TAHOR 80 mg cp pellic

Mise à jour : 05 Septembre 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cardiologie - Angéiologie : Prévention cardiovasculaire : Hypolipémiants : Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase (statines) : Atorvastatine : Métabolisme - Diabète - Nutrition - Hypolipémiants : Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase (statines) (Atorvastatine)
Classification ATC :
SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : HYPOLIPIDEMIANTS - HYPOLIPEMIANTS SEULS : INHIBITEURS DE L'HMG-COA REDUCTASE (ATORVASTATINE)
Atorvastatine calcique trihydrate
Statut
Commercialisé
Excipients : calcium carbonate, cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, polysorbate 80, hyprolose, magnésium stéarate, émulsion antimousse, siméticone, polysorbate 65, polyéthoxylate stéarate, glycérides, méthylcellulose, gomme xanthane, acide benzoïque, acide sorbique, acide sulfurique
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde
Pelliculage : hypromellose, macrogol 8000, talc
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM3555750
Présentation(s)TAHOR 80 mg Cpr pell Plq/28
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM3719950
Présentation(s)TAHOR 80 mg Cpr pell Plq/90
Conservation
Non agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM3719950
Présentation(s)TAHOR 80 mg Cpr pell Plq/90
Conservation
Non agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 10 mg (blanc, rond, de 5,6 mm de diamètre, avec « 10 » gravé sur une face et « ATV » sur l'autre face), à 20 mg (blanc, rond, de 7,1 mm de diamètre, avec « 20 » gravé sur une face et « ATV » sur l'autre face), à 40 mg (blanc, rond, de 9,5 mm de diamètre, avec « 40 » gravé sur une face et « ATV » sur l'autre face), et à 80 mg (blanc, rond, de 11,9 mm de diamètre, avec « 80 » gravé sur une face et « ATV » sur l'autre face) :  Boîtes de 28, sous plaquettes thermoformées de 7 ; boîtes de 90, sous plaquettes thermoformées de 10.
Comprimé à croquer à 10 mg (blanc à blanc cassé, avec des taches roses à violettes, rond, avec « 10 » gravé sur une face et « LCT » sur l'autre face, mesurant 7,1 mm de diamètre) et à 20 mg (blanc à blanc cassé, avec des taches roses à violettes, rond, avec « 20 » gravé sur une face et « LCT » sur l'autre face, mesurant 8,7 mm de diamètre) : Boîtes de 30, sous plaquettes thermoformées.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Atorvastatine calcique trihydratée exprimée en atorvastatine 
10 mg
ou20 mg
ou40 mg
ou80 mg
Excipients :

Comprimés pelliculés : Noyau : carbonate de calcium, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, polysorbate 80, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, macrogol 8000, dioxyde de titane (E171), talc. Émulsion anti-mousse : siméticone, stéarates émulsifiants (tristéarate de polyéthylèneglycol sorbitane, stéarate de polyéthoxylate, glycérides), épaississants (méthylcellulose, gomme xanthane), acide benzoïque, acide sorbique, acide sulfurique.

Comprimés à croquer : carbonate de calcium, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, polysorbate 80, stéarate de magnésium, hydroxypropylcellulose, amidon de maïs prégélatinisé, mannitol (E421), aspartam (E951), sucralose (E955), parfum raisin (maltodextrine, concentré de jus de raisin, gomme d'acacia, concentré de jus d'ananas, acide citrique, arôme naturel).


Excipients à effet notoire :

Comprimés pelliculés : lactose monohydraté (27,25 mg/cp à 10 mg ; 54,50 mg/cp à 20 mg ; 109 mg/cp à 40 mg ; 218 mg/cp à 80 mg).

Comprimés à croquer : aspartam (1,25 mg/cp à 10 mg ; 2,5 mg/cp à 20 mg).

