TOUJEO SOLOSTAR 300 U/ml sol inj en stylo prérempli

Mise à jour : 07 Avril 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Métabolisme - Diabète - Nutrition : Diabète - Insulines et analogues de l'insuline : Analogue d'action lente (Stylo jetable)
Classification ATC :
VOIES DIGESTIVES ET METABOLISME : MEDICAMENTS DU DIABETE - INSULINES ET ANALOGUES : INSULINES ET ANALOGUES D'ACTION LENTE PAR VOIE INJECTABLE (INSULINE GLARGINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : zinc chlorure, métacrésol, glycérol, acide chlorhydrique, sodium hydroxyde, eau ppi
AMM
Présentation(s)TOUJEO SOLOSTAR 300 U/ml S inj en stylo prérempli 3Stylo/1,5ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 

Stylo SoloStar :
Solution injectable SC à 300 unités/ml (claire, incolore) :  Cartouche de 1,5 ml, scellée dans un stylo injecteur prérempli jetable SoloStar® (aiguilles non fournies), boîte de 3 stylos.



Stylo DoubleStar :
Solution injectable SC à 300 unités/ml (claire, incolore) :  Cartouche de 3 ml, scellée dans un stylo injecteur prérempli jetable DoubleStar® (aiguilles non fournies), boîte de 3 stylos.

Composition


COMPOSITION 
 p ml
Insuline glargine* 
300 unités
(équivalant à 10,91 mg)
Excipients : chlorure de zinc, métacrésol, glycérol, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau ppi.

Stylo SoloStar : Chaque stylo contient 1,5 ml de solution injectable, correspondant à 450 unités.

Stylo DoubleStar : Chaque stylo contient 3 ml de solution injectable, correspondant à 900 unités.

*  L'insuline glargine est produite par la technique de l'ADN recombinant dans Escherichia coli.


Indications


DCINDICATIONS 
Traitement du diabète sucré de l'adulte, de l'adolescent et de l'enfant à partir de 6 ans.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'y a pas d'expérience clinique avec l'utilisation de Toujeo chez la femme enceinte.

Il n'existe pas de données provenant d'études cliniques contrôlées sur l'utilisation de l'insuline glargine chez la femme enceinte. Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1000 grossesses exposées à un médicament contenant de l'insuline glargine à 100 unités/ml) n'a mis en évidence aucun effet indésirable spécifique de l'insuline glargine sur la grossesse, ni aucun effet malformatif ni toxique spécifique pour le fœtus ou le nouveau-né.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction.

La prescription de Toujeo peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

En cas de diabète préexistant ou de diabète gestationnel, il faut impérativement maintenir un bon équilibre métabolique pendant toute la grossesse pour prévenir des effets indésirables associés à l'hyperglycémie. Les besoins en insuline peuvent diminuer au cours du premier trimestre de la grossesse et augmentent généralement pendant le deuxième et le troisième trimestre. Immédiatement après l'accouchement, les besoins en insuline diminuent rapidement (risque accru d'hypoglycémie). Une surveillance étroite de l'équilibre glycémique est indispensable.


Allaitement :

On ne sait pas si l'insuline glargine est excrétée dans le lait maternel. Aucun effet métabolique de l'insuline glargine ingérée chez le nouveau-né/le nourrisson allaité n'est attendu dans la mesure où l'insuline glargine, comme tout peptide, est digérée en acides aminés au niveau gastro-intestinal.

Une adaptation de la dose d'insuline et du régime alimentaire peut s'avérer nécessaire pendant l'allaitement.

Fertilité :

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la fertilité.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
La capacité des patients à se concentrer et à réagir peut-être diminuée en cas d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie ou, par exemple, de troubles visuels. Cela peut représenter un risque dans des situations où ces facultés sont de première importance (par exemple la conduite automobile ou l'utilisation de machines).
Les patients doivent être informés des précautions à prendre avant de conduire pour éviter une hypoglycémie, en particulier si les symptômes avant-coureurs d'hypoglycémie sont absents ou diminués ou si les épisodes d'hypoglycémie sont fréquents. Il convient de se demander s'il est recommandé de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine dans ces circonstances.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Symptômes :
Un surdosage en insuline peut provoquer une hypoglycémie sévère, pouvant se prolonger et menacer le pronostic vital.
Prise en charge :
On peut généralement traiter les épisodes d'hypoglycémie légère par un apport oral de glucides. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose du médicament, le régime ou l'activité physique.
Les épisodes plus sévères, s'accompagnant de coma, convulsions ou troubles neurologiques, peuvent être traités par du glucagon par voie intramusculaire ou sous-cutanée, ou du glucose concentré par voie intraveineuse. Étant donné qu'une hypoglycémie peut récidiver après une amélioration clinique apparente, il peut être nécessaire de poursuivre l'apport de glucides et la surveillance.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète, insulines et analogues injectables à longue durée d'action (code ATC : A10AE04).

Mécanisme d'action :
Le principal effet de l'insuline, y compris l'insuline glargine, est de réguler le métabolisme du glucose. L'insuline et ses analogues diminuent la glycémie en stimulant la captation périphérique du glucose, en particulier dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux, et en inhibant la production hépatique de glucose. L'insuline inhibe la lipolyse dans l'adipocyte, inhibe la protéolyse et stimule la synthèse des protéines.
Effets pharmacodynamiques :
L'insuline glargine est un analogue de l'insuline humaine peu soluble à pH neutre. A pH 4 (pH de la solution injectable), l'insuline glargine est totalement soluble. Après injection dans le tissu sous-cutané, la solution acide est neutralisée, ce qui induit la formation de microprécipités à partir desquels de petites quantités d'insuline glargine sont libérées de façon continue.
Comme observé dans des études de clamp euglycémique chez des patients diabétiques de type 1, la diminution de la glycémie avec Toujeo était plus stable et plus prolongée comparativement au résultat observé avec l'insuline glargine à 100 unités/ml, après injection sous-cutanée. La figure 1 montre les résultats observés dans un délai maximum de 36 heures après injection, provenant d'une étude croisée réalisée chez 18 patients diabétiques de type 1. L'effet de Toujeo s'est prolongé au-delà de 24 heures (jusqu'à 36 heures) aux doses cliniques appropriées.
La libération de l'insuline glargine à partir des microprécipités de Toujeo est plus prolongée comparée à celle de l'insuline glargine à 100 unités/ml du fait de la réduction au 2/3 du volume injecté, ce qui réduit la surface de contact des microprécipités formés.
Figure 1 : Profil d'action maintenu chez des patients diabétiques de type 1 dans une étude de clamp euglycémique de 36 heures.
Schéma
L'insuline glargine est métabolisée en 2 métabolites actifs M1 et M2 (cf Pharmacocinétique).
Fixation au récepteur de l'insuline : des études in vitro indiquent que l'affinité de l'insuline glargine et de ses métabolites M1 et M2 pour le récepteur de l'insuline humaine est similaire à celle de l'insuline humaine.
Fixation au récepteur de l'IGF-1 : l'affinité de l'insuline glargine pour le récepteur de l'IGF-1 humain est environ 5 à 8 fois plus grande que celle de l'insuline humaine (mais environ 70 à 80 fois plus faible que celle de l'IGF-1), tandis que M1 et M2 se fixent au récepteur de l'IGF-1 avec une affinité légèrement plus faible que celle de l'insuline humaine.
La concentration totale en insuline thérapeutique (insuline glargine et ses métabolites) observée chez les patients diabétiques de type 1 était nettement inférieure à ce qui serait nécessaire pour atteindre la moitié de l'occupation maximale du récepteur de l'IGF-1 et l'activation de la voie mitogénique (proliférative) par le récepteur de l'IGF-1. Les concentrations physiologiques de l'IGF-1 endogène peuvent activer la voie mitogénique (proliférative), mais les concentrations thérapeutiques observées lors de traitement par insuline, notamment lors de traitement par Toujeo, sont considérablement plus faibles que les concentrations pharmacologiques nécessaires pour activer la voie de l'IGF-1.
Une étude de pharmacologie clinique a montré que des doses identiques d'insuline glargine et d'insuline humaine, administrées par voie intraveineuse, étaient équipotentes.
Comme pour toutes les insulines, l'activité physique et d'autres paramètres peuvent affecter le profil d'action en fonction du temps de l'insuline glargine.
Efficacité clinique et tolérance :
L'efficacité sur le contrôle glycémique et la tolérance globale de Toujeo (insuline glargine 300 unités/ml) en une injection par jour ont été comparées à celles de l'insuline glargine 100 unités/ml en une injection par jour, dans une étude ouverte, randomisée, avec un comparateur actif en groupes parallèles, sur une durée totale de 26 semaines, incluant 546 patients diabétiques de type 1 et 2474 patients diabétiques de type 2 (tableaux 1 et 2).
Les résultats des essais cliniques avec Toujeo ont démontré que la réduction de l'HbA1c depuis l'inclusion jusqu'à la fin de l'étude n'était pas inférieure à celle observée avec l'insuline glargine 100 unités/ml. La réduction du glucose plasmatique à la fin de l'étude avec Toujeo était similaire à celle obtenue avec l'insuline glargine 100 unités/ml, avec une réduction plus progressive pendant la phase de titration avec Toujeo. Le contrôle glycémique obtenu était similaire, que l'injection de Toujeo une fois par jour soit réalisée le matin ou le soir.
L'amélioration de l'HbA1c n'était pas affectée par le sexe, l'ethnie, l'âge, la durée du diabète (< 10 ans et ≥ 10 ans), la valeur de l'HbA1c à l'inclusion (< 8 % ou ≥ 8 %) ou l'indice de masse corporelle (IMC) à l'inclusion.
A la fin de ces études, il a été observé une augmentation de la dose de 10-18 % dans le groupe Toujeo par rapport au groupe comparateur, en fonction de la population de patients et du traitement concomitant (tableaux 1 et 2).
Les résultats des études cliniques chez des diabétiques de type 2 ont démontré que la fréquence des hypoglycémies confirmées (à n'importe quel moment de la journée et nocturnes) était plus faible chez les patients traités par Toujeo, comparée aux patients traités par de l'insuline glargine 100 unités/ml, lorsque ceux-ci étaient traités en association avec soit des médicaments antidiabétiques non insuliniques soit de l'insuline rapide. Concernant la réduction du risque des hypoglycémies nocturnes confirmées, la supériorité de Toujeo sur l'insuline glargine 100 unités/ml a été démontrée chez des patients diabétiques de type 2 traités par de l'insuline basale en association avec des médicaments antidiabétiques non insuliniques (réduction de 18 %) ou de l'insuline rapide (réduction de 21 %) de la 9e semaine à la fin de l'étude.
D'une manière générale, ces effets sur le risque d'hypoglycémie ont été observés de façon constante chez les patients traités par Toujeo comparativement à ceux traités par de l'insuline glargine 100 unités/ml, et ce, quel que soit leur âge, sexe, IMC et durée du diabète (< 10 ans et ≥ 10 ans).
Chez les patients diabétiques de type 1, la fréquence des hypoglycémies était similaire chez les patients traités par Toujeo et chez ceux traités par de l'insuline glargine 100 unités/ml (tableau 3).
Tableau 1 : Résultats des études cliniques chez les patients diabétiques de type 1
26e semaine de traitement
     ToujeoIGlar
Traitement en association avecAnalogue d'insuline rapide
Nombre de patients traités (ITTm(a))273273
HbA1c
Moyenne à l'inclusion8,138,12
Variation de la moyenne ajustée depuis l'inclusion- 0,40- 0,44
Différence des moyennes ajustées(b)0,04 [- 0,098 ; 0,185]
Dose d'insuline basale(c) (U/kg)
Dose moyenne à l'inclusion0,320,32
Variation moyenne depuis l'inclusion0,150,09
Poids(d) (kg)
Moyenne à l'inclusion81,8981,80
Variation moyenne depuis l'inclusion0,461,02
IGlar : insuline glargine titrée à 100 unités/ml.
(a)  ITTm : intention de traitement modifiée.
(b)  Différence de traitement Toujeo-insuline glargine 100 unités/ml ; [intervalle de confiance de 95 %].
(c)  Variation de l'inclusion au 6e mois (cas observé).
(d)  Variation entre la valeur à l'inclusion et la dernière valeur enregistrée à la fin de la période principale de 6 mois.
Tableau 2 : Résultats des études cliniques chez les patients diabétiques de type 2
26e semaine de traitement
     Patients déjà traités par une insuline basalePatients déjà traités par une insuline basalePatients naïfs d'insuline
Traitement en association avecAnalogue d'insuline rapide ± metformineMédicaments antidiabétiques non insuliniques
     ToujeoIGlarToujeoIGlarToujeoIGlar
Nombre de patients traités(a)404400403405432430
HbA1c
Moyenne à l'inclusion8,138,148,278,228,498,58
Variation moyenne ajustée depuis l'inclusion- 0,90- 0,87- 0,73- 0,70- 1,42- 1,46
Différence des moyennes ajustées(b)- 0,03 [- 0,144 ; 0,083]- 0,03 [- 0,168 ; 0,099]0,04 [- 0,090 ; 0,174]
Dose d'insuline basale(c) (U/kg)
Moyenne à l'inclusion0,670,670,640,660,190,19
Variation moyenne depuis l'inclusion0,310,220,300,190,430,34
Poids(d) (kg)
Moyenne à l'inclusion106,11106,5098,7398,1795,1495,65
Variation moyenne depuis l'inclusion0,930,900,080,660,500,71
IGlar : insuline glargine titrée à 100 unités/ml.
(a)  ITTm : intention de traitement modifiée.
(b)  Différence de traitement Toujeo-insuline glargine 100 unités/ml ; [intervalle de confiance de 95 %].
(c)  Variation de l'inclusion au 6e mois (cas observé).
(d)  Variation entre la valeur à l'inclusion et la dernière valeur enregistrée à la fin de la période principale de 6 mois.
Tableau 3 : Résumé des épisodes hypoglycémiques de l'étude clinique chez les patients diabétiques de type 1 et de type 2
Population diabétiqueDiabète de type 1
Patients déjà traités par une insuline basale
Diabète de type 2
Patients déjà traités par une insuline basale
Diabètes de type 2
Patients naïfs d'insuline ou déjà traités par une insuline basale
Traitement en association avecAnalogue d'insuline rapideAnalogue d'insuline rapide ± metformineMédicaments antidiabétiques non insuliniques
     ToujeoIGlarToujeoIGlarToujeoIGlar
Fréquence (%) des hypoglycémies sévères(a) (n/N Total)
Durée complète de l'étude(d)6,6
(18/274)
9,5
(26/275)
5,0
(20/404)
5,7
(23/402)
1,0
(8/838)
1,2
(10/844)
RR* : 0,69 [0,39;1,23]RR : 0,87 [0,48;1,55]RR : 0,82 [0,33;2,00]
Fréquence (%) des hypoglycémies confirmées(b) (n/N Total)
Durée complète de l'étude93,1
(255/274)
93,5
(257/275)
81,9
(331/404)
87,8
(353/402)
57,6
(483/838)
64,5
(544/844)
RR : 1,00 [0,95;1,04]RR : 0,93 [0,88;0,99]RR : 0,89 [0,83;0,96]
Fréquence (%) des hypoglycémies nocturnes confirmées(c) (n/N Total)
De la 9e semaine à la fin de l'étude59,3
(162/273)
56,0
(153/273)
36,1
(146/404)
46,0
(184/400)
18,4
(154/835)
22,5
(188/835)
RR : 1,06 [0,92;1,23]RR : 0,79 [0,67;0,93]RR : 0,82 [0,68;0,99)
IGlar : insuline glargine titrée à 100 unités/ml.
(a)  Hypoglycémie sévère : épisode nécessitant l'intervention d'une tierce personne pour administrer au patient des glucides, du glucagon ou d'autres actions de réanimation.
(b)  Hypoglycémie confirmée : toute hypoglycémie sévère et/ou confirmée par une valeur plasmatique de glucose ≤ 3,9 mmol/l.
(c)  Hypoglycémie nocturne : épisode hypoglycémique se déroulant entre 00h00 et 05h59.
(d)  Période de traitement de 6 mois.
*  RR : ratio du risque estimé ; [intervalle de confiance 95 %].

Flexibilité dans le moment d'administration :
La sécurité et l'efficacité de Toujeo administré à horaire fixe ou variable ont aussi été évaluées dans 2 études cliniques randomisées, ouvertes d'une durée de 3 mois. Les patients diabétiques de type 2 (n = 194) recevaient Toujeo une fois par jour le soir, ou à la même heure chaque jour (horaire d'administration fixe) ou dans les 3 heures avant ou après l'heure habituelle d'administration (horaire d'administration variable). Lorsque l'horaire d'administration était variable, cela n'avait pas d'incidence sur le contrôle glycémique et la fréquence des hypoglycémies.
Anticorps :
Les résultats des études comparant Toujeo et l'insuline glargine 100 unités/ml n'ont pas montré de différences en termes de développement d'anticorps anti-insuline, d'efficacité, de sécurité ou de dose d'insuline basale entre Toujeo et l'insuline glargine 100 unités/ml.
Poids :
Chez les patients traités par Toujeo, une variation moyenne du poids inférieure à 1 kg a été observée à la fin de la période de 6 mois de traitement (voir tableaux 1 et 2).
Résultats d'une étude sur la progression de la rétinopathie diabétique :
Les effets de l'insuline glargine 100 unités/ml (1 injection par jour) sur la rétinopathie diabétique ont été évalués sur 5 ans dans une étude en ouvert contrôlée versus NPH (administré 2 fois par jour) chez 1024 patients diabétiques de type 2 et dont la progression de la rétinopathie de 3 points ou plus sur l'échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) a été recherchée par photographie du fond d'œil. Aucune différence significative n'a été observée dans la progression de la rétinopathie diabétique quand l'insuline glargine 100 unités/ml a été comparée à l'insuline NPH.
Étude évaluant l'efficacité à long terme et les résultats de tolérance :
ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) a été une étude multicentrique, randomisée, en plan factoriel 2 × 2, conduite chez 12 537 patients à haut risque cardiovasculaire (CV) présentant soit une anomalie de la glycémie à jeun ou une intolérance au glucose (12 % des patients), soit un diabète de type 2 traité par zéro ou un antidiabétique oral (88 % des patients). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit de l'insuline glargine 100 unités/ml (n = 6264), titrée de manière à atteindre une glycémie à jeun ≤ 95 mg/dl (5,3 mmol/l), soit un traitement standard (n = 6273).
Le premier co-critère principal d'efficacité a été le temps jusqu'à la survenue d'un premier événement à type de décès d'origine CV, ou d'infarctus du myocarde non fatal, ou d'accident vasculaire cérébral non fatal. Le second co-critère principal a été le temps jusqu'à la survenue de l'un des événements du premier co-critère principal, ou d'une procédure de revascularisation (coronarienne, carotidienne ou périphérique), ou d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque.
Les critères secondaires d'efficacité ont inclus la mortalité toutes causes confondues et un critère composite d'atteintes microvasculaires.
L'insuline glargine 100 unités/ml n'a pas altéré le risque relatif de morbidité et de mortalité CV comparativement au traitement standard. Aucune différence n'a été observée entre l'insuline glargine et le traitement standard pour les deux co-critères principaux d'efficacité, ni pour chacun des événements évalués isolément dans ces deux critères, ni pour toutes les causes de mortalité, ni pour les atteintes microvasculaires.
La dose moyenne d'insuline glargine 100 unités/ml à la fin de l'étude a été de 0,42 U/kg. La valeur médiane de l'HbA1c a été de 6,4 % à l'inclusion, puis cette valeur sous traitement a été comprise entre 5,9 % et 6,4 % dans le groupe insuline glargine 100 unités/ml et entre 6,2 % et 6,6 % dans le groupe traitement standard pendant toute la durée du suivi.
Les taux d'hypoglycémie sévère (nombre de patients pour 100 patients par année d'exposition) ont été de 1,05 dans le groupe insuline glargine 100 unités/ml et de 0,30 dans le groupe traitement standard ; les taux d'hypoglycémie non sévère confirmée ont été de 7,71 dans le groupe insuline glargine 100 unités/ml et de 2,44 dans le groupe traitement standard. Au cours de cette étude de 6 ans, 42 % des patients du groupe insuline glargine 100 unités/ml n'ont jamais présenté d'hypoglycémie.
Lors de la dernière visite de suivi, il y a eu une augmentation moyenne du poids corporel de 1,4 kg dans le groupe insuline glargine 100 unités/ml et une diminution moyenne de 0,8 kg dans le groupe traitement standard.
Population pédiatrique :
L'efficacité et la sécurité de Toujeo ont été étudiées au cours d'une étude clinique contrôlée randomisée 1:1 réalisée en ouvert chez des enfants et des adolescents atteints de diabète de type 1 pendant une période de 26 semaines (n = 463). Le bras Toujeo comprenait 73 enfants âgés de moins de 12 ans et 160 enfants âgés d'au moins 12 ans. Toujeo administré une fois par jour a montré une réduction similaire de l'HbA1c et de la glycémie à jeun entre le début de l'étude et la semaine 26 en comparaison à l'insuline glargine 100 unités/mL.
L'analyse de la dose-réponse a montré qu'après la phase initiale de titration, les doses ajustées au poids des patients pédiatriques sont plus élevées que chez les patients adultes à l'état d'équilibre.
Au total, l'incidence des hypoglycémies quelque soit la catégorie de patients était similaire dans les deux groupes de traitement, avec 97,9 % chez les patients du groupe Toujeo et 98,2 % chez ceux du groupe insuline glargine 100 unités/mL ayant signalé au moins un événement. De même, les hypoglycémies nocturnes étaient comparables dans les groupes de traitement Toujeo et insuline glargine 100 unités/mL. Le pourcentage de patients ayant signalé une hypoglycémie sévère était plus faible chez les patients du groupe Toujeo que chez les patients du groupe insuline glargine 100 unités/mL, avec 6 % et 8,8 % respectivement. Le pourcentage de patients présentant des épisodes hyperglycémiques avec cétose était plus faible pour Toujeo que pour l'insuline glargine 100 unités/mL, avec 6,4 % et 11,8 %, respectivement. Aucun problème de sécurité n'a été identifié avec Toujeo en ce qui concerne les événements indésirables et les paramètres standards de sécurité. L'apparition d'anticorps anti-insuline était rare et sans impact clinique. Les données d'efficacité et de sécurité chez les enfants diabétiques de type 2 ont été extrapolées à partir des données observées chez les adolescents et les adultes atteints de diabète de type 1 et chez les adultes atteints de diabète de type 2. Ces résultats confortent l'utilisation de Toujeo chez les patients pédiatriques atteints de diabète de type 2.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption et distribution :
Chez des sujets sains comme chez des patients diabétiques, l'analyse des concentrations sériques d'insuline a montré une absorption plus lente et plus prolongée, ce qui a entraîné un profil temps-concentration plus plat après une injection sous-cutanée de Toujeo comparée à l'insuline glargine 100 unités/ml.
Les profils pharmacocinétiques étaient cohérents avec l'activité pharmacodynamique de Toujeo.
L'état d'équilibre compris dans la marge thérapeutique est atteint après 3-4 jours d'administration quotidienne de Toujeo.
Après injection sous-cutanée de Toujeo, la variabilité intra-individuelle, définie comme le coefficient de variation de l'exposition à l'insuline pendant 24 heures, était basse, à un niveau stable (17,4 %).
Biotransformation :
Après injection sous-cutanée, l'insuline glargine est rapidement dégradée au niveau de l'extrémité carboxyle de la chaîne bêta ; cette dégradation donne naissance à deux métabolites actifs, M1 (la 21A-Gly-insuline) et M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insuline). Dans le plasma, le principal métabolite en circulation est le métabolite M1. La concentration en métabolite M1 augmente avec la dose d'insuline glargine administrée. Les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamie ont montré que les effets de l'injection sous-cutanée de l'insuline glargine sont principalement dus au métabolite M1. L'insuline glargine et le métabolite M2 n'étaient pas détectables chez la grande majorité des sujets et, lorsqu'ils étaient détectables, leurs concentrations étaient indépendantes de la dose administrée et de la formulation d'insuline glargine.
Élimination :
Après administration intraveineuse, les demi-vies d'élimination apparentes de l'insuline glargine et de l'insuline humaine sont comparables.
La demi-vie après l'administration sous-cutanée de Toujeo est déterminée par le taux d'absorption à partir du tissu sous-cutané. La demi-vie de Toujeo après injection sous-cutanée est de 18-19 heures, indépendamment de la dose administrée.
Population pédiatrique :
L'analyse pharmacocinétique de population a été effectuée pour Toujeo à partir des données de concentration de son principal métabolite M1 en utilisant les données de 75 sujets pédiatriques (âgés de 6 à moins de 18 ans) atteints de diabète de type 1. Le poids affecte la clairance de Toujeo de façon non linéaire. Par conséquent, l'exposition (ASC) chez les patients pédiatriques est légèrement inférieure à celle des adultes lorsqu'ils reçoivent la même dose ajustée au poids.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Toujeo ne doit être ni mélangé ni dilué avec aucune autre insuline ou autre médicament. Le mélange ou la dilution peuvent changer son profil d'action et sa durée d'action et le mélange peut provoquer une précipitation.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation avant première utilisation :
  • Toujeo SoloStar : 30 mois.
  • Toujeo DoubleStar : 24 mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler ou placer près du congélateur ou d'une poche de congélation.
Conserver le stylo prérempli dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Durée de conservation après première utilisation ou si transporté en tant que stylo de rechange :
Ce médicament peut être conservé jusqu'à 6 semaines au maximum, à une température ne dépassant pas 30 °C et à l'abri de la chaleur directe ou de la lumière directe. Ne pas conserver les stylos en cours d'utilisation au réfrigérateur. Le capuchon du stylo doit être remis sur le stylo après chaque injection afin de le protéger de la lumière.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Avant la première utilisation, le stylo doit être conservé à température ambiante pendant 1 heure au minimum.

Le mode d'emploi inclus dans la notice doit être lu avec attention avant toute utilisation du stylo prérempli Toujeo SoloStar ou Toujeo DoubleStar. Les stylos préremplis Toujeo doivent être utilisés tel que recommandé dans ce mode d'emploi (cf Posologie et Mode d'administration). Informer vos patients de la nécessité d'effectuer un test de sécurité tel que décrit à l'étape 3 du mode d'emploi. S'ils ne le font pas, la totalité de la dose pourrait ne pas être administrée. Dans ce cas, les patients doivent augmenter la fréquence de contrôle de leur glycémie et pourraient avoir besoin de s'administrer une dose additionnelle d'insuline.

La cartouche doit être inspectée avant utilisation. Elle ne doit être utilisée que si la solution est claire, incolore, sans particules solides visibles, et que si elle a la fluidité de l'eau. Comme Toujeo est une solution claire, elle ne nécessite pas une remise en suspension avant emploi.

L'étiquette de l'insuline doit toujours être vérifiée avant chaque injection pour éviter les erreurs médicamenteuses entre Toujeo et d'autres insulines. Le dosage « 300 » est surligné en couleur jaune sur l'étiquette du stylo (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Les patients doivent être informés que le compteur de doses des stylos préremplis Toujeo SoloStar ou Toujeo DoubleStar indique le nombre d'unités de Toujeo qui sera injecté. Aucun nouveau calcul de dose n'est requis.

Une seringue ne doit jamais être utilisée pour prélever Toujeo de la cartouche du stylo prérempli, un surdosage sévère pourrait survenir (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi, Surdosage).

Une nouvelle aiguille stérile doit être fixée avant chaque injection. Les aiguilles doivent être jetées immédiatement après utilisation. Les aiguilles ne doivent pas être réutilisées. La réutilisation d'aiguilles augmente le risque d'obstruction de l'aiguille, ce qui peut entraîner un sous-dosage ou un surdosage. Utiliser une aiguille neuve stérile à chaque injection permet aussi de minimiser le risque de contamination et d'infection. Si l'aiguille se retrouve obstruée, le patient devra suivre les instructions décrites dans l'étape 3 du mode d'emploi accompagnant la notice (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Les aiguilles usagées doivent être jetées dans un collecteur spécifique, ou éliminées comme indiqué par les autorités locales.

Les stylos vides ne doivent jamais être réutilisés et devront être jetés de manière appropriée.

Afin de prévenir la transmission éventuelle de maladies, les stylos d'insuline ne doivent pas être utilisés pour plus d'un patient, même en cas de changement d'aiguille (cf Posologie et Mode d'administration).

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE II
AMMEU/1/00/133/034 ; CIP 3400930016671 (2015, RCP rév 16.01.2020) 3 stylos préremplis SoloStar.
EU/1/00/133/038 ; CIP 3400930177662 (2019, RCP rév 16.01.2020) 3 stylos préremplis DoubleStar.
  
Prix :36,43 euros (3 stylos préremplis SoloStar).
72,45 euros (3 stylos préremplis DoubleStar).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Allemagne.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
TOUJEO DOUBLESTAR 300 U/ml sol inj en stylo prérempli II 65%