SYMBICORT TURBUHALER 100/6 µg/dose pdre p inhal

Mise à jour : 18 Avril 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Pneumologie - Asthme et bronchopneumopathies chroniques : Corticoïdes + bronchodilatateurs bêta-2 stimulants (Budésonide + Formotérol)
Classification ATC :
SYSTEME RESPIRATOIRE : MEDICAMENTS POUR LES SYNDROMES OBSTRUCTIFS DES VOIES AERIENNES - ADRENERGIQUES POUR INHALATION : ADRENERGIQUES EN ASSOC. AVEC CORTICOIDES OU D'AUTRES MEDICAMENTS A L'EXCLU. DES ANTICHOL. (FORMOTEROL ET BUDESONIDE)
Formotérol fumarate dihydrate
Budésonide
Statut
Commercialisé
Excipient : lactose monohydrate
AMM3565820
Présentation(s)SYMBICORT TURBUHALER 100/6 µg/dose Pdr inh Fl/120doses
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre pour inhalation (blanche) à 100/6 µg par dose et à 200/6 µg par dose :  Inhalateur multidose (120 doses à prise déclenchée par l'inspiration), avec embout buccal.
Poudre pour inhalation (blanche) à 400/12 µg par dose :  Inhalateur multidose (60 doses à prise déclenchée par l'inspiration), avec embout buccal.

Composition


COMPOSITION 

Symbicort Turbuhaler 100/6 µg :
 p dose nominalep dose délivrée**
Budésonide (DCI) 
100 µg*80 µg
Formotérol (DCI) fumarate dihydraté 
6 µg*4,5 µg

Symbicort Turbuhaler 200/6 µg :
 p dose nominalep dose délivrée**
Budésonide (DCI) 
200 µg*160 µg
Formotérol (DCI) fumarate dihydraté 
6 µg*4,5 µg

Symbicort Turbuhaler 400/12 µg :
 p dose nominalep dose délivrée**
Budésonide (DCI) 
400 µg*320 µg
Formotérol (DCI) fumarate dihydraté 
12 µg*9 µg
Excipient (commun) : lactose monohydraté (contenant des protéines de lait).

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (810 µg par dose délivrée à 100/6 µg, 730 µg par dose délivrée à 200/6 µg, 491 µg par dose délivrée à 400/12 µg).


*  Par inhalation.

**  Au travers de l'embout buccal.

Indications


DCINDICATIONS 
Asthme :
Tous dosages :
Symbicort Turbuhaler 100/6 µg/dose est indiqué chez les adultes et les enfants à partir de 6 ans.
Symbicort Turbuhaler 200/6 µg/dose et Symbicort Turbuhaler 400/12 µg/dose sont indiqués chez les adultes et adolescents âgés de 12 à 17 ans.
Symbicort Turbuhaler est indiqué en traitement continu de l'asthme persistant, dans les situations où l'administration par voie inhalée d'un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur ß2 mimétique de longue durée d'action est justifiée :
  • chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur ß2 mimétique de courte durée d'action par voie inhalée à la demande ;
    ou
  • chez les patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par ß2 mimétique de longue durée d'action par voie inhalée.
Le dosage Symbicort Turbuhaler 100/6 µg/dose n'est pas adapté au traitement de l'asthme persistant sévère.
Bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) :
Dosages à 200/6 µg/dose et à 400/12 µg/dose :
Symbicort Turbuhaler est indiqué en traitement symptomatique de la BPCO chez les adultes âgés de 18 ans et plus dont le VEMS (mesuré après administration d'un bronchodilatateur) est inférieur à 70 % de la valeur théorique et ayant des antécédents d'exacerbations malgré un traitement bronchodilatateur continu (voir également la rubrique Mises en garde et Précautions d'emploi).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'y a pas de donnée clinique disponible concernant l'utilisation de Symbicort Turbuhaler ou de l'association de formotérol et de budésonide lors de la grossesse. Au cours d'un essai sur le développement embryo-fœtal chez le rat, il n'a pas été mis en évidence d'effet spécifique lié à l'association.