Indications


DCINDICATIONS 
Hypercholestérolémie :
Tahor est indiqué en complément d'un régime pour réduire les taux élevés de cholestérol total (Chol-T), de LDL-cholestérol (LDL-C), d'apolipoprotéine B et de triglycérides chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholestérolémie primaire incluant l'hypercholestérolémie familiale (hétérozygote) ou les hyperlipidémies mixtes (correspondant aux types IIa et IIb de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse à un régime ou à d'autres traitements non pharmacologiques n'est pas suffisante.
Tahor est aussi indiqué pour réduire les taux de Chol-T et de LDL-C chez les adultes présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote en complément d'autres traitements hypolipidémiants (notamment l'aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont indisponibles.
Prévention des maladies cardiovasculaires :
Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients adultes ayant un risque élevé de présenter un premier événement cardiovasculaire (cf Pharmacodynamie), en complément de la correction des autres facteurs de risques.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge d'avoir des enfants :

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (cf Contre-indications).


Grossesse :

Tahor est contre-indiqué pendant la grossesse (cf Contre-indications). La sécurité d'emploi de l'atorvastatine n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n'a été réalisé chez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des anomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Un traitement de la mère par l'atorvastatine peut réduire le taux fœtal du mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un médicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoir peu d'effet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, Tahor ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par Tahor doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n'a pas été déterminé que la femme n'est pas enceinte (cf Contre-indications).


Allaitement :

On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait (cf Sécurité préclinique).

En raison de la possibilité d'effets indésirables graves, les femmes traitées par Tahor ne doivent pas allaiter leur nourrisson (cf Contre-indications). L'atorvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement (cf Contre-indications).

Fertilité :

Aucun effet de l'atorvastatine sur la fertilité n'a été mis en évidence lors d'études conduites chez l'animal mâle ou femelle (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Tahor n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage en Tahor. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures d'accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selon les besoins. La fonction hépatique et les taux des CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importance de la liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : hypolipidémiants, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (code ATC : C10AA05).

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastatine accroît également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes. L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres médicaments hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit les concentrations de cholestérol total (30 % à 46 %), de LDL-C (41 % à 61 %), de l'apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à 33 %) et augmentait celles du HDL-C et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'événements cardiovasculaires et de décès d'origine cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote :
Une étude multicentrique en ouvert d'utilisation compassionnelle d'une durée de 8 semaines avec une phase d'extension optionnelle d'une durée variable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d'une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d'environ 20 %. L'atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg/jour.
Athérosclérose :
L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study) a étudié l'effet sur l'athérosclérose coronaire d'un traitement hypolipémiant intensif par 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitement hypolipémiant standard par 40 mg de pravastatine évalué par échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie chez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l'inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de l'athérosclérose n'a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).
La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de l'étude) a été de - 0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de + 2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). L'effet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif (p = 0,02). Cette étude n'avait pas pour objectif d'étudier l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des événements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non fatals, ou les décès d'origine coronarienne).
Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl), p < 0,0001.
L'atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine : - 18,4 %, p < 0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine : - 6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens d'apolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine : - 22,0 %, p < 0,0001).
L'atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : + 5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).
Les résultats de l'étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.
Les profils de sécurité d'emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.
Cette étude n'avait pas pour objectif d'évaluer l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des événements cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étude et l'efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires n'est pas établie.
Syndrome coronarien aigu :
Dans l'étude MIRACL, une dose de 80 mg d'atorvastatine a été évaluée chez 3086 patients (1538 patients dans le groupe atorvastatine ; 1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable). Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatals, des arrêts cardiaques réanimés ou d'un angor avec signes d'ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes d'ischémie du myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour les critères secondaires n'étaient pas statistiquement significatives (placebo : 22,2 %, atorvastatine : 22,4 %).
Le profil de la sécurité d'emploi de l'atorvastatine au cours de l'étude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique Effets indésirables.
Prévention de maladies cardiovasculaires :
L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm » (ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et présentaient des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie. Tous les patients inclus n'étaient pas considérés comme présentant un risque élevé de premier événement cardiovasculaire.
Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d'amlodipine ou d'aténolol associé soit à 10 mg/jour d'atorvastatine (n = 5168) soit à un placebo (n = 5137).
L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :
Événement
Réduction du risque relatif (%)Nb d'événements (atorvastatine vs placebo)Réduction du risque absolu(1) (%)Valeur de p
Décès d'origine coronaire et infarctus du myocarde non fatals :
36 %100 vs 1541,1 %0,0005
Total des événements cardiovasculaires et des procédures de revascularisation :
20 %389 vs 4831,9 %0,0008
Total des événements coronariens :
29 %178 vs 2471,4 %0,0006
(1)  Sur la base de la différence des taux d'événements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,3 ans.
La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 événements, p = 0,17 et 74 versus 82 événements, p = 0,51). Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes ; ceci pouvant être expliqué peut-être par le faible nombre d'événements dans le groupe des femmes. La mortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique. Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée.
L'atorvastatine diminue le nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 [0,32-0,69], p = 0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 [0,59-1,17], p = 0,287).
L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les événements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).
Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants : hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.
Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n = 1428) soit un placebo (n = 1410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.
L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :
Événement
Réduction du risque relatif (%)Nb d'événements (atorvastatine vs placebo)Réduction du risque absolu(1) (%)Valeur de p
Événements cardiovasculaires majeurs (IDM aigu fatal et non fatal, IDM asymptomatique, décès d'origine coronaire aiguë, angor instable, PAC, ACTP, revascularisation, AVC) :
37 %83 vs 1273,2 %0,0010
IDM (aigu fatal et non fatal, asymptomatique) :
42 %38 vs 641,9 %0,0070
Accidents vasculaires cérébraux (aigus fatals et non fatals) :
48 %21 vs 391,3 %0,0163
(1)  Sur la base de la différence des taux d'événements survenus après une durée moyenne de 3,9 ans.
IDM : infarctus du myocarde ; PAC : pontage aorto-coronarien ; ACTP : angioplastie coronarienne transluminale percutanée ; AVC : accident vasculaire cérébral.
Aucune différence de l'effet du traitement n'a été observée en fonction du sexe ou de l'âge des patients ou du taux de LDL-C à l'inclusion. Une tendance favorable a été observée sur la mortalité (82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).
Récidive des accidents vasculaires cérébraux :
Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédents et sans antécédent de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients était des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.
En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (intervalle de confiance à 95 % : 0,72-1,00 ; p = 0,05) ou de 0,84 (IC à 95 % : 0,71-0,99 ; p = 0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1 % (216/2365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9 % (211/2366) chez les patients traités par placebo.
Une analyse réalisée a posteriori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuait la fréquence des accidents ischémiques de 9,2 % (218/2365) versus 11,6 % (274/2366) sous placebo (p = 0,01), et augmentait la fréquence des AVC hémorragiques de 2,3 % (55/2365) versus 1,4 % (33/2366) sous placebo (p = 0,02).
  • Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (intervalle de confiance à 95 % ou IC 95 % : 0,84-19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC 95 % : 0,27- 9,82).
  • Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 % : 1,71-14,61). Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo) ; soit un risque relatif de 0,76 (IC 95 % : 0,57-1,02). Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.
    Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45) sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ; ce taux était de 10,9 % (77/708) sous atorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.
Population pédiatrique :
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans :
Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/l. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La cohorte A a inclus 15 enfants âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La cohorte B a inclus 24 enfants âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.
La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la cohorte A et de 10 mg par jour sous forme de comprimé dans la cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n'atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/l à la semaine 4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.
Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ils aient eu leur dose initiale doublée. A la semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-T étaient d'environ 40 % et 30 %, respectivement, quelle que soit la dose.
Dans une deuxième étude en ouvert, non comparative, 271 garçons et filles atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 6 à 15 ans ont été inclus et traités par atorvastatine pendant trois ans maximum. L'inclusion dans cette étude nécessitait une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée et un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L (environ 152 mg/dL). L'étude incluait 139 enfants au stade I de développement de Tanner (en général ayant entre 6 et 10 ans). La dose d'atorvastatine (une fois par jour) a débuté à 5 mg (comprimé à croquer) chez les enfants de moins de 10 ans. Les enfants de 10 ans et plus ont débuté à 10 mg d'atorvastatine (1 fois par jour). Tous les enfants pouvaient bénéficier d'une augmentation des doses pour atteindre un taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L. La dose moyenne chez les enfants âgés de 6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dose moyenne chez les enfants âgés de 10 ans et plus était de 23,9 mg.
La valeur moyenne initiale (+/- écart-type) de LDL-C était de 6,12 (1,26) mmol/L, ce qui correspond environ à 233 (48) mg/dL. Voir le tableau 3 ci-dessous pour les résultats finaux.
Les données étaient en accord avec l'absence d'effet du médicament sur tous les paramètres de croissance et de développement (tels que taille, poids, IMC, stade de Tanner, rapport de l'investigateur de maturation et développement globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote recevant un traitement par atorvastatine pendant l'étude de 3 ans. Aucun effet du médicament n'a été rapporté dans le rapport de l'investigateur au cours des visites quant à la taille, le poids, l'IMC par âge ou par genre.
Tableau 3 : Effets de l'atorvastatine sur la diminution des lipides chez les adolescents et adolescentes atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (mmol/L)
Étapes N TC (écart-type) LDL-C (écart-type) HDL-C (écart-type) TG (écart-type) Apo B (écart-type)(1)
J0 271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)**
Mois 30 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)*
Mois 36/arrêt de traitement prématuré 240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41) 0,93 (0,20)***
TC = cholesterol total ; LDL-C = lipoprotéines-C de faible densité ; HDL-C = lipoprotéines-C de haute densité ; TG = triglycérides ; Apo B = apolipoprotéine B ; « Mois 36/arrêt de traitement prématuré » inclut les données de la visite finale chez les patients dont la participation s'est terminée avant les 36 mois prévus ainsi que les données complètes à 36 mois chez les patients dont la participation a atteint les 36 mois.
*  Mois 30, le N pour ce paramètre était 207.
**  J0, le N pour ce paramètre était 270.
***  Mois 36/arrêt de traitement prématuré, le N pour ce paramètre était 243.
(1)  g/L pour Apo B.
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans :
Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles post-ménarchie, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen : 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n = 140) soit un placebo (n = 47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l. L'atorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides et apolipoprotéine B au cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle : 1,81 - 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.
Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versus le colestipol chez des patients atteints d'hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (N = 25) a entraîné une réduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p < 0,05) par rapport au colestipol (N = 31).
Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'une hypercholestérolémie sévère (incluant l'hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l'atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans : le LDL-cholestérol a été diminué de 36 %.
L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendant l'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec de l'atorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémie mixte, de l'hypercholestérolémie primaire et de la prévention des événements cardiovasculaires (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 2 heures.
L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.
Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale.
La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 % ; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase étant d'environ 30 %.
La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet de premier passage hépatique.
Distribution :
Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.
Biotransformation :
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. En plus d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle de l'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité circulante inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.
Élimination :
L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, l'atorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.
L'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l'atorvastatine sont des substrats de l'OATP1B1. L'atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat des transporteurs d'efflux de type protéine de multirésistance aux médicaments (MDR1) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l'absorption intestinale et la clairance biliaire de l'atorvastatine.
Populations particulières :
Personnes âgées :
Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l'adulte jeune sain, l'effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chez des patients plus jeunes.
Population pédiatrique :
Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (N = 15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (N = 24), atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/l ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de l'atorvastatine. La clairance apparente après administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes après mise à l'échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Chol-T a été observée, quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et à l'o-hydroxyatorvastatine.
Sexe :
Les concentrations de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : Cmax environ 20 % plus élevée et SSC environ 10 % plus basse). Ces différences n'ont pas de signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur les paramètres lipidiques n'étant observée entre les hommes et les femmes.
Insuffisance rénale :
L'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.
Insuffisance hépatique :
Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmax et environ 11 fois pour la SSC) chez des patients présentant une insuffisance chronique due à l'alcool (classe B de Child-Pugh).
Polymorphisme SLCO1B1 :
Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, dont l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition à l'atorvastatine, qui peut entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captage hépatique de l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l'efficacité sont inconnues.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n'a été observé avec l'atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L'atorvastatine n'a pas montré d'effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une SSC0-24 h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l'homme aux doses recommandées les plus élevées) ont été associées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Il a été montré lors d'études chez l'animal que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l'embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a exercé aucun effet sur la fécondité et n'a pas été tératogène mais une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours d'expositions à une dose élevée d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les concentrations de l'atorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
  • Comprimé pelliculé : 3 ans.
  • Comprimé à croquer : 2 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400934306754 (1997, RCP rév 26.08.2019) 28 cp pellic 10 mg.
3400937199216 (2005, RCP rév 26.08.2019) 90 cp pellic 10 mg.
3400949458783 (2010, RCP rév 26.08.2019) 30 cp à croquer 10 mg.
3400934306815 (1997, RCP rév 26.08.2019) 28 cp pellic 20 mg.
3400937199384 (2005, RCP rév 26.08.2019) 90 cp pellic 20 mg.
3400949458844 (2010, RCP rév 26.08.2019) 30 cp à croquer 20 mg.
3400934306983 (1997, RCP rév 26.08.2019) 28 cp pellic 40 mg.
3400937199445 (2005, RCP rév 26.08.2019) 90 cp pellic 40 mg.
3400935557506 (2000, RCP rév 26.08.2019) 28 cp pellic 80 mg.
3400937199506 (2005, RCP rév 26.08.2019) 90 cp pellic 80 mg.
  
Prix :5,09 euros (28 comprimés pelliculés à 10 mg).
5,44 euros (30 comprimés à croquer à 10 mg).
16,16 euros (90 comprimés pelliculés à 10 mg).
5,09 euros (28 comprimés pelliculés à 20 mg).
5,44 euros (30 comprimés à croquer à 20 mg).
16,16 euros (90 comprimés pelliculés à 20 mg).
5,09 euros (28 comprimés pelliculés à 40 mg).
16,16 euros (90 comprimés pelliculés à 40 mg).
5,09 euros (28 comprimés pelliculés à 80 mg).
16,16 euros (90 comprimés pelliculés à 80 mg).
Remb Séc soc à 65 %.
Collect (sauf 90 cp pellic à 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg).

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
ATORVASTATINE ACCORD 80 mg cp pellic I 65% Générique
ATORVASTATINE ALMUS 80 mg cp pellic I 65% Générique
ATORVASTATINE ARROW 80 mg cp pellic I 65%
ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES 80 mg cp pellic I 65% Générique
ATORVASTATINE BGR 80 mg cp pellic I 65% Générique
ATORVASTATINE BLUEFISH 80 mg cp pellic I NR
ATORVASTATINE CRISTERS 80 mg cp pellic I 65% Générique
ATORVASTATINE EG 80 mg cp pellic I 65% Générique
ATORVASTATINE EG LABO 80 mg cp pellic I 65% Générique
ATORVASTATINE EVOLUGEN 80 mg cp pellic I 65%
ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA 80 mg cp pellic I 65% Générique
ATORVASTATINE ISOMED 80 mg cp pellic I 65%
ATORVASTATINE KRKA 80 mg cp pellic I 65% Générique
ATORVASTATINE MYLAN 80 mg cp pellic I 65% Générique
ATORVASTATINE PFIZER 80 mg cp pellic I 65% Générique
ATORVASTATINE PFIZER 80 mg cp pellic I 65%
ATORVASTATINE PHR LAB 80 mg cp pellic I 65%
ATORVASTATINE RANBAXY 80 mg cp pellic I 65% Générique
ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 80 mg cp pellic I 65%
ATORVASTATINE RATIO 80 mg cp pellic I 65%
ATORVASTATINE SANDOZ 80 mg cp pellic I 65% Générique
ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg cp pellic I 65% Générique
ATORVASTATINE ZENTIVA 80 mg cp pellic I 65% Générique
ATORVASTATINE ZENTIVA LAB 80 mg cp pellic I 65% Générique
ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 80 mg cp pellic I 65% Générique