JINARC 15 mg cp

Mise à jour : 04 Mars 2019
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Urologie - Néphrologie (Polykystose rénale autosomique dominante : tolvaptan)
Classification ATC :
SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : DIURETIQUES - AUTRES DIURETIQUES : ANTAGONISTES DE LA VASOPRESSINE (TOLVAPTAN)
Tolvaptan
Statut
Commercialisé
Excipients : amidon de maïs, hyprolose, magnésium stéarate, cellulose microcristalline
Colorant (excipient) : indigotine laque aluminique
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM
Présentation(s)JINARC 15 mg Cpr Plq/7
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 30%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé à 15 mg (de forme triangulaire [grand axe : 6,58 mm ; petit axe : 6,20 mm], légèrement convexe, portant les mentions « OTSUKA » et « 15 » gravées sur une face, bleu) :  Boîte de 7, sous plaquette.
Comprimé à 30 mg (de forme ronde [diamètre : 8 mm], légèrement convexe, portant les mentions « OTSUKA » et « 30 » gravées sur une face, bleu) :  Boîte de 7, sous plaquette.
Comprimé à 45 mg (de forme carrée [6,8 mm de côté ; grand axe : 8,2 mm], légèrement convexe, portant les mentions « OTSUKA » et « 45 » gravées sur une face, bleu) + comprimé à 15 mg (de forme triangulaire [grand axe : 6,58 mm ; petit axe : 6,20 mm], légèrement convexe, portant les mentions « OTSUKA » et « 15 » gravées sur une face, bleu) :  Boîte de 56, sous 4 plaquettes, contenant 7 comprimés de 45 mg et 7 comprimés de 15 mg.
Comprimé à 60 mg (de forme rectangulaire modifiée [grand axe : 9,9 mm ; petit axe : 5,6 mm], légèrement convexe, portant les mentions « OTSUKA » et « 60 » gravées sur une face, bleu) + comprimé à 30 mg (de forme ronde [diamètre : 8 mm], légèrement convexe, portant les mentions « OTSUKA » et « 30 » gravées sur une face, bleu) :  Boîte de 56, sous 4 plaquettes, contenant 7 comprimés de 60 mg et 7 comprimés de 30 mg.
Comprimé à 90 mg (de forme pentagonale [grand axe : 9,7 mm ; petit axe : 9,5 mm], légèrement convexe, portant les mentions « OTSUKA » et « 90 » gravées sur une face, bleu) + comprimé à 30 mg (de forme ronde [diamètre : 8 mm], légèrement convexe, portant les mentions « OTSUKA » et « 30 » gravées sur une face, bleu) : Boîte de 56, sous 4 plaquettes, contenant 7 comprimés de 90 mg et 7 comprimés de 30 mg.

Composition


COMPOSITION 
 p comprimé
Tolvaptan 
15 mg
ou30 mg
ou45 mg
ou60 mg
ou90 mg
Excipients (communs) : amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, laque aluminique d'indigotine.

Excipient à effet notoire : lactose (sous forme de lactose monohydraté) [35 mg/comprimé à 15 mg ; 70 mg/comprimé à 30 mg ; 12 mg/comprimé à 45 mg ; 16 mg/comprimé à 60 mg ; 24 mg/comprimé à 90 mg].

Indications


DCINDICATIONS 
Jinarc est indiqué pour ralentir la progression du développement des kystes et de l'insuffisance rénale dans la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) chez l'adulte atteint d'une maladie rénale chronique (MRC) de stade 1 à 4 à l'initiation du traitement, avec des signes d'évolution rapide de la maladie (cf Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation de tolvaptan chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception adéquates pendant le traitement par Jinarc. Jinarc ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (cf Contre-indications).


Allaitement :

On ne sait pas si le tolvaptan est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez le rat ont mis en évidence une excrétion du tolvaptan dans le lait.

Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Jinarc est contre-indiqué pendant l'allaitement (cf Contre-indications).

