AKYNZEO 300 mg/0,5 mg gél

Mise à jour : 27 Février 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie - Traitements associés : Antiémétiques (Antagonistes des récepteurs de la neurokinine 1 substance P + antagonistes des récepteurs 5HT3 : nétupitant + palonosétron)
Classification ATC :
VOIES DIGESTIVES ET METABOLISME : ANTIEMETIQUES ET ANTINAUSEEUX - ANTIEMETIQUES ET ANTINAUSEEUX : ANTAGONISTES DE LA SEROTONINE (5HT3) (PALONOSETRON EN ASSOCIATION)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, saccharose laurate, povidone K 30, croscarmellose sel de Na, silice colloïdale hydratée, sodium stéarylfumarate, magnésium stéarate
Colorant (gélule) : fer jaune oxyde, fer rouge oxyde
Encre d'impression : encre noire, gomme laque, fer noir oxyde, propylèneglycol
Excipient de la capsule : glycérol monocaprylocaprate, glycérol, polyglycérol oléate, eau purifiée, butylhydroxyanisole, sorbitan
Excipient et excipient de la gélule : gélatine, titane dioxyde
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : saccharose, sorbitol, soja lécithine
AMM
Présentation(s)AKYNZEO 300 mg/0,5 mg Gél Plq/1
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Gélule à 300 mg/0,5 mg (en gélatine, opaque, de taille « 0 », de 21,7 mm de longueur, ayant un corps blanc et une coiffe de couleur caramel, portant la mention « HE1 » imprimée sur le corps ; la gélule contient trois comprimés et une capsule molle) :  Boîte unitaire, sous plaquette.

Composition


COMPOSITION 
 p gélule
Nétupitant 
300 mg
Palonosétron chlorhydrate exprimé en palonosétron 
0,5 mg
Excipients :

Gélule contenant :

Enveloppe de la gélule :

Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172). Encre d'impression : gomme laque (partiellement estérifiée), oxyde de fer noir (E172), propylène-glycol (E1520).


Excipients à effet notoire : chaque gélule contient 7 mg de sorbitol et 20 mg de saccharose.

Indications


DCINDICATIONS 
Akynzeo est indiqué chez les adultes dans :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes :

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être ou devenir enceintes pendant le traitement par le nétupitant/palonosétron gélules. Un test de grossesse doit être réalisé chez toutes les femmes non ménopausées avant le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à un mois après l'arrêt du traitement par ce médicament.


Grossesse :
Nétupitant :
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du nétupitant chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets tératogènes chez le lapin sans marge de sécurité (cf Sécurité préclinique).
Palonosétron :
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du palonosétron chez la femme enceinte. Les données chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).
Le nétupitant/palonosétron gélules est contre-indiqué pendant la grossesse (cf Contre-indications).

Allaitement :

On ne sait pas si le palonosétron ou le nétupitant sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Le nétupitant/palonosétron gélules ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec ce médicament et pendant un mois après la dernière dose.

Fertilité :
Nétupitant :
Il n'a pas été observé d'effet sur la fertilité dans les études effectuées chez l'animal.
Palonosétron :
Une dégénérescence de l'épithélium séminifère a été observée dans une étude chez le rat (cf Sécurité préclinique).

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Le nétupitant/palonosétron gélules a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Ce médicament pouvant provoquer des étourdissements, une somnolence ou une fatigue, les patients doivent être avertis qu'ils ne doivent pas conduire ni utiliser des machines en cas de survenue de ces symptômes.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Selon les données chez des volontaires sains ayant reçu le nétupitant oral 600 mg en association avec le palonosétron 1,50 mg, les symptômes aigus possibles d'un surdosage sont : céphalées, sensations vertigineuses, constipation, anxiété, palpitations, humeur euphorique et douleurs dans les jambes. En cas de surdosage, l'administration du médicament doit être arrêtée et un traitement symptomatique et de soutien général et une surveillance doivent être instaurés. En raison de l'action antiémétique du nétupitant et du palonosétron, l'induction des vomissements par un médicament peut ne pas être efficace. Il n'a pas été réalisé d'études de la dialyse. Cependant, du fait du grand volume de distribution du palonosétron et du nétupitant, il est peu probable que la dialyse soit efficace en cas de surdosage.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antiémétiques et antinauséeux, antagonistes de la sérotonine (5-HT3). Code ATC : A04AA55.

Mécanisme d'action :

Le nétupitant est un antagoniste sélectif des récepteurs à la neurokinine 1/substance P (NK1) humains.

Le palonosétron est un antagoniste des récepteurs 5-HT3 ayant une forte affinité de liaison à ces récepteurs et peu ou pas d'affinité pour les autres récepteurs. Les médicaments de chimiothérapie induisent des nausées et vomissements en stimulant la libération de sérotonine par les cellules entérochromaffines de l'intestin grêle. La sérotonine active alors les récepteurs 5-HT3 situés sur les fibres vagales afférentes pour déclencher le réflexe de vomissement.

Les vomissements retardés ont été associés à l'activation par la substance P des récepteurs à la neurokinine 1 (NK1) de la famille des tachykinines (largement distribués dans le système nerveux central et périphérique). Comme le montrent les études in vitro et in vivo, le nétupitant inhibe les réponses induites par la substance P.

Le nétupitant traverse la barrière hémato-encéphalique, avec un taux d'occupation des récepteurs NK1 de respectivement 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % et 76,0 % dans le striatum 6, 24, 48, 72 et 96 heures après administration de 300 mg de nétupitant.

Efficacité et sécurité cliniques :

Il a été démontré lors de deux études pivots distinctes que l'administration par voie orale d'Akynzeo en association avec la dexaméthasone prévient les nausées et vomissements aigus et retardés associés aux chimiothérapies hautement et modérément émétisantes.

Étude dans les chimiothérapies hautement émétisantes (CHE) :
Dans une étude clinique multicentrique, contrôlée, randomisée en double aveugle, en groupes parallèles, menée chez 694 patients, l'efficacité et la sécurité de doses uniques de nétupitant oral en association avec le palonosétron oral ont été comparées à celles d'une dose orale unique de palonosétron chez des patients atteints d'un cancer recevant un protocole de chimiothérapie comportant le cisplatine (dose médiane : 75 mg/m2). L'efficacité d'Akynzeo a été évaluée chez 135 patients qui avaient reçu une dose orale unique (nétupitant 300 mg et palonosétron 0,5 mg) et 136 patients qui avaient reçu le palonosétron oral 0,5 mg seul.
Le tableau ci-dessous présente les schémas thérapeutiques pour les groupes Akynzeo et palonosétron 0,5 mg.
Tableau 2 : Schéma du traitement antiémétique oral - Étude dans les CHE :
Schéma thérapeutiqueJour 1Jours 2 à 4
AkynzeoAkynzeo
(nétupitant 300 mg + palonosétron 0,5 mg)
Dexaméthasone 12 mg
Dexaméthasone 8 mg une fois par jour
PalonosétronPalonosétron 0,5 mg
Dexaméthasone 20 mg
Dexaméthasone 8 mg deux fois par jour
Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse complète (RC) (définie comme l'absence d'épisodes émétiques et pas de recours à un médicament de secours) dans les 120 heures (phase totale) suivant le début de l'administration de la chimiothérapie hautement émétisante.
Une synthèse des principaux résultats de cette étude est présentée dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3 : Pourcentage de patients recevant une chimiothérapie à base de cisplatine répondeurs, par groupe de traitement et phase :
 Akynzeo
N = 135
%
Palonosétron 0,5 mg
N = 136
%
Valeur p
Critère principal :
Réponse complète :
- Phase totale(c)
89,676,50,004
Principaux critères secondaires :
Réponse complète :
- Phase aiguë(a)
98,589,70,007
- Phase retardée(b)
90,480,10,018
Absence de vomissements :
- Phase aiguë
98,589,70,007
- Phase retardée
91,980,10,006
- Phase totale
91,176,50,001
Absence de nausées significatives :
- Phase aiguë
98,593,40,050
- Phase retardée
90,480,90,004
- Phase totale
89,679,40,021
(a)  Phase aiguë : 0 à 24 heures après l'administration de cisplatine.
(b)  Phase retardée : 25 à 120 heures après l'administration de cisplatine.
(c)  Phase totale : 0 à 120 heures après l'administration de cisplatine.

Étude dans les chimiothérapies modérément émétisantes (CME) :
Dans une étude de supériorité multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, en groupes parallèles, l'efficacité et la sécurité d'une dose orale unique d'Akynzeo ont été comparées à celles d'une dose orale unique de palonosétron 0,5 mg chez des patients atteints d'un cancer qui devaient recevoir le premier cycle programmé d'un protocole à base d'anthracycline et de cyclophosphamide pour le traitement d'une tumeur solide. Au moment de l'étude, les protocoles de chimiothérapie comportant une anthracycline et le cyclophosphamide étaient considérés comme modérément émétisants. Des recommandations récentes ont classifié dorénavant ces protocoles comme hautement émétisants.
Tous les patients ont reçu une dose orale unique de dexaméthasone.
Tableau 4 : Schéma du traitement antiémétique oral - Étude dans les CME :
Schéma thérapeutiqueJour 1Jours 2 à 3
AkynzeoAkynzeo
(nétupitant 300 mg + palonosétron 0,5 mg)
Dexaméthasone 12 mg
Pas de traitement antiémétique
PalonosétronPalonosétron 0,5 mg
Dexaméthasone 20 mg
Pas de traitement antiémétique
A l'issue du cycle 1, les patients avaient l'option de participer à une extension sur plusieurs cycles, en recevant le même traitement que celui attribué pendant le cycle 1. Il n'y avait pas de limite prédéfinie du nombre de cycles consécutifs répétés pour un patient. Au total, 1450 patients (Akynzeo, n = 725 ; palonosétron, n = 725) ont reçu le traitement à l'étude. Sur ceux-ci, 1438 patients (98,8 %) ont terminé le cycle 1 et 1286 patients (88,4 %) ont poursuivi le traitement dans l'extension sur plusieurs cycles. Au total, 907 patients (62,3 %) ont terminé l'extension sur plusieurs cycles jusqu'à un maximum de huit cycles de traitement.
Au total, 724 patients (99,9 %) recevaient le cyclophosphamide. Tous les patients étaient traités de plus par la doxorubicine (68 %) ou l'épirubicine (32 %).
Le critère d'efficacité principal était le taux de RC dans la phase retardée, 25 à 120 heures après le début de l'administration de la chimiothérapie.
Une synthèse des principaux résultats de cette étude est présentée dans le tableau ci-dessous.
Tableau 5 : Pourcentage de patients recevant une chimiothérapie à base d'anthracycline et de cyclophosphamide répondeurs, par groupe de traitement et phase - cycle 1 :
 Akynzeo
N = 724
%
Palonosétron 0,5 mg
N = 725
%
Valeur p*
Critère principal :
Réponse complète :
- Phase retardée(b)
76,969,50,001
Principaux critères secondaires :
Réponse complète :
- Phase aiguë(a)
88,485,00,047
- Phase totale(c)
74,366,60,001
Absence de vomissements :
- Phase aiguë
90,987,30,025
- Phase retardée
81,875,60,004
- Phase totale
79,872,1< 0,001
Absence de nausées significatives :
- Phase aiguë
87,387,9NS
- Phase retardée
76,971,30,014
- Phase totale
74,669,10,020
*  Valeur p d'un test de Cochran-Mantel-Haenszel, avec stratification par tranche d'âge et région.
(a)  Phase aiguë : 0 à 24 heures après l'administration d'anthracycline et de cyclophosphamide.
(b)  Phase retardée : 25 à 120 heures après l'administration d'anthracycline et de cyclophosphamide.
(c)  Phase totale : 0 à 120 heures après l'administration d'anthracycline et de cyclophosphamide.

Les patients ont poursuivi dans l'extension sur plusieurs cycles pendant un maximum de 7 cycles de chimiothérapie supplémentaires. L'activité antiémétique d'Akynzeo a été maintenue pendant tous les cycles répétés chez les patients poursuivant le traitement lors de chacun des cycles.
L'impact des nausées et vomissements sur la vie quotidienne des patients a été évalué à l'aide du questionnaire Functional Living Index-Emesis (FLIE). Le pourcentage de patients ayant un score « pas d'impact dans l'ensemble sur la vie quotidienne » était supérieur de 6,3 % (valeur p = 0,005) dans le groupe Akynzeo (78,5 %) par rapport au groupe palonosétron (72,1 %).
Étude de la sécurité sur plusieurs cycles chez des patients recevant une chimiothérapie hautement ou modérément émétisante :
Dans une étude séparée, 413 patients au total recevant le premier cycle et des cycles répétés de chimiothérapie (incluant des protocoles à base de carboplatine, de cisplatine, d'oxaliplatine et de doxorubicine) ont été randomisés pour recevoir Akynzeo (n = 309) ou l'aprépitant et le palonosétron (n = 104). Au total, 412 patients ont reçu le traitement à l'étude (Akynzeo, n = 309 ; aprépitant et palonosétron, n = 104). La sécurité et l'efficacité ont été maintenues pendant tous les cycles.
Population pédiatrique :

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Akynzeo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés aux chimiothérapies anticancéreuses à base de cisplatine hautement émétisantes et aux chimiothérapies anticancéreuses modérément émétisantes (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
  • Nétupitant :
    Il n'existe pas de données concernant la biodisponibilité absolue du nétupitant chez l'homme ; sur la base des données de deux études menées avec le nétupitant intraveineux, il est estimé que la biodisponibilité chez l'homme est supérieure à 60 %.
    Dans les études à doses orales uniques, le nétupitant était mesurable dans le plasma 15 minutes à 3 heures après l'administration. Les concentrations plasmatiques suivaient un processus d'absorption de premier ordre, la Cmax étant atteinte en 5 heures environ. Il a été observé une augmentation plus que dose-proportionnelle des paramètres Cmax et ASC pour les doses allant de 10 mg à 300 mg.
    Après administration d'une dose orale unique de nétupitant 300 mg chez 82 volontaires sains, la concentration plasmatique maximale (Cmax) du nétupitant était de 486 ± 268 ng/ml (moyenne ± ET) et le temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax) médian de 5,25 heures ; l'ASC était de 15 032 ± 6858 h.ng/ml. Dans une analyse combinée, l'exposition au nétupitant était plus élevée chez les femmes que chez les hommes ; la Cmax était augmentée de 1,31 fois, l'ASC de 1,02 fois et la demi-vie de 1,36 fois.
    Après administration avec un repas riche en graisses, l'ASC0-∞ et la Cmax ont été augmentées de respectivement 1,1 fois et 1,2 fois.
  • Palonosétron :
    Après administration orale, le palonosétron est bien absorbé, sa biodisponibilité absolue atteignant 97 %. Après administration de doses orales uniques avec une solution tamponnée chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) moyennes et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique versus temps (ASC0-∞) étaient dose-proportionnelles dans l'éventail de doses de 3,0 à 80 µg/kg.
    Après administration d'une dose orale unique de palonosétron 0,5 mg chez 36 hommes et femmes volontaires sains, la concentration plasmatique maximale (Cmax) était de 0,81 ± 1,66 ng/ml (moyenne ± ET) et le temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) de 5,1 ± 1,7 heures. L'ASC moyenne était plus élevée de 35 % et la Cmax moyenne de 26 % chez les femmes (n = 18) que chez les hommes (n = 18). Chez 12 patients atteints d'un cancer ayant reçu une dose orale unique de palonosétron 0,5 mg une heure avant la chimiothérapie, la Cmax était de 0,93 ± 0,34 ng/ml et le Tmax de 5,1 ± 5,9 heures. L'ASC était plus élevée de 30 % chez les patients atteints d'un cancer que chez les volontaires sains. Un repas riche en graisses n'a pas eu d'effet sur la Cmax et l'ASC du palonosétron oral.
Distribution :
  • Nétupitant :
    Après administration d'une dose orale unique de 300 mg chez des patients atteints d'un cancer, l'élimination du nétupitant a été caractérisée par un modèle bicompartimental, avec une clairance systémique médiane estimée de 20,5 l/h et un grand volume de distribution dans le compartiment central (486 litres). La liaison du nétupitant et de ses deux principaux métabolites M1 et M3 aux protéines plasmatiques humaines est supérieure à 99 % aux concentrations allant de 10 ng/ml à 1500 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques du troisième principal métabolite, M2, est supérieure à 97 %.
  • Palonosétron :
    Le volume de distribution du palonosétron est d'environ 8,3 ± 2,5 l/kg. La liaison du palonosétron aux protéines plasmatiques est d'environ 62 %.
Biotransformation :
  • Nétupitant :
    Après administration de doses orales de nétupitant ≥ 30 mg, trois métabolites ont été détectés dans le plasma humain (le dérivé desméthyl, M1 ; le dérivé N-oxyde, M2 ; le dérivé OH-méthyle, M3). Les études de métabolisme in vitro ont semblé indiquer que le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, les CYP2D6 et CYP2C9, sont impliqués dans le métabolisme du nétupitant. Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de nétupitant, les rapports moyens concentration plasmatique de nétupitant/radioactivité plasmatique étaient de 0,13 à 0,49 pendant la période de 96 heures post-dose. Les rapports étaient dose-dépendants, avec des valeurs diminuant progressivement après 24 heures post-dose, ce qui indique que le nétupitant est métabolisé rapidement. La Cmax moyenne des métabolites M1, M2 et M3 représentait environ 11 %, 47 % et 16 % respectivement de celle de la molécule mère ; l'ASC de M2 était la plus faible par rapport à celle de la molécule mère (14 %), tandis que les ASC de M1 et M3 représentaient environ 29 % et 33 % respectivement de celle de la molécule mère. Les métabolites M1, M2 et M3 étaient tous pharmacologiquement actifs dans un modèle animal de pharmacodynamie, dans lequel M3 était le plus actif et M2 le moins actif.
  • Palonosétron :
    Le palonosétron est éliminé par plusieurs voies, 50 % environ étant métabolisés pour former deux métabolites principaux : le N-oxyde-palonosétron et le 6-S-hydroxy-palonosétron. Ces métabolites possèdent chacun moins de 1 % de l'activité antagoniste des récepteurs 5-HT3 du palonosétron. Les études de métabolisme in vitro ont semblé indiquer que le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, le CYP3A4 et le CYP1A2, sont impliqués dans le métabolisme du palonosétron. Cependant, les paramètres pharmacocinétiques cliniques ne sont pas significativement différents entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs rapides des substrats du CYP2D6.
Élimination :
  • Nétupitant :
    Après administration d'une dose unique d'Akynzeo, le nétupitant est éliminé de façon multi-exponentielle, avec une demi-vie d'élimination apparente moyenne de 88 heures chez les patients atteints d'un cancer.
    La clairance rénale n'est pas une voie d'élimination importante des molécules apparentées au nétupitant. La fraction moyenne d'une dose orale de nétupitant éliminée sous forme inchangée dans les urines est inférieure à 1 % ; au total, 3,95 % et 70,7 % de la dose radioactive sont retrouvés dans les urines et les fèces respectivement.
    Environ la moitié de la radioactivité administrée par voie orale sous forme de [14C]-nétupitant est récupérée dans les urines et les fèces dans les 120 heures suivant l'administration. Il est estimé que l'élimination par les deux voies est terminée le jour 29 ou 30 post-dose.
  • Palonosétron :
    Après administration d'une dose orale unique de 0,75 mg de [14C]-palonosétron chez 6 volontaires sains, 85 % à 93 % de la radioactivité totale ont été éliminés dans les urines et 5 % à 8 % dans les fèces. La quantité de palonosétron éliminé sous forme inchangée dans les urines représentait environ 40 % de la dose administrée. Après administration de palonosétron 0,5 mg capsules molles, la demi-vie terminale d'élimination (t½) était de 37 ± 12 heures (moyenne ± ET) chez les volontaires sains et de 48 ± 19 heures chez les patients atteints d'un cancer. Après administration d'une dose unique d'environ 0,75 mg de palonosétron intraveineux, la clairance corporelle totale chez les volontaires sains était de 160 ± 35 ml/h/kg (moyenne ± ET) et la clairance rénale de 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
Populations particulières :
Insuffisance hépatique :
  • Nétupitant :
    Les concentrations maximales et l'exposition totale au nétupitant étaient augmentées chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (n = 8), modérée (n = 8) et sévère (n = 2) par rapport aux volontaires sains appariés, bien qu'il ait été observé une variabilité individuelle importante, tant chez les patients atteints d'insuffisance hépatique que chez les volontaires sains. L'exposition au nétupitant (Cmax, ASC0-τ et ASC0-∞) était supérieure de respectivement 11 %, 28 % et 19 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et de 70 %, 88 % et 143 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Les données chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score ≥ 9 de Child-Pugh) sont limitées.
  • Palonosétron :
    Par rapport aux volontaires sains, l'insuffisance hépatique n'a pas d'effet significatif sur la clairance corporelle totale du palonosétron. Bien que la demi-vie d'élimination terminale et l'exposition systémique moyenne du palonosétron soient augmentées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une réduction de la dose n'est pas justifiée.
Insuffisance rénale :
  • Nétupitant :
    Il n'a pas été mené d'études spécifiques pour évaluer le nétupitant chez les patients présentant une insuffisance rénale. Dans l'étude ADME, moins de 5 % de toutes les substances apparentées au nétupitant ont été excrétées dans les urines et moins de 1 % de la dose de nétupitant a été éliminée sous forme inchangée dans les urines ; par conséquent, l'accumulation du nétupitant ou de ses métabolites après une dose unique serait négligeable. De plus, l'étude de pharmacocinétique de population n'a pas montré de corrélation entre les paramètres PK du nétupitant et les marqueurs de l'insuffisance rénale.
  • Palonosétron :
    L'insuffisance rénale légère à modérée n'a pas d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du palonosétron. L'exposition systémique totale au palonosétron intraveineux est augmentée d'environ 28 % chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère par rapport aux volontaires sains. Dans une étude PK de population, la clairance du palonosétron était diminuée chez les patients présentant une diminution de la clairance de la créatinine (ClCR), mais cette réduction ne devrait pas entraîner une modification significative de l'exposition au palonosétron.
Par conséquent, Akynzeo peut être administré sans adaptation de la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Ni le nétupitant ni le palonosétron n'ont été évalués chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 
Palonosétron :
Des effets ont été observés chez l'animal uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique. Les études précliniques indiquent que le palonosétron, à des concentrations très élevées seulement, peut bloquer les canaux ioniques qui interviennent dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires et prolonger la durée du potentiel d'action. Une dégénérescence de l'épithélium séminifère a été associée au palonosétron lors d'une étude de toxicité à doses répétées par voie orale d'une durée d'un mois chez le rat. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire et fœtal, la parturition et le développement postnatal. Il n'existe que des données limitées d'études effectuées chez l'animal concernant le passage transplacentaire (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement). Le palonosétron n'est pas mutagène. Des doses élevées de palonosétron (représentant chacune au moins 15 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) administrées quotidiennement pendant deux ans ont induit une augmentation de l'incidence de tumeurs hépatiques, de néoplasies endocriniennes (thyroïde, hypophyse, pancréas, médullo-surrénale) et de tumeurs cutanées chez le rat, mais pas chez la souris. Les mécanismes sous-jacents ne sont pas totalement élucidés, mais du fait des doses élevées utilisées et puisque le médicament est destiné à une administration unique chez l'homme, ces observations sont considérées comme n'ayant pas de signification clinique.
Nétupitant et association avec le palonosétron :
Dans les études de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration unique et répétée, des effets n'ont été observés chez l'animal qu'à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme, et ont peu de signification clinique. Une phospholipidose (macrophages spumeux) a été observée après administrations répétées de nétupitant chez le rat et le chien. Les effets ont été réversibles ou partiellement réversibles après la période de récupération. La pertinence de ces observations chez l'homme n'est pas connue.
Les études précliniques indiquent que le nétupitant et ses métabolites et l'association avec le palonosétron, à des concentrations très élevées seulement, peuvent bloquer les canaux ioniques qui interviennent dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires et prolonger la durée du potentiel d'action. Les études de reproduction chez l'animal menées avec le nétupitant n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité, la parturition ou le développement postnatal. Une augmentation de l'incidence de malposition des membres et des pattes, de sternèbres soudées et d'agénésie du lobe pulmonaire accessoire a été observée chez les fœtus après administration quotidienne de nétupitant chez des lapines à des doses ≥ 10 mg/kg/jour pendant la période d'organogenèse. Dans une étude pilote de recherche de dose chez le lapin, une fissure palatine, une microphtalmie et une aphakie ont été observées chez quatre fœtus d'une portée, dans le groupe de dose 30 mg/kg/jour. La pertinence de ces observations chez l'homme n'est pas connue. Il n'existe pas de données d'études effectuées chez l'animal avec le nétupitant concernant le passage transplacentaire et l'allaitement. Le nétupitant n'est pas mutagène.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/15/1001/001 ; CIP 3400930038628 (2015, RCP rév 09.01.2020).
  
Prix :60,05 euros.
Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.
Remb Séc soc à 65 % et Collect dans l'indication : « Prévention des nausées et vomissements aigus et retardés uniquement lorsqu'ils sont associés aux chimiothérapies anticancéreuses hautement émétisantes à base de cisplatine ».

Titulaire de l'AMM : Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd, Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Irlande.

Exploitant :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
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