Il n'y a pas de données fiables concernant l'utilisation du formotérol chez la femme enceinte. Au cours des études animales, le formotérol a entraîné des effets indésirables lors d'exposition systémique très élevée (cf Sécurité préclinique).

Les données disponibles pour environ 2000 grossesses n'ont pas révélé d'augmentation du risque tératogène associé à l'utilisation du budésonide inhalé. Chez l'animal, les glucocorticoïdes induisent des malformations (cf Sécurité préclinique). Toutefois, ces observations ne sont pas extrapolables à la femme enceinte aux doses thérapeutiques.

Chez l'animal l'administration de glucocorticoïdes à doses élevées mais inférieures aux doses tératogènes pendant la période prénatale a entraîné un risque accru de retard de croissance intra-utérine, et de maladies cardiovasculaires à l'âge adulte, une diminution prolongée de la densité en glucorécepteurs, une altération de la recapture des neuromédiateurs et des modifications du comportement.

Symbicort Turbuhaler ne sera utilisé chez la femme enceinte que si nécessaire. Il conviendra de toujours rechercher la dose minimale efficace permettant le contrôle des symptômes d'asthme.


Allaitement :

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Toutefois, aux doses thérapeutiques, il n'est pas attendu de retentissement sur l'enfant allaité. En clinique humaine, aucune donnée n'est disponible sur le passage du formotérol dans le lait maternel. Chez le rat, de faibles quantités de formotérol ont été retrouvées dans le lait. En conséquence, l'utilisation de Symbicort Turbuhaler au cours de l'allaitement ne sera envisagée que si nécessaire.

Fertilité :

Il n'y a pas de données disponibles sur l'effet potentiel du budésonide sur la fertilité. Les études de reproduction chez l'animal avec le formotérol ont montré une tendance à la diminution de la fertilité chez les rats mâles lors d'une forte exposition systémique (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Symbicort Turbuhaler n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les symptômes d'un surdosage en formotérol sont ceux d'une exacerbation des effets ß2 mimétique : tremblements, céphalées, palpitations. Les symptômes rapportés de cas isolés sont tachycardie, hyperglycémie, hypokaliémie, allongement de l'intervalle QTc, arythmie, nausées et vomissements. Une surveillance clinique et un traitement symptomatique sont préconisés. L'administration de 90 µg sur 3 heures chez des patients ayant une obstruction bronchique n'a pas entraîné de conséquences cliniques en termes de sécurité.

Un surdosage aigu en budésonide, même à dose très élevée, ne constitue pas une urgence vitale. L'administration chronique de doses supérieures aux doses recommandées entraîne le risque d'apparition d'effets glucocorticoïdes systémiques, tels qu'hypercorticisme et freination surrénalienne.

Si le traitement par Symbicort Turbuhaler doit être interrompu en raison d'un surdosage du composant formotérol, le remplacement par un traitement corticoïde inhalé approprié doit être envisagé.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Médicament pour les syndromes obstructifs des voies aériennes : Adrénergique, Médicaments pour inhalation, code ATC : R03AK07 (R : système respiratoire).

Mécanismes d'action et effets pharmacodynamiques :

Symbicort Turbuhaler contient 2 principes actifs de mécanisme d'action différent (formotérol et budésonide) exerçant un effet additif sur la diminution des exacerbations d'asthme.

Les propriétés spécifiques du budésonide et du formotérol permettent à l'association d'être utilisée dans l'asthme soit, à la fois en traitement continu de fond et « à la demande » pour soulager les symptômes d'asthme (Symbicort Turbuhaler 100/6 µg/dose et 200/6 µg/dose), soit seulement pour le traitement continu de fond (Symbicort Turbuhaler 100/6 µg/dose, 200/6 µg/dose et 400/12 µg/dose).