Fertilité :

Les études chez l'animal ont mis en évidence des effets sur la fertilité (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Jinarc a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Cependant, lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges, une asthénie ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Des doses orales uniques allant jusqu'à 480 mg (4 fois la dose quotidienne maximale recommandée) et des doses répétées allant jusqu'à 300 mg une fois par jour pendant 5 jours ont été bien tolérées dans les études menées chez des volontaires sains. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas d'intoxication au tolvaptan. On peut s'attendre à ce que les signes et symptômes d'un surdosage aigu soient ceux d'un effet pharmacologique excessif : augmentation de la natrémie, polyurie, soif et déshydratation/hypovolémie.

Il n'a pas été observé de mortalité chez le rat et le chien après l'administration de doses orales uniques de 2000 mg/kg (dose maximale possible). Une dose orale unique de 2000 mg/kg a été mortelle chez la souris. Les symptômes de toxicité chez la souris incluaient une diminution de l'activité locomotrice, une démarche titubante, des tremblements et une hypothermie.

En cas de suspicion d'un surdosage de tolvaptan, une évaluation des signes vitaux, un ionogramme, un ECG et un bilan liquidien sont recommandés. Un apport en eau et/ou en électrolytes approprié pour compenser les pertes doit être poursuivi jusqu'à diminution de l'aquarèse. La dialyse peut s'avérer inefficace pour éliminer le tolvaptan en raison de sa forte affinité pour les protéines plasmatiques humaines (> 98 %).

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Diurétiques, antagonistes de la vasopressine (code ATC : C03XA01).

Mécanisme d'action :
Le tolvaptan est un antagoniste de la vasopressine bloquant spécifiquement la liaison de l'arginine vasopressine (AVP) aux récepteurs V2 des parties distales du néphron. L'affinité du tolvaptan pour le récepteur V2 humain est 1,8 fois supérieure à celle de l'AVP endogène.
Effets pharmacodynamiques :
Les effets pharmacodynamiques du tolvaptan ont été établis chez des volontaires sains et chez des patients atteints de PKRAD présentant une MRC de stade 1 à 4. Les effets sur la clairance de l'eau libre et le volume urinaire sont démontrés pour tous les stades de MRC. Des effets plus faibles sont observés aux stades plus avancés, ce qui concorde avec la diminution du nombre de néphrons pleinement fonctionnels. Des réductions de courte durée du volume rénal total moyen ont également été observées après 3 semaines de traitement pour tous les stades de MRC ; elles allaient de - 4,6 % pour la MRC de stade 1 à - 1,9 % pour la MRC de stade 4.
Efficacité et sécurité cliniques :
Le programme clinique de développement des comprimés de tolvaptan pour le traitement de la PKRAD repose principalement sur une étude pivot de phase III, internationale, randomisée, contrôlée versus placebo dans laquelle la sécurité et l'efficacité à long terme des schémas posologiques à doses fractionnées orales de tolvaptan (oscillant entre 60 mg/jour et 120 mg/jour) étaient comparées à un placebo chez 1445 patients adultes atteints de PKRAD. Au total, 14 études cliniques portant sur le tolvaptan ont été menées dans le monde pour étayer l'indication de PKRAD, dont 8 études aux États-Unis, 1 aux Pays-Bas, 3 au Japon, 1 en Corée ainsi que l'étude pivot internationale de phase III.
L'étude pivot de phase III (TEMPO 3:4, 156-04-251) a inclus des patients provenant de 129 centres d'Amérique, du Japon, d'Europe et d'autres pays. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'efficacité à long terme du tolvaptan dans la PKRAD sur le taux de variation (%) du volume rénal total (VRT) chez les patients du groupe tolvaptan versus celui des patients du groupe placebo. Dans cette étude, un total de 1445 patients adultes (âgés de 18 à 50 ans) atteints de PKRAD débutante avec des signes de progression rapide (répondant aux critères modifiés de Ravine, volume rénal total [VRT] ≥ 750 ml, clairance estimée de la créatinine ≥ 60 ml/min) ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir du tolvaptan ou un placebo. Les patients étaient traités pendant une durée maximale de trois ans.
Les groupes tolvaptan (n = 961) et placebo (n = 484) étaient similaires en termes de sexe et l'âge moyen était de 39 ans. Les critères d'inclusion permettaient de sélectionner les patients qui, à l'inclusion, présentaient des signes de maladie débutante en progression. A l'inclusion, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) moyen des patients était de 82 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI), 79 % présentaient une hypertension et le VRT moyen était de 1692 ml (972 ml/m après ajustement en fonction de la taille). Environ 35 % des patients présentaient une maladie rénale chronique (MRC) de stade 1, 48 % une MRC de stade 2 et 17 % une MRC de stade 3 (DGFeCKD-EPI). Bien que ces critères aient été utiles pour inclure dans l'étude des patients dont la maladie progressait rapidement, les analyses en sous-groupes basées sur les critères de stratification (âge, VRT, DFG, albuminurie, hypertension) indiquaient que la présence de tels facteurs de risques à un jeune âge est plus prédictive de la progression rapide de la maladie.
Les résultats du critère principal d'évaluation, c'est-à-dire le taux de variation du VRT chez les patients randomisés pour recevoir du tolvaptan (normalisé sous forme de pourcentage) par rapport au taux de variation chez les patients du groupe placebo, étaient statistiquement très significatifs. Le taux d'augmentation du VRT sur 3 ans était significativement plus faible chez les patients traités par tolvaptan que chez ceux recevant un placebo : 2,80 % par an contre 5,51 % par an, respectivement (rapport des moyennes géométriques : 0,974 ; IC à 95 % : 0,969 à 0,980 ; p < 0,0001).
Les critères secondaires d'évaluation prédéfinis ont été analysés de façon séquentielle. Le principal critère d'évaluation secondaire composite (progression de la PKRAD) était le délai de survenue de plusieurs événements de progression clinique :
  1. dégradation de la fonction rénale (définie comme une réduction persistante [reproduite sur au moins deux semaines] de 25 % de la réciproque du taux de créatinine sérique pendant le traitement [entre la fin de la titration et la dernière visite réalisée au cours du traitement]) ;
  2. douleur rénale cliniquement significative (définie comme nécessitant un arrêt de travail, des antalgiques de dernier recours, des narcotiques et antinociceptifs, des interventions radiologiques ou chirurgicales) ;
  3. aggravation d'une hypertension ;
  4. aggravation d'une albuminurie.
Le taux relatif d'événements liés à la PKRAD a diminué de 13,5 % chez les patients traités par tolvaptan (risque relatif : 0,87 ; IC à 95 % : 0,78 à 0,97 ; p = 0,0095).
Le résultat du principal critère d'évaluation secondaire composite est essentiellement attribué à des effets sur la dégradation de la fonction rénale et sur la douleur rénale cliniquement significative. Les événements liés à la fonction rénale étaient inférieurs de 61,4 % avec le tolvaptan comparé au placebo (risque relatif : 0,39 ; IC à 95 % : 0,26 à 0,57 ; p < 0,0001), tandis que les événements liés à une douleur rénale étaient inférieurs de 35,8 % chez les patients traités par tolvaptan (risque relatif : 0,64 ; IC à 95 % : 0,47 à 0,89 ; p = 0,007). En revanche, il n'a pas été observé d'effet du tolvaptan sur la progression de l'hypertension ou de l'albuminurie.
871 sujets ayant terminé TEMPO 3:4 ont été inclus dans l'étude d'extension en ouvert TEMPO 4:4 qui s'est déroulée dans 106 centres et 13 pays. Cette étude a évalué les effets du tolvaptan sur la sécurité, le VRT et le DFGe en comparant des sujets ayant reçu le traitement actif pendant 5 ans (sujets traités précocement) et des sujets sous placebo pendant 3 ans, puis sous traitement actif pendant 2 ans (sujets traités tardivement).
Le critère primaire d'évaluation relatif au VRT n'a pas montré, à 5 ans, de différence statistiquement significative (p = 0,3580) au seuil prédéterminé de significativité statistique entre les 2 groupes (- 1,7 %) : sujets traités précocement et sujets traités tardivement. Les pentes de croissance du VRT des deux groupes ont été ralenties, par rapport au placebo durant les 3 premières années, suggérant que les sujets traités précocement par le tolvaptan comme les sujets traités tardivement en ont bénéficié de la même manière.
Un critère d'évaluation secondaire testant la persistance des effets positifs sur la fonction rénale a montré que la conservation de l'effet bénéfique sur le DFGe observée à l'issue de l'étude pivot TEMPO 3:4 (3,01 à 3,34 ml/min/1,73 m2 aux visites de suivi 1 et 2) pouvait être préservée durant le traitement en ouvert. Cette différence a été maintenue dans l'analyse MMRM pré-spécifiée (3,15 ml/min/1,73 m2, IC à 95 % : 1,462 à 4,836, p = 0,0003) et dans des analyses de sensibilité avec les projections des valeurs de DFGe à l'inclusion (2,64 ml/min/1,73 m2, IC à 95 % : 0,672 à 4,603, p = 0,0086). Ces données suggèrent que Jinarc peut ralentir la vitesse du déclin de la fonction rénale et que ces bénéfices persistent pendant toute la durée du traitement.
A ce jour, il n'existe pas de données disponibles indiquant si le traitement au long cours par Jinarc continue à ralentir le déclin de la fonction rénale et a un impact sur l'évolution clinique de la PKRAD, notamment en retardant l'apparition d'une insuffisance rénale terminale. Le génotypage a été réalisé chez la majorité des patients entrant dans l'étude d'extension en ouvert (TEMPO 4:4) pour les gènes PKD1 et PKD2 mais les résultats ne sont pas encore connus.
Après deux années supplémentaires de traitement par tolvaptan, soit un total de 5 ans sous traitement au tolvaptan, aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.
L'essai 156-13-210, multicentrique, international, en double aveugle, de phase 3, à retrait randomisé et contrôlé contre placebo, a comparé l'efficacité et la sécurité du tolvaptan (45 à 120 mg/jour) par rapport à un placebo chez des patients en mesure de tolérer le tolvaptan pendant une période de titration et de pré-inclusion de cinq semaines sous tolvaptan. L'étude a utilisé un schéma de retrait randomisé pour enrichir l'étude en patients tolérant le tolvaptan pendant une période de pré-randomisation en simple aveugle de 5 semaines, consistant en une période de titration de 2 semaines et une période de pré-inclusion de 3 semaines. Le schéma a été utilisé pour minimiser l'impact des arrêts précoces et des données manquantes sur les critères d'évaluation de l'étude.
Au total, 1 370 patients (âgés de 18 à 65 ans) atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) ayant un DFG compris entre 25 et 65 mL/min/1,73 m2 si âgés de moins de 56 ans, ou un DFG entre 25 et 44 mL/min/1,73 m2, plus une diminution du DFGe > 2,0 mL/min/1,73 m2/an si âgés de 56 à 65 ans, ont été randomisés pour le tolvaptan (n = 683) ou le placebo (n = 687) et traités pendant une période de 12 mois.
Pour les sujets randomisés, le débit moyen de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était au départ de 41 mL/min/1,73 m2 (formule IRC-épidémiologie) et le VRT historique, disponible chez 318 sujets (23 %), de 2 026 mL en moyenne. Environ 5 %, 75 % et 20 % avaient un DFGe de 60 mL/min/1,73 m2 ou plus (IRC stade 2), ou moins de 60 et plus de 30 mL/min/1,73 m2 (IRC stade 3) ou moins de 30 mais supérieur à 15 mL/min/1,73 m2 (IRC stade 4), respectivement. L'IRC stade 3 peut être ultérieurement subdivisée en stade 3a, 30 % (DFGe 45 mL/min/1,73 m2 à moins de 60 mL/min/1,73 m2) et stade 3b, 45 % (DFGe entre 30 et 45 mL/min/1,73 m2).
Le critère d'évaluation primaire de l'essai était la variation du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) entre les valeurs avant traitement (à l'inclusion) et l'évaluation post-traitement. Chez les patients traités par tolvaptan, la réduction du DFGe était significativement inférieure à celle des patients ayant reçu le placebo (p < 0,0001). La différence de traitement de la variation du DFGe observé dans cette étude est de 1,27 mL/min/1,73 m2, ce qui représente une réduction de 35 % de la moyenne des moindres carrés du changement de DFGe de -2,34 mL/min/1,73 m2 dans le groupe tolvaptan comparativement à -3,61 mL/min/1,73 m2 dans le groupe placebo, observé sur un an. Le principal critère d'évaluation secondaire était une comparaison de l'efficacité du traitement par tolvaptan versus placebo concernant la réduction du déclin de la pente du DFGe sur l'année, telle que définie par tous les points de mesure dans l'essai. Ces données ont également montré un bénéfice significatif du tolvaptan par rapport au placebo (p < 0,0001).
L'analyse en sous-groupes des critères d'évaluation primaire et secondaire, en fonction du stade de MRC, a mis en évidence que chez les sujets aux stades 2, 3a, 3b et 4 à l'inclusion, les effets du traitement par rapport au placebo étaient similaires et homogènes.
Une analyse de sous-groupe pré-spécifiés a suggéré que le tolvaptan avait moins d'effet chez les patients âgés de plus de 55 ans, un petit sous-groupe avec un taux de déclin du DFGe notablement plus lent.
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le tolvaptan dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la polykystose rénale (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après administration orale, le tolvaptan est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2 heures environ. La biodisponibilité absolue du tolvaptan est d'environ 56 %.
L'administration concomitante de tolvaptan et d'un repas riche en graisses a augmenté jusqu'à 2 fois les concentrations maximales de tolvaptan mais n'a pas eu d'effet sur l'ASC. Bien que la pertinence clinique de cette observation ne soit pas connue, il est recommandé de prendre la dose du matin à jeun, afin de minimiser le risque inutile d'augmentation de l'exposition maximale (cf Posologie et Mode d'administration).
Distribution :
Après l'administration de doses orales uniques ≥ 300 mg, les concentrations plasmatiques maximales forment un plateau, probablement en raison d'une saturation de l'absorption. Le tolvaptan se lie de façon réversible (98 %) aux protéines plasmatiques.
Biotransformation :
Le tolvaptan est fortement métabolisé dans le foie, presque exclusivement par le CYP3A. Le tolvaptan est un substrat faible du CYP3A4 et ne semble pas avoir d'activité inhibitrice.
Des études in vitro ont montré que le tolvaptan n'inhibe pas le CYP3A. Quatorze métabolites ont été identifiés dans le plasma, les urines et les selles ; tous, sauf un, étaient également métabolisés par le CYP3A. Seul le métabolite acide oxobutyrique représente plus de 10 % de la radioactivité plasmatique totale ; tous les autres métabolites sont présents à des concentrations inférieures au tolvaptan.
Les métabolites du tolvaptan contribuent peu ou pas à son effet pharmacologique ; tous montrent une activité antagoniste nulle ou faible sur les récepteurs V2 humains par rapport au tolvaptan. La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 8 heures et les concentrations de tolvaptan à l'état d'équilibre sont obtenues après la première dose.
Élimination :
Moins de 1 % de la substance active intacte est excrétée sous forme inchangée dans les urines. Des études effectuées avec du tolvaptan radiomarqué ont montré que 40 % de la radioactivité était retrouvée dans les urines et 59 % dans les selles, où le tolvaptan inchangé représentait 32 % de la radioactivité. Le tolvaptan sous forme libre est peu présent dans le plasma (3 %).
Linéarité :
Après administration de doses orales uniques, les valeurs de Cmax montrent des augmentations moins que doses-proportionnelles à des doses comprises entre 30 et 240 mg, avant d'atteindre un plateau à des doses comprises entre 240 et 480 mg ; l'ASC augmente de façon linéaire.
Après administration de doses répétées de 300 mg une fois par jour, l'exposition au tolvaptan n'a été augmentée que de 6,4 fois par rapport à une dose de 30 mg. L'exposition au tolvaptan (ASC) augmente de façon linéaire chez les patients souffrant de PKRAD recevant des schémas posologiques à dose fractionnée de 30, 60 et 120 mg/j.
Pharmacocinétique dans les populations particulières :
Âge :
L'âge n'a pas d'influence significative sur la clairance du tolvaptan.
Insuffisance hépatique :
L'effet d'une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du tolvaptan a été évalué chez 87 patients présentant des hépatopathies d'étiologies diverses. Aucune modification cliniquement significative de la clairance n'a été observée pour les doses comprises entre 5 et 60 mg. Les informations disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sont très limitées.
Une analyse pharmacocinétique de population chez les patients présentant un œdème hépatique a montré que l'ASC du tolvaptan chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh) était respectivement 3,1 et 2,3 fois plus élevée que chez les volontaires sains.
Insuffisance rénale :
Dans une analyse pharmacocinétique de population portant sur des sujets atteints de PKRAD, les concentrations de tolvaptan étaient plus élevées que chez les volontaires sains lorsque le DFGe (un paramètre reflétant la fonction rénale) descendait en dessous de 60 ml/min/1,73 m2. Une diminution du DFGeCKD-EPI de 72,2 à 9,79 (ml/min/1,73 m2) était associée à une réduction de 32 % de la clairance corporelle totale.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité ou cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Une tératogénicité a été observée chez des lapins recevant 1000 mg/kg/j (7,5 fois l'exposition associée à une dose de 120 mg/j chez l'homme, sur la base de l'ASC). Aucun effet tératogène n'a été observé chez le lapin à une dose de 300 mg/kg/j (environ 1,25 à 2,65 fois l'exposition associée à une dose de 120 mg/j chez l'homme, sur la base de l'ASC).

Dans une étude péri-et post-natale chez le rat, un retard dans l'ossification et une diminution du poids corporel chez les jeunes rats ont été observés à la dose la plus élevée de 1000 mg/kg/j.

Deux études de fertilité chez le rat ont mis en évidence des effets chez les parents (diminution de la consommation alimentaire et de la prise de poids corporel, salivation), mais le tolvaptan n'a pas affecté les capacités de reproduction des mâles et aucun effet sur les fœtus n'a été observé. Chez les femelles, des cycles œstraux anormaux ont été constatés au cours des deux études.

La dose sans effet néfaste observable (DSENO ou NOAEL) concernant les effets sur la reproduction chez les femelles (100 mg/kg/j) était environ 8 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'homme de 120 mg/jour sur une base en mg/m2 .

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
4 ans.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en néphrologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/15/1000/001 ; CIP 3400930013434 (2015, RCP rév 12.02.2019) cp à 15 mg.
EU/1/15/1000/003 ; CIP 3400930013458 (2015, RCP rév 12.02.2019) cp à 30 mg.
EU/1/15/1000/007 ; CIP 3400930016060 (2015, RCP rév 12.02.2019) cp à 15 mg + 45 mg.
EU/1/15/1000/010 ; CIP 3400930016091 (2015, RCP rév 12.02.2019) cp à 30 mg + 60 mg.
EU/1/15/1000/013 ; CIP 3400930016114 (2015, RCP rév 12.02.2019) cp à 30 mg + 90 mg.
  
Prix :317,95 euros (7 cp à 15 mg).
317,95 euros (7 cp à 30 mg).
1222,76 euros (28 cp à 15 mg + 28 cp à 45 mg).
1222,76 euros (28 cp à 30 mg + 28 cp à 60 mg).
1222,76 euros (28 cp à 30 mg + 28 cp à 90 mg).
Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.
Remb Séc soc à 30 % et Collect dans l'indication :
chez les patients adultes atteints de PKRAD authentifiée (critères de Ravine modifiés par Pei, histoire familiale, ou test génétique) avec maladie rénale chronique de stade 1 à 3 à l'initiation du traitement, et progresseurs, c'est-à-dire avec :
  • un DFG > 30 ml/min/1,73 m2 ;
  • et une néphromégalie importante associée à un risque de perte de fonction rénale, c'est-à-dire :
    • un volume rénal ajusté à la taille > 600 ml/m à l'IRM ; ≥ 630 ml/m à l'échographie ;
    • ou une longueur des reins > 16,7 cm à l'IRM ; > 16,8 cm à l'échographie ;
  • et des signes d'évolution rapide de la maladie tels que :
    • la présence de manifestations cliniques (douleurs rénales, ou hémorragie ou infection intrakystique, hématurie macroscopique) ; ou
    • une perte significative du DFG d'au moins 5 ml/min/an (appréciée par les formules du MDRD, CKD-EPI ou par la clairance de la créatinine) ».

Titulaire de l'AMM : Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V., Herikerbergweg 292, 1101 CT, Amsterdam, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
SAMSCA 15 mg cp I