SINGULAIR 10 mg cp pellic

Mise à jour : 03 Septembre 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Pneumologie : Asthme et bronchopneumopathies chroniques (Antileucotriènes : montélukast)
Classification ATC :
SYSTEME RESPIRATOIRE : MEDICAMENTS POUR LES SYNDROMES OBSTRUCTIFS DES VOIES AERIENNES - AUTRES MEDICAMENTS SYSTEMIQUES POUR LES SYNDROMES OBSTRUCTIFS DES VOIES AERIENNES : ANTAGONISTES DES RECEPTEURS AUX LEUCOTRIENES (MONTELUKAST)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer rouge oxyde, fer jaune oxyde
Excipient et pelliculage : hyprolose
Pelliculage : cire de carnauba, hypromellose
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM3461411
Présentation(s)SINGULAIR 10 mg Cpr pell Plq/28
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM3461411
Présentation(s)SINGULAIR 10 mg Cpr pell Plq/28
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 10 mg (beige ; carré à bords arrondis ; de 7,9 mm x 7,9 mm ; gravé « Singulair » sur une face, « MSD 117 » sur l'autre) :  Boîte de 28, sous plaquettes.

Modèle hospitalier : Boîte de 50, sous plaquettes prédécoupées.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Montélukast sodique exprimé en montélukast 
10 mg
Excipients : hyprolose (E463), cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : hyprolose (E463), hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune (E172), cire de carnauba.

Excipients à effet notoire : ce médicament contient 89,3 mg de lactose monohydraté par comprimé. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Indications


DCINDICATIONS 

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur le déroulement de la grossesse ou le développement embryonnaire/fœtal.

Des données limitées issues des bases de données disponibles sur la grossesse ne suggèrent pas de relation causale entre Singulair et des malformations (telles qu'anomalies des membres) rarement rapportées au plan mondial depuis la mise sur le marché.

Singulair ne sera utilisé au cours de la grossesse que si nécessaire.


Allaitement :

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans le lait (cf Sécurité préclinique). On ne sait pas si le montélukast/les métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Singulair ne sera utilisé au cours de l'allaitement que si nécessaire.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Singulair n'a qu'un effet négligeable, voire inexistant, sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des patients ont rapporté une somnolence ou des étourdissements.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast a été administré aux patients adultes à des doses allant jusqu'à 200 mg par jour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des doses allant jusqu'à 900 mg par jour pendant 1 semaine environ, sans événements indésirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marché et au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces cas concernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à 1 000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniques et les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décrit chez les adultes et les enfants. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirable dans la majorité des cas décrits.

Symptômes d'un surdosage :
Les événements le plus fréquemment rapportés correspondaient au profil de sécurité connu du montélukast, incluant douleurs abdominales, somnolence, soif, maux de tête, vomissements, et hyperactivité psychomotrice.
Traitement d'un surdosage :
Il n'y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d'un surdosage par le montelukast. Aucune donnée permettant d'établir si le montélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n'est disponible.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antagoniste des récepteurs aux leucotriènes, code ATC : R03DC03.

Mécanisme d'action :
Les leucotriènes sulfidopeptidiques ou cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des éicosanoïdes exerçant un puissant effet inflammatoire ; ils sont produits par différentes cellules de l'organisme notamment les mastocytes et les éosinophiles. Ces importants médiateurs proasthmatiques se lient aux récepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT). Les récepteurs cystéinés de type l (CysLT1) sont présents dans les voies aériennes respiratoires de l'homme (au niveau des cellules du muscle lisse et des macrophages des voies aériennes) et dans d'autres cellules pro-inflammatoires (comme les éosinophiles et certaines cellules ciliées). Les leucotriènes cystéinés (CysLT) interviennent dans la physiopathologie de l'asthme et de la rhinite allergique. Dans l'asthme, les effets médiés par les leucotriènes comprennent la bronchoconstriction, la sécrétion de mucus, la perméabilité vasculaire et le recrutement des éosinophiles. Dans la rhinite allergique, les leucotriènes cystéinés (CysLT) sont libérés à partir de la muqueuse nasale après une exposition allergénique aussi bien à la phase précoce qu'en phase tardive et sont associés aux symptômes de la rhinite allergique. Lors des tests de provocation intranasale par les leucotriènes cystéinés, une augmentation de la résistance des voies aériennes nasales et des symptômes d'obstruction nasale a été observée.
Effets pharmacodynamiques :
Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement au récepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les études cliniques réalisées, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite par l'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les 2 heures suivant l'administration orale du montélukast. L'ajout d'un bêta-2-agoniste a provoqué un effet additif sur la bronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement par le montélukast a inhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test de provocation allergénique. Comparativement au placebo, l'administration de montélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sang périphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, le traitement par montélukast a entraîné une diminution significative du taux d'éosinophiles mesuré dans l'expectoration et dans le sang périphérique tout en améliorant le contrôle clinique de l'asthme.
Efficacité et sécurité cliniques :
Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration de montélukast 10 mg en une prise par jour a montré des améliorations significatives, par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde (VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), du débit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min par rapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport au placebo de la consommation totale de bêta-2-mimétiques « à la demande » (- 26,1 % contre - 4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'amélioration des scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l'asthme a été significativement plus importante que sous placebo.
Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique du montélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée (% de changement par rapport au début de l'étude pour l'association béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernant respectivement le VEMS : 5,43 % contre 1,04 % ; la consommation de bêta-mimétiques « à la demande » : - 8,70 % contre 2,64 %). Comparée à l'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jour administrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), l'administration de montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien que, après 12 semaines, un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis en évidence avec la béclométasone (% de changement par rapport au début de l'étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernant respectivement le VEMS : 7,49 % contre 13,3 % ; la consommation de bêta-2-mimétiques « à la demande » : - 28,28 % contre - 43,89 %).
Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage de patients traités par montélukast, il a été observé une réponse clinique similaire (par exemple, chez 50 % des patients traités par la béclométasone, il a été observé une amélioration du VEMS de l'ordre de 11 % ou plus par rapport aux valeurs initiales, alors qu'environ 42 % des patients traités par montélukast ont obtenu la même réponse).
Une étude clinique a été menée chez des patients asthmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans ou plus, présentant une rhinite allergique saisonnière. Cette étude a montré une amélioration statistiquement significative du score symptomatique journalier de rhinite dans le groupe de patients traités par montélukast 10 mg administré une fois par jour comparé au placebo. Le score symptomatique journalier de rhinite est la moyenne du score symptomatique nasal diurne (moyenne des scores de congestion nasale, de rhinorrhée, d'éternuement, de démangeaison nasale) et du score symptomatique nocturne (moyenne des scores de congestion nasale au réveil, de difficultés d'endormissement et de réveil nocturne). L'évaluation globale de la rhinite allergique par le patient et par le médecin a été significativement améliorée comparée au placebo. Cette étude n'avait pas pour objectif principal l'évaluation de l'efficacité sur l'asthme.
Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à 14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour a amélioré la fonction respiratoire (VEMS : 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeurs initiales ; débit expiratoire de pointe matinal : 27,9 L/min contre 17,8 L/min par rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation de bêta-2-mimétiques « à la demande » (- 11,7 % contre + 8,2 % par rapport aux valeurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.
Une réduction significative, par rapport au placebo, de la bronchoconstriction induite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semaines, menée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupe traité par le montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo ; temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial : 44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les 12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite par l'effort a également été mise en évidence dans une étude à court terme menée chez les enfants (chute maximale du VEMS de 18,27 % contre 26,11 % ; temps de retour à une valeur du VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial : 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet, retrouvé dans les deux études, a été observé au terme de l'intervalle de 24 heures séparant chaque prise.
Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façon concomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, le traitement par montélukast a entraîné une amélioration significative par rapport au placebo du contrôle de l'asthme (VEMS : + 8,55 % contre - 1,74 % par rapport aux valeurs initiales et diminution de la consommation totale de bêta-mimétiques : - 27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeurs initiales).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour le comprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibilité orale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécurité d'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durant lesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont été administrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.
Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée 2 heures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.
Distribution :
La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %. A l'équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Des études menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukast radiomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, les concentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 h après la prise étaient faibles.
Biotransformation :
Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées aux doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes et chez les enfants.
Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans le métabolisme du montelukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer un rôle mineur bien que l'itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n'ait pas mis en évidence de modification des variables pharmacocinétiques chez les volontaires sains ayant reçu 10 mg de montelukast par jour. D'après des résultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n'inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des métabolites à l'effet thérapeutique du montélukast est minimale.
Élimination :
La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 mL/min chez l'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukast radiomarqué, 86 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces recueillies sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté aux estimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que le montélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voie biliaire.
Patients à risque :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ou présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eu d'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Le montélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il ne semble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la dose recommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques de théophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de 10 mg en une prise quotidienne.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé des modifications mineures et transitoires des paramètres sanguins : transaminases (ALAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a été également observé une augmentation de la sécrétion salivaire, l'apparition de symptômes gastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effets ont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique supérieure à 17 fois celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, les effets indésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant à une exposition systémique supérieure à 232 fois celle observée à la dose thérapeutique). Dans des études effectuées chez l'animal, le montélukast n'a pas affecté la fertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositions systémiques allant jusqu'à 24 fois celles observées à la dose thérapeutique en clinique.

Une légère baisse du poids des nouveau-nés a été mise en évidence dans des études sur la fertilité des rates exposées à 200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique). Dans les études menées chez les lapins, il a été mis en évidence une incidence plus importante d'ossification incomplète dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalie n'a été observée chez les rats. Chez l'animal, le montélukast passe la barrière placentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après une administration orale unique de dose de montélukast sodique allant jusqu'à 5 000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m2 et 30 000 mg/m2 chez les souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalente à 25 000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour un homme adulte d'un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposées aux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses allant jusqu'à 500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des tests réalisés in vitro et in vivo. Le montélukast ne s'est pas révélé être carcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400934614118 (1998, RCP rév 22.05.2019) 28 cp.
3400956116652 (1998, RCP rév 22.05.2019) 50 cp.
  
Prix : 15,20 euros (28 comprimés à 10 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Modèle hospitalier : Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
MONTELUKAST ACCORD HEALTHCARE 10 mg cp pellic I 65% Générique
MONTELUKAST ALMUS 10 mg cp pellic I 65% Générique
MONTELUKAST ALTER 10 mg cp pellic I 65% Générique
MONTELUKAST ARROW 10 mg cp pellic I 65% Générique
MONTELUKAST ARROW LAB 10 mg cp pellic I 65% Générique
MONTELUKAST BGR 10 mg cp pellic I 65% Générique
MONTELUKAST BIOGARAN 10 mg cp pellic I 65% Générique
MONTELUKAST CRISTERS 10 mg cp pellic I 65% Générique
MONTELUKAST EG 10 mg cp pellic I 65% Générique
MONTELUKAST EVOLUGEN 10 mg cp pellic I 65% Générique
MONTELUKAST KRKA 10 mg cp pellic I 65% Générique
MONTELUKAST MYLAN 10 mg cp pellic I 65% Générique
MONTELUKAST PHR LAB 10 mg cp pellic I 65%
MONTELUKAST RANBAXY 10 mg cp pellic I 65% Générique
MONTELUKAST SANDOZ 10 mg cp pellic I 65% Générique
MONTELUKAST TEVA 10 mg cp pellic I 65% Générique
MONTELUKAST ZENTIVA LAB 10 mg cp pellic I 65% Générique
MONTELUKAST ZYDUS 10 mg cp pellic I 65% Générique
SINGULAIR 10 mg cp pellic [PL1] I 65%
SINGULAIR 10 mg cp pellic [PL2] I 65%
SINGULAIR 10 mg cp pellic [PL3] I 65%
SINGULAIR 10 mg cp pellic [PL4] I 65%