Budésonide :
Le budésonide est un glucocorticoïde qui, lorsqu'il est inhalé, exerce un effet anti-inflammatoire dose-dépendant au niveau des voies aériennes, résultant en une diminution des symptômes et des exacerbations d'asthme. Le budésonide par voie inhalée a moins d'effets indésirables sévères que les corticoïdes administrés par voie générale. Le mécanisme d'action exact à l'origine de l'effet anti-inflammatoire exercé par les glucocorticoïdes n'est pas connu.
Formotérol :
Le formotérol est un agoniste sélectif des récepteurs ß2 adrénergiques qui, lorsqu'il est inhalé, entraîne une relaxation rapide et de longue durée des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L'effet bronchodilatateur est dose-dépendant et se produit dans les 1 à 3 minutes. La durée de l'effet après administration d'une dose unique persiste pendant au moins 12 heures.
Efficacité et sécurité clinique :
Asthme :
Efficacité clinique de l'association budésonide/formotérol en traitement continu de fond de l'asthme (tous dosages) :
Au cours des essais cliniques réalisés chez l'adulte, il a été mis en évidence une amélioration du contrôle de l'asthme et de la fonction respiratoire, et une réduction des exacerbations lorsque le formotérol était ajouté au traitement par le budésonide.
Dans deux études de 12 semaines, l'effet de l'association budésonide/formotérol sur la fonction respiratoire était comparable à celui d'un traitement associant budésonide et formotérol, administrés séparément, et supérieur à celui d'un traitement par budésonide seul. Dans tous les groupes de patients comparés, un ß2 mimétique courte durée d'action était utilisé à la demande. Il n'a pas été observé d'épuisement de l'effet thérapeutique du traitement au cours du temps.
Deux études pédiatriques de 12 semaines ont été conduites ; 265 enfants âgés de 6 à 11 ans ont reçu un traitement continu de fond par budésonide/formotérol (2 inhalations de 100 microgrammes/6 microgrammes par dose deux fois par jour) et en cas de besoin, par un ß2 mimétique courte durée d'action. Dans les deux études, la fonction respiratoire a été améliorée et le traitement a été bien toléré en comparaison à un traitement par budésonide seul à doses équivalentes.
Efficacité clinique de l'association budésonide/formotérol utilisée à la fois en traitement continu de fond et en cas de besoin pour soulager les symptômes aigus d'asthme (dosages 100/6 µg/dose et 200/6 µg/dose) :
Un total de 12 076 patients asthmatiques a été inclus dans 5 études cliniques d'efficacité et de tolérance, en double aveugle, pendant 6 à 12 mois (4447 ont été randomisés et ont reçu l'association budésonide/formotérol en traitement de fond et de la crise). Pour être inclus, les patients devaient être symptomatiques malgré l'utilisation de glucocorticoïdes inhalés.
Comparativement aux autres traitements, dans les 5 études, l'association budésonide/formotérol, administré en traitement de fond et « à la demande » pour soulager les symptômes d'asthme, a significativement réduit le nombre d'exacerbations sévères d'un point de vue statistique et clinique. Les traitements comparateurs étaient, entre autres : budésonide/formotérol en traitement de fond à une dose plus élevée avec la terbutaline comme traitement de secours (étude 735) et budésonide/formotérol à la même dose, avec formotérol ou terbutaline comme traitement de secours (étude 734)  (voir tableau 1).
Dans l'étude 735, la fonction respiratoire, le contrôle des symptômes et l'utilisation du traitement de la crise étaient similaires dans tous les groupes de traitement. Dans l'étude 734, les symptômes et la consommation de médicaments de « secours » étaient réduits, la fonction respiratoire améliorée, pour le schéma budésonide/formotérol utilisé à la fois en traitement continu de fond et « à la demande » pour soulager les symptômes d'asthme, par rapport aux deux traitements de comparaison. Sur les 5 études regroupées, les patients recevant budésonide/formotérol à la fois en traitement continu de fond et pour soulager les symptômes n'ont pas consommé de médicaments de secours sur en moyenne 57 % du temps de traitement. Il n'y a eu aucun signe de développement de tachyphylaxie au cours du temps.
Tableau 1 : Récapitulatif des exacerbations sévères au cours des études cliniques
TraitementsNExacerbations sévères(a)
Nb d'exacerbationsExacerbations/patient-année
Étude 735 (6 mois)
B/F(1) 200/6 µg 2 fois/j
+ B/F(1) 200/6 µg à la demande
11031250,23(b)
B/F(1) 400/12 µg 2 fois/j
+ Ter(2) 0,4 mg à la demande
10991730,32
Sal/Flu(3)2 × 25/125 µg 2 fois/j + Ter(2) 0,4 mg à la demande11192080,38
Étude 734 (12 mois)
B/F(1) 200/6 µg 2 fois/j
+ B/F(1) 200/6 µg à la demande
11071940,19(b)
B/F(1) 200/6 µg 2 fois/j
+ For(4) 6 µg à la demande
11372960,29
B/F(1) 200/6 µg 2 fois/j
+ Ter(2) 0,4 mg à la demande
11383770,37
(a)  Définies comme hospitalisation/recours aux services d'urgences ou traitement par glucocorticoïdes oraux.
(b)  La réduction du taux d'exacerbations est statistiquement significative (p < 0,01) pour les deux comparaisons.
(1)  Association budésonide/formotérol.
(2)  Terbutaline.
(3)  Association salmétérol/fluticasone
(4)  Formotérol.
Dans 2 autres études réalisées chez des patients présentant une crise d'asthme aiguë, l'association budésonide/formotérol a montré un soulagement rapide et efficace de la bronchoconstriction similaire au salbutamol et au formotérol.
Une efficacité et une sécurité comparables chez les adolescents et les adultes a été démontrées dans 6 études en double aveugle, comprenant les 5 études mentionnées ci-dessus et une étude supplémentaire utilisant une dose de traitement de fond plus élevée de 200/6 microgrammes, deux inhalations deux fois par jour. Ces évaluations sont basées sur un total de 14 385 patients asthmatiques dont 1 847 étaient des adolescents. Le nombre de patients adolescents prenant plus de 8 inhalations de budésonide/formotérol sur au moins un jour dans le cadre d'un traitement de fond et pour soulager les symptômes était limité, et un tel usage était rare.
Bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) [Symbicort 200/6 µg/dose et 400/12 µg/dose] :
Deux études cliniques de 12 mois ont évalué l'effet sur la fonction ventilatoire et sur la survenue d'exacerbations (définies dans les études comme les épisodes de corticothérapie orale et/ou d'antibiothérapie, et/ou d'hospitalisations) chez des patients présentant une BPCO modérée à sévère. Le critère d'inclusion pour les 2 études était un VEMS pré-bronchodilatateur < 50 % de la valeur théorique. La valeur médiane du VEMS pré-bronchodilatateur à l'inclusion était de 42 % de la valeur théorique.
Le taux d'exacerbations (telles que définies précédemment) pendant l'année était significativement réduit dans le groupe traité par budésonide/formotérol par rapport aux groupes recevant formotérol seul ou placebo (taux moyen pendant l'année : 1,4 par rapport à 1,8-1,9, dans les groupes placebo et formotérol seul respectivement).
Le nombre moyen de jours sous corticoïdes oraux par patient au cours des 12 mois était légèrement réduit dans le groupe budésonide/formotérol (7-8 jours/patients/an par rapport à, respectivement 11-12 et 9-12 jours dans les groupes placebo et formotérol).
En ce qui concerne les paramètres de la fonction ventilatoire tels que le VEMS, il n'a pas été mis en évidence d'effet supérieur dans le groupe budésonide/formotérol par rapport au groupe recevant formotérol seul.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
La bioéquivalence entre l'association fixe de budésonide et formotérol et les principes actifs administrés isolément par le même dispositif a été établie en termes d'exposition systémique. Néanmoins, la diminution du cortisol plasmatique a été légèrement plus importante avec l'association fixe qu'avec chacun des produits isolément. Cette observation n'est pas considérée comme prédictive d'une différence en termes de tolérance clinique.
Il n'a pas été mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre le budésonide et le formotérol.
Au cours des essais, les paramètres pharmacocinétiques mesurés après l'administration séparée de budésonide, et de formotérol ou des deux principes actifs associés dans l'association fixe, étaient comparables. Pour le budésonide, l'aire sous la courbe était légèrement supérieure, l'absorption plus rapide et la concentration plasmatique maximale plus élevée après l'administration de l'association fixe. Pour le formotérol, la concentration plasmatique maximale était similaire après l'administration de l'association fixe.
Le budésonide inhalé est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est obtenue 30 minutes après inhalation. Le dépôt pulmonaire du budésonide après inhalation par le dispositif inhalateur se situe en moyenne entre 32 % et 44 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémique est d'environ 49 % de la dose délivrée.
Le dépôt pulmonaire mesuré chez des enfants de 6 à 16 ans est superposable à celui observé chez les adultes pour des doses administrées du même ordre, le passage systémique qui en résulte n'a pas été déterminé.
Le formotérol inhalé est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est atteinte 10 minutes après inhalation. Le dépôt pulmonaire du formotérol après inhalation avec le dispositif inhalateur se situe en moyenne entre 28 % et 49 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémique est d'environ 61 % de la dose délivrée.
Distribution et biotransformation :
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 50 % pour le formotérol et 90 % pour le budésonide. Le volume de distribution est d'environ 4 l/kg pour le formotérol et 3 l/kg pour le budésonide. Le formotérol est métabolisé par conjugaison (formation de métabolites actifs O-déméthylés et de métabolites déformylés, qui sont essentiellement retrouvés sous forme de conjugués inactifs). Le budésonide subit une métabolisation importante (environ 90 %) en composé d'action glucocorticoïde réduite par effet de premier passage hépatique. L'activité glucocorticoïde des métabolites les plus importants, 6 bêtahydroxybudésonide et 16 alphahydroxyprednisolone, est de moins de 1 % de celle du budésonide. Il n'y a pas d'élément en faveur d'interactions métaboliques ou de déplacement des liaisons aux protéines plasmatiques entre le formotérol et le budésonide.
Élimination :
Le formotérol est essentiellement métabolisé par voie hépatique avant élimination urinaire. Après inhalation, 8 % à 13 % de la dose délivrée de formotérol est excrété dans les urines sous forme inchangée. La clairance plasmatique du formotérol est élevée (environ 1,4 l/min), et sa demi-vie d'élimination tardive est en moyenne de 17 heures.
Le budésonide est métabolisé principalement par l'isoenzyme CYP3A4. Les métabolites du budésonide sont éliminés dans les urines en partie sous forme conjuguée. Le budésonide est retrouvé en quantité négligeable sous forme inchangée. La clairance plasmatique du budésonide est élevée (environ 1,2 l/min) et la demi-vie d'élimination plasmatique après administration intraveineuse est en moyenne de 4 heures.
Les paramètres pharmacocinétiques du formotérol ne sont pas établis chez les enfants.
Les paramètres pharmacocinétiques du formotérol et du budésonide ne sont pas établis chez les enfants et les insuffisants rénaux. Les expositions systémiques au budésonide et au formotérol peuvent être augmentées en cas d'insuffisance hépatique.
Linéarité/non-linéarité :
L'exposition systémique au budésonide et au formotérol est corrélée de façon linéaire à la dose administrée.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Chez l'animal, la toxicité du budésonide et du formotérol, administrés séparément ou en association, est liée à une exacerbation de l'effet pharmacologique.

Des malformations ont été observées au cours des études de reproduction menées chez l'animal avec les glucocorticoïdes tels que le budésonide (fente palatine, malformations squelettiques). Toutefois, ces résultats expérimentaux observés chez l'animal ne sont pas extrapolables à l'homme aux doses recommandées.

Les études de reproduction menées avec le formotérol chez l'animal ont mis en évidence une tendance à la réduction de la fertilité du rat mâle lorsque l'exposition systémique était élevée. Des défauts d'implantation, une diminution du taux de survie postnatale précoce ainsi qu'une diminution du poids de naissance ont également été observés lorsque les expositions systémiques étaient très supérieures à celles observées en clinique humaine. Ces résultats expérimentaux observés chez l'animal ne sont pas extrapolables à l'homme.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de stockage.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400935658203 (2001, RCP rév 03.12.2018) 100/6 µg/dose.
3400935658432 (2001, RCP rév 19.12.2018) 200/6 µg/dose.
3400935997302 (2002, RCP rév 19.12.2018) 400/12 µg/dose.
  
Prix :31,95 euros (inhalateur multidose, 100/6 µg/dose).
32,58 euros (inhalateur multidose, 200/6 µg/dose).
32,58 euros (inhalateur multidose, 400/12 µg/dose).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié