XADAGO 50 mg cp pellic

Mise à jour : 30 Décembre 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Neurologie - Antiparkinsoniens : Dopaminergiques (IMAO B)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : ANTIPARKINSONIENS - DOPAMINERGIQUES : INHIBITEURS DE LA MONOAMINE OXYDASE TYPE B (SAFINAMIDE)
Safinamide mésilate
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, crospovidone, magnésium stéarate, silice colloïdale anhydre
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer rouge oxyde
Pelliculage : hypromellose, macrogol 6000, potassium aluminosilicate
AMM
Présentation(s)XADAGO 50 mg Cpr pell Plq/30
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : NR

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 50 mg (rond, biconcave, de 7 mm de diamètre, de couleur orange à cuivrée avec effet brillant métallisé, portant l'inscription du dosage « 50 » gravée sur un côté du comprimé) ou à 100 mg (rond, biconcave, de 9 mm de diamètre, de couleur orange à cuivrée avec effet brillant métallisé, portant l'inscription du dosage « 100 » gravée sur un côté du comprimé) : Boîtes de 30, sous plaquettes thermoformées.

Composition


COMPOSITION 
 p comprimé
Safinamide méthanesulfonate exprimé en safinamide 
50 mg
ou100 mg
Excipients : Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, crospovidone de type A, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre. Pelliculage : hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), mica (E555).

Indications


DCINDICATIONS 
Xadago est indiqué en association à une dose stable de lévodopa (L-dopa) seule ou en association avec d'autres médicaments antiparkinsoniens chez des patients adultes atteints d'une maladie de Parkinson (MP) idiopathique fluctuant à un stade intermédiaire ou avancé de la maladie.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer :

Le safinamide ne doit pas être administré chez les femmes en âge de procréer sauf en cas d'utilisation d'un moyen de contraception efficace.


Grossesse :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de safinamide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Xadago n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.


Allaitement :

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de safinamide dans le lait (cf Sécurité préclinique).

Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. Xadago ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité :

Les études animales indiquent que le traitement par safinamide est associé à des effets indésirables sur la capacité reproductive des rats femelles et sur la qualité du sperme. La fertilité des rat mâles n'est pas affectée (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Une somnolence et une sensation vertigineuse peuvent survenir pendant le traitement par safinamide. Par conséquent, il faut conseiller aux patients d'être prudents lors de l'utilisation de machines dangereuses, dont les véhicules à moteur, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que le safinamide ne les affecte pas.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Chez un patient dont on a suspecté de consommer plus que la dose quotidienne prescrite de 100 mg pendant un mois, des symptômes de confusion, somnolence, perte de mémoire et pupilles dilatées ont été signalés. Ces symptômes ont disparu, sans séquelles, après l'arrêt du médicament.

Le type d'événements ou de symptômes attendus suite à un surdosage intentionnel ou accidentel du safinamide correspondrait à son profil pharmacodynamique : inhibition de la MAO-B avec inhibition activité-dépendante des canaux Na+. Les symptômes d'une inhibition excessive de la MAO-B (augmentation du taux de dopamine) pourraient inclure hypertension, hypotension orthostatique, hallucinations, agitation, nausée, vomissements et dyskinésies.

Il n'y a aucun antidote connu au safinamide ni aucun traitement spécifique du surdosage du safinamide. En cas de surdosage important, le traitement par safinamide doit être interrompu et un traitement symptomatique doit être administré en fonction du tableau clinique.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antiparkinsoniens, inhibiteurs de la monoamine oxydase B, code ATC : N04BD03.

Mécanisme d'action :

Le safinamide agit selon les deux mécanismes d'action dopaminergique et non dopaminergique. Le safinamide est un inhibiteur hautement sélectif et réversible de la MAO-B entraînant une augmentation des niveaux extracellulaires de dopamine dans le striatum. Le safinamide est associé à l'inhibition voltage-dépendant des canaux sodiques (Na+) et à une modulation de la libération stimulée de glutamate. Il n'a pas été établi dans quelle mesure les effets non dopaminergiques contribuent à l'effet global.

Effets pharmacodynamiques :

Les modèles pharmacocinétiques (PK) de population développés à partir des études menées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson indiquent que les effets pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du safinamide n'étaient pas dépendants de l'âge, du sexe, du poids, de la fonction rénale et de l'exposition à la lévodopa, ce qui indique que des ajustements posologiques ne seront pas nécessaires selon ces variables.

Les analyses groupées des données relatives aux effets indésirables provenant des études contrôlées contre placebo menées sur des patients atteints de la maladie de Parkinson indiquent que l'administration concomitante du safinamide avec une large gamme de médicaments fréquemment utilisés dans cette population de patients (antihypertenseurs, bêtabloquants, hypocholestérolémiants, anti-inflammatoires non stéroïdiens, inhibiteurs de la pompe à protons, antidépresseurs, etc.) n'a pas été associée à une augmentation du risque d'effets indésirables. Des études non stratifiées pour les médicaments concomitants, et des études d'interaction non randomisées ont été menées pour ces médicaments.

Efficacité clinique :

Études chez des patients atteints de MP à un stade intermédiaire à avancé :

L'efficacité du safinamide comme traitement adjuvant chez les patients atteints de MP à un stade intermédiaire à avancé et présentant des fluctuations motrices, recevant de la L-dopa en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments contre la MP, a été évaluée dans deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo : l'étude SETTLE (étude 27919 ; 50 à 100 mg/jour ; 24 semaines), et l'étude 016/018 (50 et 100 mg/jour ; étude en double aveugle contrôlée contre placebo de 2 ans).

Le critère primaire d'efficacité était le changement entre la valeur initiale et le point d'évaluation au niveau du temps « ON » sans dyskinésies gênantes.

Les critères secondaires comprenaient le temps « OFF », les scores UPDRS II et III (Échelle d'évaluation unifiée de la Maladie de Parkinson - sections II et III), et CGI-C (Impression clinique globale du changement).

L'étude SETTLE et l'étude 016/018 ont toutes les deux indiqué une supériorité significative du safinamide, par rapport au placebo, aux doses ciblées de 50 et 100 mg/jour pour le critère principal et les critères secondaires sélectionnés d'efficacité, comme résumé dans le tableau ci-dessous. L'effet du temps « ON » s'est maintenu jusqu'à la fin de la période de traitement en double aveugle de 24 mois pour les deux doses de safinamide comparativement au placebo.


Étude 016
(24 semaines)
Étude 016/018
(2 années)
Étude 27919 (SETTLE)
(24 semaines)
Dose (mg/jour)(a)
Placebo Safinamide Placebo Safinamide Placebo Safinamide
50 100 50 100 50-100(d)
Randomisés
222 223 224 222 223 224 275 274
Âge (années)(b)
59,4 (9,5) 60,1 (9,7) 60,1 (9,2) 59,4 (9,5) 60,1 (9,7) 60,1 (9,2) 62,1 (9,0) 61,7 (9,0)
Durée de la MP (années)(b)
8,4 (3,8) 7,9 (3,9) 8,2 (3,8) 8,4 (3,8) 7,9 (3,9) 8,2 (3,8) 9,0 (4,9) 8,9 (4,4)
Temps « ON » sans dyskinésies gênantes (h)(c)
Valeur initiale(b)
9,3 (2,2) 9,4 (2,2) 9,6 (2,5) 9,3 (2,2) 9,4 (2,2) 9,6 (2,5) 9,1 (2,5) 9,3 (2,4)
Changement dans la MMC (ES)
0,5 (0,2) 1,0 (0,2) 1,2 (0,2) 0,8 (0,2) 1,4 (0,2) 1,5 (0,2) 0,6 (0,1) 1,4 (0,1)
MC Diff vs placebo
      0,5 0,7       0,6 0,7       0,9
IC à 95 %
      [0,1, 0,9] [0,3, 1,0]       [0,1, 1,0] [0,2, 1,1]       [0,6, 1,2]
Valeur P
      0,0054 0,0002       0,0110 0,0028       < 0,0001
Temps « OFF » (h)(c)
Valeur initiale(b)
5,3 (2,1) 5,2 (2,0) 5,2 (2,2) 5,3 (2,1) 5,2 (2,2) 5,2 (2,1) 5,4 (2,0) 5,3 (2,0)
Changement dans la MMC (ES)
-0,8 (0,20) -1,4 (0,20) -1,5 (0,20) -1,0 (0,20) -1,5 (0,19) -1,6 (0,19) -0,5 (0,10) -1,5 (0,10)
MCDiff vs placebo
      -0,6 -0,7       -0,5 -0,6       -1,0
IC à 95 %
      [-0,9, -0,3] [-1,0, -0,4]       [-0,8, -0,2] [-0,9, -0,3]       [-1,3, -0,7]
Valeur P
      0,0002 < 0,0001       0,0028 0,0003       < 0,0001
UPDRS III(c)
Valeur initiale(b)
28,6 (12,0) 27,3 (12,8) 28,4 (13,5) 28,6 (12,0) 27,3 (12,8) 28,4 (13,5) 23,0 (12,8) 22,3 (11,8)
Changement dans la MMC (ES)
-4,5 (0,83) -6,1 (0,82) -6,8 (0,82) -4,4 (0,85) -5,6 (0,84) -6,5 (0,84) -2,6 (0,34) -3,5 (0,34)
MC Diff vs placebo
      -1,6 -2,3       -1,2 -2,1       -0,9
IC à 95 %
      [-3,0, -0,2] [-3,7, -0,9]       [-2,6, 0,2] [-3,5, -0,6]       [-1,8, 0,0]
Valeur P
      0,0207 0,0010       0,0939 0,0047       0,0514
UPDRS II(c)
Valeur initiale(b)
12,2 (5,9) 11,8 (5,7) 12,1 (5,9) 12,2 (5,9) 11,8 (5,7) 12,1 (5,9) 10,4 (6,3) 10,0 (5,6)
Changement dans la MMC (ES)
-1,2 (0,4) -1,9 (0,4) -2,3 (0,4) -1,4 (0,3) -2,0 (0,3) -2,5 (0,3) -0,8 (0,2) -1,2 (0,2)
MC Diff vs placebo
      -0,7 -1,1       -0,6 -1,1       -0,4
IC à 95 %
      [-1,3, -0,0] [-1,7, -0,5]       [-1,3, 0,0] [-1,8, -0,4]       [-0,9, 0,0]
Valeur P
      0,0367 0,0007       0,0676 0,0010       0,0564
Analyse des répondeurs (post-hoc)(e) n (%)
Augmentation du temps « ON » ≥ 60 minutes
93 (43,9) 119 (54,8) 121 (56,0) 100 (47,2) 125 (57,6) 117 (54,2) 116 (42,5) 152 (56,3)
Valeur P
      0,0233 0,0122       0,0308 0,1481       0,0013
Augmentation du temps « ON » ≥ 60 minutes et diminution du temps « OFF », et amélioration du score UPDRS III ≥ 30 %
32 (15,1) 52 (24,0) 56 (25,9) 28 (13,2) 43 (19,8) 42 (19,4) 24 (8,8) 49 (18,1)
Valeur P
      0,0216 0,0061       0,0671 0,0827       0,0017
CGI-C : patients ayant présenté une grande/très grande amélioration
42 (19,8) 72 (33,2) 78 (36,1) 46 (21,7) 62 (28,6) 64 (29,6) 26 (9,5) 66 (24,4)
Valeur P(f)
      0,0017 0,0002       0,0962 0,0575       < 0,0001
(a)  Dose quotidienne cible.
(b)  Moyenne (ET).
(c)  Population d'analyse (mITT) ; le modèle MMRM pour les changements entre le point d'évaluation et la valeur initiale comprend le traitement, la région et les visites comme effets fixes et la valeur initiale comme covariable.
(d)  Dose cible de 100 mg/jour.
(e)  Population d'analyse (mITT) : les données sont présentées sous forme de nombre (pourcentage) de patients dans chaque groupe correspondant à la définition de répondeurs.
(f)  Test du chi-carré du rapport de risque des groupes de traitement comparés au placebo, utilisant un modèle de régression logistique, avec des effets fixes pour le traitement et le pays.


ES : erreur standard, ET : écart type, MMC : moyenne des moindres carrés, MC Diff : différence des moindres carrés par rapport au placebo.
Population mITT : étude 016/018-placebo (n = 212), safinamide 50 mg/jour (n = 217) et 100 mg/jour (n = 216) et étude SETTLE-placebo (n = 270), safinamide 50 à 100 mg/jour (n = 273).

Population pédiatrique :

Les effets pharmacodynamiques du safinamide n'ont pas été évalués chez les enfants et les adolescents.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Absorption :

L'absorption du safinamide est rapide après une ou plusieurs administrations orales, atteignant le Tmax entre 1,8 et 2,8 h après l'administration à jeun. La biodisponibilité absolue est élevée (95 %), ce qui démontre que le safinamide est pratiquement complètement absorbé après une administration orale et que le métabolisme de premier passage est négligeable. L'absorption élevée classe le safinamide comme étant une substance hautement perméable.

Distribution :

Le volume de distribution (Vss) est d'environ 165 l ce qui correspond à 2,5 fois le volume du corps et indique une distribution extravasculaire étendue du safinamide. La clairance totale a été déterminée comme étant de 4,6 l/h, ce qui classe le safinamide comme étant une substance à faible clairance.

La liaison des protéines plasmatiques du safinamide est de 88 à 90 %.

Biotransformation :

Chez l'homme, le safinamide est éliminé pratiquement exclusivement par métabolisation (l'excrétion urinaire du safinamide inchangé était < 10 %), principalement par le biais d'amidases à haute capacité, qui n'ont pas été caractérisées. Des expériences in vitro ont révélé que l'inhibition des amidases dans les hépatocytes humains entraînait la suppression complète de la formation de NW-1153. Les amidases présentes dans le sang, le plasma, le sérum, le fluide gastrique simulé et le fluide intestinal simulé ainsi que les carboxylestérases humaines hCE-1 et hCE-2 ne sont pas responsables de la biotransformation du safinamide en NW-1153. L'amidase FAAH était capable de catalyser la formation NW-1153 uniquement pour des faibles taux. Par conséquent, il est probable que d'autres amidases soient impliquées dans la conversion en NW-1153. Le métabolisme du safinamide n'est pas dépendant des enzymes du cytochrome P450 (CYP).

L'analyse de la structure des métabolites a permis d'identifier trois voies métaboliques du safinamide. La voie principale implique l'oxydation hydrolytique du fragment amide, qui aboutit au principal métabolite « acide safinamide » (NW-1153). Une autre voie métabolique implique le clivage oxydatif du lien éther formant le « safinamide O-débenzylé » (NW-1199). Enfin, le « N-acide désalkylé » (NW-1689) est formé par le clivage oxydatif du lien amine du safinamide (mineur) ou du principal métabolite acide safinamide (NW-1153) (majeur). Le « N-acide désalkylé » (NW-1689) subit une conjugaison avec l'acide glucuronique produisant son acyl-glucuronide. Aucun de ces métabolites n'est actif sur le plan pharmacologique.

Le safinamide aux concentrations systémiques cliniquement pertinentes ne semble ni induire, ni inhiber significativement d'enzymes. Les études in vitro du métabolisme ont révélé qu'il n'existe ni induction, ni inhibition significative des cytochromes P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A3/5 à des concentrations pertinentes (Cmax du safinamide libre de 0,4 µM à 100 mg/jour) chez l'homme. Les études d'interactions médicamenteuses spécifiques effectuées avec le kétoconazole, la L-dopa et des substrats des CYP1A2 et CYP3A4 (caféine et midazolam), n'ont pas montré d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du safinamide, ou de la L-dopa, de la caféine et du midazolam.

Une étude du bilan de masse a montré que l'ASC0-24 h plasmatique du 14C-safinamide inchangé représentait environ 30 % de l'ASC0-24 h de la radioactivité totale, indiquant un métabolisme étendu.

Transporteurs :

Des études in vitro ont montré que le safinamide n'est pas un substrat pour les transporteurs P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 ou OAT2P1. Le métabolite NW-1153 n'est pas un substrat pour OCT2, ou OAT1, mais c'est un substrat pour OAT3. Cette interaction a le potentiel de réduire la clairance du NW-1153 et d'augmenter son exposition ; cependant, l'exposition systémique du NW-1153 est faible (1/10 du safinamide parent), et étant donné qu'il est métabolisé en métabolites secondaire et tertiaire, il est peu probable qu'il ait une pertinence clinique.

Le safinamide inhibe transitoirement le BCRP dans l'intestin grêle (cf Interactions). A des concentrations de 50 µM, le safinamide a inhibé OATP1A2 et OATP2P1. Les concentrations plasmatiques pertinentes du safinamide sont nettement plus faibles ; il est donc peu probable qu'il y ait une interaction avec l'administration de substrats de ces transporteurs. NW-1153 n'est pas un inhibiteur d'OCT2, MATE1, ou MATE2-K à des concentrations allant jusqu'à 5 µM.

Linéarité/non-linéarité :

La pharmacocinétique du safinamide est linéaire après administration d'une dose unique ou de doses répétées. Il n'a pas été observé de changement au cours du temps.

Élimination :

Le safinamide subit une transformation métabolique presque complète (< 10 % de la dose administrée a été retrouvée inchangée dans l'urine). La radioactivité liée à la substance a été largement excrétée dans l'urine (76 %) et seulement dans une faible mesure dans les selles (1,5 %) après 192 heures. La demi-vie d'élimination terminale de la radioactivité totale était d'environ 80 heures.

La demi-vie d'élimination du safinamide est de 20 à 30 heures. L'état d'équilibre est atteint en une semaine.

Patients atteints d'insuffisance hépatique :

L'exposition au safinamide chez les patients atteints de maladie hépatique légère a augmenté marginalement (30 % dans l'ASC), alors que l'exposition des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée a augmenté d'environ 80 % (cf Posologie et Mode d'administration).

Patients atteints d'insuffisance rénale :

L'insuffisance rénale modérée ou sévère n'a pas altéré l'exposition au safinamide comparativement aux sujets sains (cf Posologie et Mode d'administration).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Une dégénérescence rétinienne a été observée chez les rongeurs après une administration répétée de safinamide résultant en une exposition systémique inférieure à celle prévisible chez les patients recevant la dose thérapeutique maximale. Aucune dégénérescence rétinienne n'a été observée chez les singes malgré une exposition systémique plus élevée que celle des rongeurs, ni chez les patients recevant la dose maximale pour l'homme.

Des études à long terme menées chez les animaux ont montré des convulsions (1,6 à 12,8 fois l'exposition clinique humaine, selon l'ASC plasmatique). Une hypertrophie du foie et des changements dans la masse graisseuse des foies de rongeurs uniquement ont été observés à des expositions similaires à celles de l'homme. Une phospholipidose a été principalement observée dans les poumons de rongeurs à des expositions similaires à celles de l'homme) et des singes (à des expositions 12 fois plus élevées que celles de l'homme).

Le safinamide n'a pas présenté de potentiel génotoxique dans des systèmes in vivo ni dans plusieurs systèmes in vitro utilisant des bactéries ou des cellules de mammifères.

Les résultats obtenus des études de cancérogénicité chez les souris et les rats n'ont révélé aucune preuve de potentiel tumorigène associé au safinamide à ses expositions systémiques maximales de 2,3 à 4,0 fois, respectivement, celle anticipée chez des patients recevant la dose thérapeutique maximale.

Les études de fertilité chez les rats femelles ont montré un nombre réduit d'implantations et de corps jaunes à des expositions dépassant 3 fois l'exposition humaine prévue. Les rats mâles ont montré une morphologie anormale mineure et une réduction de la vitesse des spermatozoïdes, à des expositions dépassant 1,4 fois l'exposition humaine prévue. La fertilité des rats mâles n'a pas été affectée.

Dans les études sur le développement embryo-fœtal chez les rats et les lapins, des malformations ont été induites à des expositions au safinamide 2 et 3 fois supérieures à l'exposition clinique humaine, respectivement. L'association du safinamide avec la lévodopa/carbidopa a donné lieu à des effets additifs dans les études sur le développement embryo-fœtal, avec une incidence plus élevée des anomalies du squelette du fœtus que celles observées avec l'un ou l'autre des traitements en monothérapie.

Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, la mortalité de la progéniture, l'absence de lait dans l'estomac et l'hépatotoxicité néonatale ont été observées à des niveaux de dose similaires à ceux de l'exposition clinique prévue. Les effets toxiques sur le foie et les symptômes afférents tels qu'une peau et un crâne de couleur jaune/orange, chez les ratons exposés au safinamide pendant l'allaitement sont principalement causés par l'exposition in utero, alors que l'exposition directe au lait maternel n'a qu'une influence mineure.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation : 4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/14/984/003 ; CIP 3400930013373 (2015, RCP rév 19.09.2019) 50 mg.
EU/1/14/984/008 ; CIP 3400930013403 (2015, RCP rév 19.09.2019) 100 mg.
Non remb Séc soc. Collect.

Titulaire de l'AMM : Zambon S.p.A., Via Lillo del Duca 10, 20091 Bresso (MI), Italie.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié