Soolantra.

Chez l'Homme, lors d'exposition accidentelle ou significative à des quantités inconnues de préparations vétérinaires d'ivermectine, par ingestion, inhalation, injection, ou exposition des surfaces du corps, les effets indésirables suivants ont été rapportés le plus fréquemment : éruption cutanée, œdème, maux de tête, vertiges, asthénie, nausées, vomissements et diarrhée. D'autres effets indésirables ont été rapportés, dont : convulsion, ataxie, dyspnée, douleurs abdominales, paresthésies, urticaire et dermite de contact.

En cas d'ingestion accidentelle, un traitement symptomatique pourrait inclure : équilibration hydroéléctrolytique parentérale, assistance respiratoire (oxygène et ventilation mécanique si nécessaire) et agents hypertensifs en cas d'hypotension cliniquement significative. Des vomissements provoqués et/ou lavage gastrique dès que possible, suivis par des laxatifs et d'autres mesures habituelles antipoison peuvent être indiqués pour empêcher l'absorption de la substance ingérée, si nécessaire.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Autres préparations dermatologiques, autres dermatologiques (code ATC : D11AX22).

Mécanisme d'action :
L'ivermectine appartient à la classe des avermectines. Les avermectines ont des effets anti-inflammatoires par inhibition de la production de cytokines inflammatoires induites par le lipopolysaccharide. Les propriétés anti-inflammatoires de l'ivermectine par voie cutanée ont été observées dans des modèles animaux de l'inflammation de la peau. L'ivermectine provoque aussi la mort des parasites, principalement par liaison sélective aux canaux chlorure glutamate-dépendants avec une affinité importante, qui se produit dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés. Le mécanisme d'action de Soolantra dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée n'est pas connu mais peut être lié a l'activité anti-inflammatoire de l'ivermectine, ainsi qu'en provoquant la mort des acariens Demodex, discuté comme étant un facteur important dans l'inflammation de la peau au cours de la rosacée.
Efficacité et sécurité clinique :
Soolantra appliqué une fois par jour au coucher a été évalué dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée dans deux études cliniques de même méthodologie, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus véhicule. Ces études ont été menées sur 1371 sujets âgés de 18 ans et plus qui ont été traités une fois par jour pendant 12 semaines avec Soolantra ou le véhicule.
Parmi les sujets, 96 % étaient de type caucasien et 67 % étaient des femmes. D'après l'échelle à 5 niveaux, IGA (Investigator Global Assessment/Évaluation Globale par l'Investigateur), 79 % des sujets ont présenté un score modéré (IGA = 3) et 21 % un score sévère (IGA = 4) à l'inclusion.
Les 2 critères principaux d'efficacité des 2 études cliniques étaient le taux de succès défini par le résultat IGA (% de sujets « guéri » et « presque guéri » à la semaine 12 de l'étude) et la différence absolue du nombre de lésions inflammatoires par rapport à l'inclusion. L'échelle IGA est basée sur les définitions suivantes :
Tableau 2 : Echelle Investigator Global Assessment (IGA)
Grade ScoreDescription clinique
Guéri 0Pas de lésions inflammatoires, pas d'érythème
Presque guéri 1Très peu de petites papules/pustules, érythème très léger
Léger 2Quelques petites papules/pustules, érythème léger
Modéré3Plusieurs petites ou grandes papules/pustules, érythème modéré
Sévère4Nombreuses petites ou grandes papules/pustules, érythème sévère
Les résultats des deux études cliniques ont démontré que Soolantra appliqué une fois par jour pendant 12 semaines était significativement supérieur à son véhicule en termes de taux de succès du score IGA et de différence absolue du nombre de lésions inflammatoires (p < 0,001, cf tableau 3 et figure 1, figure 2, figure 3 et figure 4).
Les tableaux et figures suivants présentent l'efficacité des résultats des deux études.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité
  Étude 1Étude 2
Soolantra
(N = 451)
Véhicule
(N = 232)
Soolantra
(N = 459)
Véhicule
(N = 229)
Investigator Global Assessment
Nombre (%) de sujets guéris ou presque guéris selon l'IGA à la semaine 12173
(38,4)
27
(11,6)
184
(40,1)
43
(18,8)
Lésions inflammatoires
Nombre moyen de lésions inflammatoires à l'inclusion31,030,533,332,2
Nombre moyen de lésions inflammatoires à la semaine 1210,618,511,018,8
Différence absolue moyenne (% de différence) du nombre de lésions inflammatoires entre l'inclusion et la semaine 12- 20,5
(- 64,9)
- 12,0
(- 41,6)
- 22,2
(- 65,7)
- 13,4
(- 43,4)
Figures 1 et 2 : Taux de succès selon l'IGA au cours du temps, en semaine
Schéma
Schéma
Figures 3 et 4 : Différence absolue moyenne du nombre de lésions inflammatoires depuis l'inclusion au cours du temps, en semaine
Schéma
Schéma
Soolantra était significativement supérieur à son véhicule pour les 2 critères principaux d'efficacité, avec un début d'efficacité dès 4 semaines de traitement (p < 0,05).
L'IGA a été évalué lors de l'extension de 40 semaines des deux études cliniques et les pourcentages de sujets traités par Soolantra atteignant un score IGA de 0 ou 1 a continué a augmenter jusqu'à la semaine 52. Le taux de succès (IGA = 0 ou 1) à la semaine 52 était de 71 % et 76 % dans les études 1 et 2, respectivement.
L'efficacité et la tolérance du médicament dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée ont également été évaluées dans une étude clinique randomisée, investigateur aveugle, contrôlée versus comparateur actif. L'étude a été menée sur 962 sujets âgés de 18 ans et plus qui ont été traités pendant 16 semaines avec Soolantra une fois par jour ou une crème de métronidazole dosée à 7,5 mg/g, deux fois par jour. Dans cette étude, 99,7 % des sujets étaient de type caucasien et 65,2 % étaient des femmes ; sur l'échelle IGA, à l'inclusion 83,3 % des sujets avait un score modéré (IGA = 3) et 16,7 % un score sévère (IGA = 4) (cf figure 5).
Les résultats de cette étude ont montré que Soolantra était statistiquement supérieur à la crème de métronidazole dosée à 7,5 mg/g sur le critère principal d'efficacité (différence moyenne du pourcentage de lésions inflammatoires) avec une réduction de 83,0 % et de 73,7 % pour les groupes Ivermectine et Métronidazole, respectivement (p < 0,001), entre l'inclusion et après 16 semaines de traitement. La supériorité de Soolantra à la semaine 16 a été confirmée par le taux de réussite défini par l'IGA et la différence absolue du nombre de lésions inflammatoires (critères secondaires [p < 0,001]).
Figure 5 : Différence moyenne en pourcentage au cours du temps, en semaine
Schéma
Environ 300 sujets âgés de 65 ans et plus ont été traités avec le médicament au cours des études cliniques. Aucune différence significative du profil d'efficacité et de tolérance n'a été observée entre les sujets âgés et les sujets de 18 à 65 ans.
Le profil de tolérance, comme décrit dans la rubrique Effets indésirables, est resté stable dans des conditions d'utilisation à long terme, comme observé dans les traitements jusqu'à un an.
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments (EMEA) a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Soolantra dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
L'absorption de l'ivermectine de Soolantra a été évaluée dans une étude clinique chez des sujets adultes atteints de rosacée papulopustuleuse sévère dans des conditions d'utilisation maximales. A l'état d'équilibre (après 2 semaines de traitement), la concentration plasmatique maximale (± écart-type) de l'ivermectine a été atteinte dans les 10 ± 8 heures après l'application (Cmax : 2,1 ± 1,0 ng/mL : de 0,7 à 4,0 ng/mL), et l'aire sous la courbe moyenne (± écart-type) ASC0-24h était de 36 ± 16 ng.hr/mL (intervalle : 14-75 ng.hr/mL). Les taux d'exposition systémique de l'ivermectine ont atteint un plateau après deux semaines de traitement (conditions de l'état d'équilibre). Lors de traitement de plus longues durées (études cliniques de phase III), les taux d'exposition systémique de l'ivermectine étaient similaires à ceux observés après 2 semaines de traitement. A l'état d'équilibre, les niveaux d'exposition systémique de l'ivermectine (ASC0-24h : 36 ± 16 ng.hr/mL) étaient inférieurs à ceux obtenus après une dose orale unique de 6 mg d'ivermectine chez des volontaires sains (ASC0-24h : 134 ± 66 ng.hr/mL).
Distribution :
Une étude in vitro a montré que l'ivermectine est liée aux protéines plasmatiques à plus de 99 % et est liée essentiellement à l'albumine sérique humaine. Aucune liaison significative de l'ivermectine aux érythrocytes n'a été observée.
Biotransformation :
Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes du CYP450 recombinantes ont montré que l'ivermectine est principalement métabolisée par le CYP3A4.
Les études in vitro montrent que l'ivermectine n'inhibe pas les isoenzymes du CYP450 : 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 ou 2E1. L'ivermectine n'induit pas l'expression des enzymes du CYP450 (1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4) dans les hépatocytes humains en culture.
Deux principaux métabolites de l'ivermectine ont été identifiés dans une étude clinique de pharmacocinétique en utilisation maximale et évalués au cours des études cliniques de phase II (3"-O-déméthyl ivermectine et 4a-hydroxy ivermectine). Comme pour le composé parent, les métabolites ont atteint l'état d'équilibre à 2 semaines de traitement, avec aucun signe d'accumulation jusqu'à 12 semaines. De plus, les expositions systémiques des métabolites (estimées avec Cmax et ASC) obtenues à l'état d'équilibre étaient beaucoup plus faibles que celles observées après l'administration orale de l'ivermectine.
Élimination :
La demi-vie terminale était en moyenne de 6 jours (moyenne : 145 heures, intervalle de 92 à 238 heures) chez les patients recevant une application cutanée quotidienne du médicament pendant 28 jours, dans l'étude clinique de pharmacocinétique en utilisation maximale. L'élimination après traitement topique par Soolantra est dépendante de l'absorption. La pharmacocinétique de l'ivermectine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les études à doses répétées jusqu'à neuf mois par application cutanée de l'ivermectine 10 mg/g de crème chez le cochon nain n'ont pas montré d'effets toxiques ou de toxicité locale aux niveaux d'exposition systémique comparables à ceux de l'exposition clinique.

L'ivermectine n'est pas génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo. Une étude de cancérogénicité sur 2 ans par application cutanée de l'ivermectine 10 mg/g de crème chez la souris n'a montré aucune augmentation de l'incidence des tumeurs.

Les études de toxicité sur la reproduction après administration orale d'ivermectine ont montré des effets tératogènes chez le rat (fentes palatines) et le lapin (flexion carpienne) à des doses élevées (marge d'exposition à la NOAEL d'au moins 70 fois par rapport à l'exposition clinique).

Dans les études par voie orale chez le rat, la toxicité néonatale n'était pas liée à l'exposition in utero, mais à l'exposition postnatale par le lait maternel qui a entraîné des niveaux élevés d'ivermectine dans le cerveau et dans le plasma des nouveau-nés.

Chez le cobaye, l'ivermectine 10 mg/g crème a montré une irritation de la peau, une sensibilisation et une photosensibilisation, mais n'était pas phototoxique.

Évaluation du risque environnemental :
L'ivermectine est très toxique pour les invertébrés et un risque a été identifié pour le milieu aquatique, les sédiments et le compartiment terrestre. Des précautions doivent être prises pour éviter la contamination de l'environnement, notamment dans le milieu aquatique.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation avant ouverture :
2 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Après première ouverture :
A utiliser dans les 6 mois.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Des mesures d'atténuation devraient être prises pour prévenir ou réduire la contamination, en particulier en milieux aquatiques.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE II
AMM3400930024119 (2015, RCP rév 20.08.2019).
Non remb Séc soc.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié