SERETIDE 125 µg/25 µg/dose susp p inhal en flacon pressurisé avec valve doseuse

Mise à jour : 08 Octobre 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Pneumologie - Asthme et bronchopneumopathies chroniques : Corticoïdes + bronchodilatateurs bêta-2 stimulants (Fluticasone + Salmétérol)
Classification ATC :
SYSTEME RESPIRATOIRE : MEDICAMENTS POUR LES SYNDROMES OBSTRUCTIFS DES VOIES AERIENNES - ADRENERGIQUES POUR INHALATION : ADRENERGIQUES EN ASSOC. AVEC CORTICOIDES OU D'AUTRES MEDICAMENTS A L'EXCLU. DES ANTICHOL. (SALMETEROL ET FLUTICASONE)
Statut
Commercialisé
Excipient :
Gaz de pressurisation : norflurane
AMM3565872
Présentation(s)SERETIDE 125 µg/25 µg/dose Susp inh en flacon pressurisé avec valve doseuse Fl/120doses
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 

Seretide :
Suspension pour inhalation à 50 µg/25 µg/dose, à 125 µg/25 µg/dose et à 250 µg/25 µg/dose (blanche à blanchâtre) :  Flacon pressurisé de 8 ml (120 doses) avec valve doseuse. La cartouche est insérée dans un applicateur en plastique violet muni d'un embout buccal fermé par un capuchon, avec un compteur de doses pour indiquer le nombre de doses restantes.



Seretide Diskus :
Poudre pour inhalation à 100 µg/50 µg/dose, à 250 µg/50 µg/dose et à 500 µg/50 µg/dose :  
Distributeur (Diskus) de 60 récipients unidoses (régulièrement espacés), sous film thermosoudé.

Modèles hospitaliers : Distributeur (Diskus) de 28 récipients unidoses, sous film thermosoudé.

Composition


COMPOSITION 

Seretide :
 p dose*p dose délivrée
Fluticasone (DCI) propionate 
50 µg44 µg
ou
125 µg110 µg
ou
250 µg220 µg
Salmétérol (DCI) xinafoate exprimé en salmétérol 
25 µg21 µg
* Émise par la valve doseuse.

Excipient (commun) : norflurane (HFA 134a ; gaz propulseur).

Seretide Diskus :
 p dose*p dose délivrée**
Fluticasone (DCI) propionate 
100 µg92 µg
ou
250 µg231 µg
ou
500 µg460 µg
Salmétérol (DCI) xinafoate exprimé en salmétérol 
50 µg47 µg
*  Contenue dans chaque récipient unidose.
**  Au niveau de l'embout buccal.


Excipient (commun) : lactose monohydraté (contenant des protéines de lait).

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (jusqu'à 12,5 mg/dose délivrée).

Indications


DCINDICATIONS 
Seretide et Seretide Diskus :
Asthme :
Traitement continu de l'asthme, dans les situations où l'administration par voie inhalée d'un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur ß-2 agoniste de longue durée d'action est justifiée :
  • chez des patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur ß-2 agoniste de courte durée d'action par voie inhalée « à la demande »,
    ou
  • chez des patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par ß-2 agoniste de longue durée d'action par voie inhalée.
Remarque :
Les dosages Seretide suspension pour inhalation 50 µg/25 µg/dose et Seretide Diskus 100 µg/50 µg/dose ne sont pas adaptés au traitement de l'asthme sévère de l'adulte et de l'enfant.
Seretide Diskus à 500 µg/50 µg/dose :
Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) :
Traitement symptomatique de la BPCO chez les patients dont le VEMS (mesuré avant administration d'un bronchodilatateur) est inférieur à 60 % de la valeur théorique, et présentant des antécédents d'exacerbations répétées et des symptômes significatifs malgré un traitement bronchodilatateur continu.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Fertilité :

Il n'existe pas de donnée chez l'Homme. Cependant, les études menées chez l'animal n'ont montré aucun effet du salmétérol ou du propionate de fluticasone sur la fécondité.


Grossesse :

Une quantité importante de données obtenues chez la femme enceinte (plus de 1000 cas de grossesses documentées) ne rapportent pas de toxicité malformative ou fœtonéonatale en relation avec Seretide. Les études menées chez l'animal sur les fonctions de reproduction ont mis en évidence une toxicité des ß-2-mimétiques et des glucocorticoïdes (cf Sécurité préclinique).

L'utilisation de Seretide au cours de la grossesse ne devra être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur tout risque éventuel pour le fœtus.

Chez la femme enceinte, il conviendra de toujours rechercher la dose minimale efficace de propionate de fluticasone assurant un contrôle satisfaisant des symptômes de l'asthme.


Allaitement :

Le passage dans le lait maternel du salmétérol et du propionate de fluticasone, et de leurs métabolites, n'est pas connu.

Des études ont mis en évidence que le salmétérol et le propionate de fluticasone, et leurs métabolites, sont excrétés dans le lait des rates allaitantes.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons nourris au sein ne peut être exclu. La décision d'interruption de l'allaitement ou du traitement par Seretide sera établie en fonction du bénéfice attendu de l'allaitement maternel pour l'enfant face à celui du traitement pour la femme qui allaite.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Seretide n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Aucun surdosage n'a été décrit dans les essais cliniques menés avec Seretide. Néanmoins, les signes de surdosage sont connus pour chacun des principes actifs.

Les symptômes d'un surdosage en salmétérol sont des vertiges, une augmentation de la pression artérielle systolique, des tremblements, des céphalées et une tachycardie. Si le traitement par Seretide doit être interrompu en raison d'une exposition excessive aux ß-2 mimétiques, il sera remplacé par un corticoïde seul. Si une hypokaliémie apparaît, elle devra être corrigée par un apport adapté de potassium et la kaliémie devra être surveillée.

Surdosage aigu :
L'administration de propionate de fluticasone à des doses supérieures à celles recommandées par voie inhalée peut entraîner une inhibition temporaire de la fonction surrénalienne. Il n'y a pas lieu d'adopter une mesure d'urgence car la fonction surrénalienne se rétablit en quelques jours comme en témoignent les mesures du cortisol plasmatique.
Surdosage chronique en propionate de fluticasone inhalé :
La fonction surrénalienne doit être surveillée et un traitement à base de corticoïde systémique peut alors être nécessaire. Une fois stabilisé, le traitement doit être poursuivi avec un corticoïde inhalé à la dose recommandée. Cf Mises en garde et Précautions d'emploi : Risque d'inhibition surrénalienne.

En cas de surdosage aigu ou chronique en propionate de fluticasone, le traitement par Seretide doit être poursuivi en ajustant la posologie aux doses suffisantes pour un contrôle optimal des symptômes de l'asthme.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Adrénergiques en association avec des corticoïdes ou d'autres médicaments, à l'exclusion des anticholinergiques (code ATC : R03AK06).

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :

Seretide contient du salmétérol et du propionate de fluticasone qui ont des modes d'action différents.

Les mécanismes d'action respectifs de ces 2 principes actifs sont présentés ci-après.

Salmétérol :
Le salmétérol est un agoniste sélectif de longue durée d'action (12 heures) des récepteurs ß-2 adrénergiques. Il possède une longue chaîne latérale qui le lie à l'exo-site du récepteur.
Le salmétérol produit une bronchodilatation qui persiste pendant environ 12 heures. Cette durée est supérieure à celle observée généralement avec les ß-2 mimétiques de courte durée d'action administrés aux posologies usuelles.
Propionate de fluticasone :
Le propionate de fluticasone administré par voie inhalée aux doses préconisées exerce une activité glucocorticoïde entraînant un effet anti-inflammatoire local au niveau de la muqueuse bronchique. En conséquence, les symptômes et les exacerbations d'asthme sont diminués alors que les effets systémiques sont limités comparativement à l'administration de corticoïdes par voie générale.
Efficacité clinique et sécurité :
Études cliniques conduites avec Seretide dans l'asthme :
Une étude de 12 mois (Gaining Optimal Asthma controL, GOAL), réalisée chez 3416 patients adultes et adolescents atteints d'asthme persistant, a comparé la tolérance et l'efficacité de Seretide à une corticothérapie inhalée seule (propionate de fluticasone) afin d'évaluer la possibilité d'atteindre les objectifs de la prise en charge de l'asthme.
La posologie du traitement était augmentée toutes les 12 semaines jusqu'à ce que le contrôle total(b) ait été obtenu ou que la posologie la plus forte de l'étude ait été atteinte. GOAL a montré qu'il y avait plus de patients qui atteignaient le contrôle de l'asthme lorsqu'ils étaient traités par Seretide que lors d'un traitement par corticoïdes inhalés seuls, ce contrôle étant obtenu avec une moindre dose de corticoïdes.
Un bon contrôle(a) de l'asthme a été obtenu plus rapidement chez les patients traités par Seretide que chez les patients traités par un corticoïde inhalé seul. Le temps nécessaire pour que 50 % des sujets inclus dans l'étude atteignent leur première semaine de bon contrôle(a) a été de 16 jours pour les sujets traités par Seretide et de 37 jours pour ceux traités par corticostéroïdes inhalés (CSI). Dans le sous-groupe des patients asthmatiques non traités préalablement par des corticoïdes inhalés, ce temps était respectivement de 16 jours (Seretide) et de 23 jours (CSI).
Les résultats globaux de l'étude étaient les suivants :
Pourcentage de patients atteignant le « bon contrôle » (BC)(a) et le « contrôle total » (CT)(b) de l'asthme sur 12 mois
Traitement avant inclusion dans l'étudeFP(f)/
salmétérol
FP(f)
BCCTBCCT
Aucun CSI(c) (ß-2 CDA(d) seul)78 %50 %70 %40 %
CSI à faible dose (≤ 500 µg de BDP(e) ou équivalent par jour)75 %44 %60 %28 %
CSI à dose moyenne (> 500 - 1000 µg de BDP(e) ou équivalent par jour)62 %29 %47 %16 %
Résultats globaux (quel que soit le traitement antérieur)71 %41 %59 %28 %
(a)  Bon contrôle (BC) de l'asthme : 2 jours par semaine maximum avec un score des symptômes supérieur à 1 (un score des symptômes de 1 est défini comme « présence de symptômes pendant une courte période pendant la journée »), utilisation d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action : 2 jours maximum par semaine et 4 fois maximum par semaine, valeur du débit expiratoire de pointe mesuré le matin ≥ 80 % de la valeur théorique, pas de réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirable entraînant une modification de traitement.
(b)  Contrôle total (CT) de l'asthme : pas de symptômes, pas d'utilisation d'un bronchodilatateur ß-2 agoniste de courte durée d'action, valeur du débit expiratoire de pointe mesuré le matin supérieure ou égale à 80 % de la valeur théorique, pas de réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirable entraînant une modification de traitement.
(c)  CSI : corticostéroïdes par voie inhalée.
(d)  ß-2 CDA : ß-2 agoniste de courte durée d'action.
(e)  BDP : dipropionate de béclométasone.
(f)  FP : propionate de fluticasone.

Les résultats de cette étude suggèrent que Seretide 100 µg/50 µg/dose, deux fois par jour, peut être envisagé en initiation d'un traitement de fond chez des patients ayant un asthme persistant modéré chez qui il apparaît essentiel d'obtenir un contrôle rapide de l'asthme (cf Posologie et Mode d'administration).
Une étude en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles, conduite chez 318 patients d'au moins 18 ans, atteints d'asthme persistant, a évalué la sécurité et la tolérance de l'administration de deux inhalations deux fois par jour (double dose) de Seretide pendant deux semaines. Cette étude a montré que le doublement de la dose de Seretide (quel que soit le dosage), sur une durée allant jusqu'à 14 jours, entraîne par rapport à l'administration d'une inhalation deux fois par jour, une légère augmentation des effets indésirables liés à l'activité ß-mimétique (tremblements : 1 patient [1 %] vs 0, palpitations : 6 [3 %] vs 1 [< 1 %], crampes musculaires : 6 [3 %] vs 1 [< 1 %]) et une incidence similaire des effets indésirables liés au corticoïde inhalé (candidose orale : 6 [6 %] vs 16 [8 %], raucité de la voix : 2 [2 %] vs 4 [2 %]). La faible augmentation des effets indésirables liés à l'activité ß-mimétique doit être prise en considération, s'il est envisagé de doubler la dose prescrite de Seretide chez des patients adultes qui nécessiteraient une augmentation de la corticothérapie inhalée pendant une courte période (jusqu'à 14 jours).
Études cliniques menées avec Seretide Diskus dans la BPCO :
TORCH est une étude qui avait pour objectif la comparaison du taux de mortalité globale sur 3 ans de traitement par Seretide Diskus 500 µg/50 µg/dose 2 fois par jour, par salmétérol Diskus 50 µg/dose 2 fois par jour, par propionate de fluticasone (FP) Diskus 500 µg/dose 2 fois par jour ou par placebo chez des patients atteints de BPCO. Les patients atteints de BPCO présentant à l'inclusion, un VEMS (prébronchodilatateur) < 60 % de la valeur théorique ont été randomisés pour recevoir les traitements médicamenteux en double aveugle. Pendant l'étude, les patients pouvaient utiliser leur traitement habituel de la BPCO à l'exception des autres corticoïdes inhalés, des bronchodilatateurs de longue durée d'action et des corticoïdes par voie systémique au long cours. La survie à 3 ans a été déterminée pour l'ensemble des patients, y compris ceux ayant arrêté le traitement en cours d'étude. Le critère de jugement principal était la réduction de la mortalité globale à 3 ans avec Seretide par rapport au placebo.
Mortalité globale à 3 ansPlaceboSalmétérol 50µgPropionate de fluticasone (FP) 500 µgSeretide Diskus 500 µg/ 50 µg
n = 1524n = 1521n = 1534n = 1533
Nombre de décès (%)231 (15,2)205 (13,5)246 (16)193 (12,6)
Risque relatif vs placebo (IC)N/A0,879 (0,73 ; 1,06)1,060 (0,89 ; 1,27)0,825 (0,68 ; 1,00)
valeur du « p »0,1800,5250,052*
Risque relatif Seretide 500 µg/50µg vs chacun des principes actifs [salmétérol ou FP] (IC)N/A0,932 (0,77 ; 1,13)0,774 (0,64 ; 0,93)N/A
valeur du « p »0,4810,007
*  p = statistiquement non significatif, valeur déterminée après ajustement prenant en compte les 2 analyses intermédiaires sur le critère principal d'efficacité. Analyse log-rank stratifiée en fonction du degré de tabagisme.

Il a été observé une tendance à une amélioration de la survie à 3 ans avec Seretide par rapport au placebo mais le seuil de significativité statistique (p ≤ 0,05) n'a pas été atteint.
Le pourcentage de patients décédés d'une cause liée à leur BPCO durant les 3 ans était de 6,0 % pour le placebo, 6,1 % pour le salmétérol, 6,9 % pour le propionate de fluticasone (FP) et 4,7 % pour Seretide.
Le taux annuel moyen d'exacerbations modérées à sévères était significativement diminué dans le groupe des sujets traités par Seretide comparé aux groupes des sujets traités par salmétérol, par propionate de fluticasone (FP) et ceux recevant un placebo (taux moyen dans le groupe Seretide : 0,85 par rapport à 0,97 dans le groupe salmétérol ; 0,93 dans le groupe FP et 1,13 dans le groupe placebo). La réduction des taux observés d'exacerbations modérées à sévères était de 25 % (IC 95 % [19 à 31 %], p < 0,001) par rapport au placebo, de 12 % par rapport au salmétérol (IC 95 % [5 à 19 %], p = 0,002) et de 9 % par rapport au propionate de fluticasone (FP) (IC 95 % [1 à 16 %], p = 0,024). Le taux d'exacerbations avec le salmétérol et le propionate de fluticasone était significativement diminué par rapport au placebo, respectivement de 15 % (IC 95 % [7 % à 22 %], p < 0,001) et de 18 % (IC 95 % [11 % à 24 %], p < 0,001).
La qualité de vie, mesurée à l'aide du Questionnaire respiratoire de l'hôpital St-George (SGRQ), a été améliorée dans chacun des groupes des traitements actifs comparativement au placebo. Dans le groupe de patients traités par Seretide, l'amélioration moyenne sur 3 ans était de - 3,1 unités (IC 95 % [- 4,1 à - 2,1], p < 0,001) par rapport au placebo, de - 2,2 unités (p < 0,001) par rapport au salmétérol et de - 1,2 unité par rapport à FP (p = 0,017). Une diminution de 4 unités est considérée comme cliniquement pertinente.
La probabilité estimée, dans l'étude sur 3 ans, de la survenue d'une pneumonie rapportée en tant qu'événement indésirable était de 12,3 % pour le placebo, 13,3 % pour le salmétérol, 18,3 % pour le propionate de fluticasone et 19,6 % pour Seretide (risque relatif pour Seretide vs placebo : 1,64 [IC 95 % (1,33 à 2,01), p < 0,001]). Il n'a pas été mis en évidence d'augmentation de la mortalité en relation avec la survenue de pneumonies. Le nombre de cas où la cause principale du décès a été attribuée à la survenue d'une pneumonie était de 7 pour le placebo, 9 pour le salmétérol, 13 pour le propionate de fluticasone et 8 pour Seretide. Aucune différence significative n'a été mise en évidence concernant le pourcentage d'apparition de fracture osseuse (placebo : 5,1 % ; salmétérol : 5,1 % ; FP : 5,4 % et Seretide : 6,3 %. Risque relatif pour Seretide vs placebo : 1,22 [IC 95 % (0,87 à 1,72), p = 0,248]).
Les études cliniques contrôlées contre placebo, d'une durée de 6 ou 12 mois, ont montré qu'une prise régulière de Seretide 500 µg/50 µg/dose améliore la fonction respiratoire et réduit la dyspnée et la consommation des médicaments destinés au traitement des symptômes aigus.
Les études SCO40043 et SCO100250, conduites selon un protocole identique, étaient des études randomisées, en groupes parallèles, comparant en double aveugle les effets de Seretide 250 µg/50 µg/dose deux fois par jour (dose n'ayant pas été approuvée pour le traitement de la BPCO dans l'Union Européenne) à ceux de 50 µg deux fois par jour de salmétérol sur le taux annuel d'exacerbations modérées/sévères chez des patients atteints de BPCO présentant un VEMS inférieur à 50 % de la valeur prédite et ayant des antécédents d'exacerbations. Les exacerbations modérées/sévères étaient définies comme une aggravation des symptômes nécessitant une corticothérapie orale et/ou une antibiothérapie ou une hospitalisation.
Les sujets en état clinique stable après une période de 4 semaines (période de « run-in ») de traitement standard, en ouvert, par l'association FP/salmétérol 250/50, étaient randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir, en aveugle pendant 52 semaines, FP/salmétérol 250/50 (n total en ITT = 776) ou salmétérol (n total en ITT = 778). Les traitements antérieurs de la BPCO, à l'exception des bronchodilatateurs de courte durée d'action, étaient interrompus avant la période de run-in préalable à la randomisation. L'utilisation concomitante des bronchodilatateurs de longue durée d'action par voie inhalée (ß-2 mimétiques et anticholinergiques), des associations d'ipratropium/salbutamol, des ß-2 mimétiques oraux et des préparations à base de théophylline n'était pas autorisée pendant la période de traitement. Les corticoïdes oraux et les antibiotiques étaient autorisés pour le traitement des exacerbations de BPCO, selon des modalités d'utilisations spécifiques. Pendant les études, les patients utilisaient le salbutamol en traitement bronchodilatateurs pris « à la demande ». Les résultats de ces deux études ont montré un taux annuel d'exacerbations modérées/sévères de BPCO significativement plus bas dans le groupe traité par Seretide 250/50 par rapport au groupe recevant le traitement par salmétérol (étude SCO40043 : respectivement 1,06 et 1,53 exacerbation par sujet et par an ; rapport : 0,70 ; IC à 95 % : 0,58 à 0,83 ; p < 0,001 et étude SCO100250 : respectivement 1,10 et 1,59 exacerbation par sujet et par an ; rapport : 0,70 ; IC à 95 % : 0,58 à 0,83 ; p < 0,001). Les résultats sur les critères d'efficacité secondaires (délai avant la survenue de la première exacerbation modérée/sévère, taux annuel d'exacerbations nécessitant une corticothérapie orale et VEMS matinal avant la prise) étaient significativement en faveur de Seretide 250 µg/50 µg/dose deux fois par jour par rapport au salmétérol. Les événements indésirables étaient similaires, à l'exception d'une incidence plus élevée des cas de pneumonie et des effets secondaires locaux bien connus (candidose et dysphonie) dans le groupe Seretide 250 µg/50 µg/dose deux fois par jour par rapport au salmétérol. Des événements associés à une pneumonie ont été signalés par 55 (7 %) sujets dans le groupe Seretide 250 µg/50 µg/dose deux fois par jour et par 25 sujets (3 %) dans le groupe salmétérol. L'incidence accrue de cas de pneumonie signalés avec Seretide 250 µg/50 µg/dose deux fois par jour semble être du même ordre de grandeur que celle observée suite au traitement par Seretide 500 µg/50 microgrammes/dose deux fois par jour dans l'étude TORCH.
Asthme :
Essai multicentrique dans l'asthme avec le salmétérol (« Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART ») :
L'étude SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) était une étude de 28 semaines réalisée aux États-Unis chez des patients adultes et adolescents afin d'évaluer la sécurité du salmétérol comparé au placebo ajouté au traitement habituel. Bien qu'aucune différence significative n'ait été observée pour le critère principal d'évaluation, critère combiné associant le nombre de décès liés à une cause respiratoire et le nombre de détresses respiratoires mettant en jeu le pronostic vital, l'étude a montré une augmentation significative du nombre de décès liés à l'asthme chez les patients recevant du salmétérol (13 décès chez les 13 176 patients traités par salmétérol comparé à 3 décès chez les 13 179 patients recevant le placebo). L'étude n'était pas conçue pour évaluer l'impact des corticostéroïdes inhalés administrés en parallèle ; à l'inclusion, l'utilisation de CSI n'a été rapportée que chez 47 % des patients.
Sécurité et efficacité de l'association propionate de fluticasone/salmétérol versus propionate de fluticasone en monothérapie dans l'asthme :
Deux études multi-centriques de 26 semaines ont été réalisées afin de comparer la sécurité et l'efficacité de l'association propionate de fluticasone/salmétérol versus propionate de fluticasone en monothérapie : une chez des patients adultes et adolescents (étude AUSTRI) et l'autre chez des patients pédiatriques âgés de 4 à 11 ans (étude VESTRI). Pour les deux études, les patients inclus présentaient un asthme persistant modéré à sévère, associé à des antécédents d'hospitalisations liées à l'asthme ou à des épisodes d'exacerbation au cours de l'année précédente. Le critère principal d'évaluation de chaque étude consistait à déterminer si l'ajout de LABA au traitement par CSI (propionate de fluticasone/salmétérol) était non inférieur au CSI administré seul en termes de risque d'évènements indésirables graves liés à l'asthme (hospitalisation due à l'asthme, intubation endotrachéale et décès). L'objectif secondaire de ces études consistait à évaluer si l'association CSI/LABA (propionate de fluticasone/salmétérol) était supérieure au traitement par CSI seuls (propionate de fluticasone) en termes d'exacerbation sévère de l'asthme (définie comme une détérioration de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique pendant au moins 3 jours ou bien une hospitalisation ou une consultation dans un service d'urgences pour un asthme qui requiert l'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique).
Un total de respectivement 11 679 et 6208 patients ont été randomisés afin de recevoir le traitement défini dans le cadre des études AUSTRI et VESTRI. En ce qui concerne le critère principal d'évaluation, une non-infériorité a été démontrée dans les deux études (voir tableau ci-dessous).
Effets indésirables graves liés à l'asthme rapportés dans les études de 26 semaines AUSTRI et VESTRI :
  AUSTRI VESTRI
PF-Salmétérol
(n = 5834)
PF en monothérapie
(n = 5845)
PF-Salmétérol
(n = 3107)
PF en monothérapie
(n = 3101)
Critère d'évaluation composite (hospitalisation liée à l'asthme, intubation endotrachéale ou décès) 34 (0,6 %) 33 (0,6 %) 27 (0,9 %) 21 (0,7 %)
PF-Salmétérol/PF Hazard ratio (IC 95 %) 1,029
(0,638- 1,662)(a)
  1,285
(0,726- 2,272)(b)
 
Décès 0 0 0 0
Hospitalisation liée à l'asthme 34 33 27 21
Intubation endotrachéale 0 2 0 0
(a)  L'obtention d'une estimation supérieure de l'IC 95 % du risque relatif inférieure à 2,0 a permis de conclure à une non-infériorité.
(b)  L'obtention d'une estimation supérieure de l'IC 95 % du risque relatif inférieure à 2,675 a permis de conclure à une non-infériorité.

Pour le critère d'évaluation secondaire, une réduction du délai de survenue de la première exacerbation de l'asthme avec l'association PF-salmétérol par rapport au PF seul a été observée dans les deux études, cependant cette réduction n'a été statistiquement significative que dans l'étude AUSTRI.
  AUSTRI VESTRI
PF-Salmétérol
(n = 5834)
PF en monothérapie
(n = 5845)
PF-Salmétérol
(n = 3107)
PF en monothérapie
(n = 3101)
Nombre de sujets présentant une exacerbation de leur asthme 480 (8 %) 597 (10 %) 265 (9 %) 309 (10 %)
PF-Salmétérol/PF Hazard ratio (IC 95 %) 0,787
(0,698 ; 0,888)
0,859
(0,729 ; 1,012)
Population pédiatrique :

Dans l'étude SAM101667, conduite chez 158 enfants âgés de 6 à 16 ans présentant un asthme symptomatique, l'association propionate de fluticasone/salmétérol était aussi efficace qu'une double dose de propionate de fluticasone sur le contrôle des symptômes et sur la fonction pulmonaire. Cette étude n'était pas conçue pour l'étude de l'effet sur les exacerbations.

Seretide :
Dans une étude de 12 semaines conduite chez des enfants âgés de 4 à 11 ans (n = 428), un traitement par propionate de fluticasone/salmétérol Diskus (100/50 µg, une inhalation deux fois par jour) a été comparé à un traitement par propionate de fluticasone/salmétérol en flacon pressurisé avec valve doseuse (50/25 µg, 2 inhalations deux fois par jour). La moyenne ajustée du débit expiratoire de pointe (DEP ou Peak Expiratory Flow) mesurée le matin à l'inclusion par rapport à sa valeur après 12 semaines de traitement était de 37,7 l/min pour le groupe DISKUS et de 38,6 l/min pour le groupe en flacon pressurisé avec valve doseuse. Dans les 2 groupes de traitement, des améliorations ont également été observées sur les symptômes et sur la diminution de la consommation de traitement dit « de secours » aussi bien nocturne que diurne.
Une étude multicentrique de 8 semaines, en double aveugle, a été réalisée afin d'évaluer la sécurité et l'efficacité de l'association propionate de fluticasone/salmétérol (dose de 50/25 microgrammes administrée par un aérosol doseur en 1 ou 2 inhalations deux fois par jour) par rapport au propionate de fluticasone seul (dose de 50 microgrammes administrée en 1 ou 2 inhalations deux fois par jour) chez des enfants japonais (âgés de 6 mois à 4 ans) atteints d'asthme bronchitique infantile. Quatre-vingt-dix-neuf pour cent (148/150) et quatre-vingt-quinze pour cent (142/150) des patients randomisés traités respectivement par l'association propionate de fluticasone/salmétérol ou par propionate de fluticasone seul, ont terminé la période de l'étude en double aveugle. La sécurité d'un traitement au long cours par l'association propionate de fluticasone/salmétérol (dose de 50/25 microgrammes administrée par un aérosol doseur en 1 ou 2 inhalations deux fois par jour) a été évaluée au cours d'une étude d'extension de 16 semaines, en ouvert. Quatre-vingt-treize pour cent des patients (268/288) ont terminé la période d'extension de l'étude.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité n'a pas été atteint en ce qui concerne l'évolution moyenne du score total des symptômes de l'asthme par rapport aux valeurs à l'inclusion (période en double aveugle). Aucune supériorité statistiquement significative en faveur de l'association propionate de fluticasone/salmétérol par rapport au propionate de fluticasone seul n'a été démontrée (IC 95 % [-2,47 ; 0,54], p = 0,206). Il n'y a pas de différences évidentes au niveau du profil de sécurité entre l'association propionate de fluticasone/salmétérol et le propionate de fluticasone seul (période de 8 semaines en double aveugle) ; de plus, aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié suite à l'administration de l'association propionate de fluticasone/salmétérol au cours de la période d'extension en ouvert de 16 semaines. Cependant les données sur l'efficacité et la sécurité du salmétérol sont insuffisantes pour établir une balance bénéfice/risque de l'association propionate de fluticasone/salmétérol chez l'enfant de moins de 4 ans.
Seretide Diskus :
Dans une étude de 12 semaines conduite chez des enfants âgés de 4 à 11 ans (n = 257) traités par l'association propionate de fluticasone/salmétérol 100/50 µg 2 fois par jour ou par salmétérol 50 µg et propionate de fluticasone 100 µg 2 fois par jour, une augmentation moyenne de 14 % du débit expiratoire de pointe (DEP ou Peak Expiratory flow) ainsi qu'une amélioration des scores de sévérité des symptômes et une diminution de la consommation de traitement dit « de secours » (salbutamol) ont été observées dans les 2 groupes comparés. Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes de traitement. De même, il n'a pas été montré de différence entre les 2 groupes de traitement en termes de tolérance.
Une étude de 12 semaines, randomisée, en 2 groupes parallèles dont l'objectif principal était d'évaluer la tolérance a été menée chez des enfants âgés de 4 à 11 ans (n = 203) présentant un asthme persistant et qui restaient symptomatiques malgré un traitement par corticostéroïde inhalé. Les enfants ont reçu soit l'association propionate de fluticasone/salmétérol (100/50 µg) soit du propionate de fluticasone (100 µg) seul à raison de deux prises par jour. Deux enfants du groupe propionate de fluticasone/salmétérol et 5 enfants du groupe propionate de fluticasone seul ont interrompu l'étude en raison de l'aggravation de leur asthme. Après 12 semaines, aucun des enfants des deux groupes de traitement n'avait de taux anormaux d'excrétion du cortisol urinaire sur 24 heures. Il n'y avait pas de différence de profil de tolérance entre les deux groupes de traitement.
Médicaments anti-asthmatiques contenant du propionate de fluticasone utilisés pendant la grossesse :

Une étude de cohorte épidémiologique rétrospective observationnelle a été réalisée sur la base de dossiers médicaux électroniques émanant du Royaume-Uni afin d'évaluer le risque de MCM (Malformations congénitales majeures) suite à l'exposition au propionate de fluticasone inhalé seul et à l'association PF/salmétérol comparativement à un traitement par CSI ne contenant pas de propionate de fluticasone, pendant le premier trimestre de la grossesse. Aucun comparateur par placebo n'a été inclus dans cette étude.

Au sein de la cohorte « asthme » de 5362 grossesses exposées aux CSI au cours du premier trimestre, 131 MCM diagnostiquées ont été identifiées ; 1612 (30 %) grossesses ont été exposées au propionate de fluticasone ou à l'association propionate de fluticasone/salmétérol, parmi lesquelles 42 MCM diagnostiquées ont été identifiées. Les « odds ratio » ajustés pour les MCMs diagnostiquées en un an étaient de 1,1 (IC 95 % ; 0,5-2,3) pour les femmes présentant un asthme modéré et exposées au propionate de fluticasone par rapport à un traitement par CSI sans propionate de fluticasone et de 1,2 (IC 95 % ; 0,7-2,0) pour les femmes présentant un asthme important à sévère. Aucune différence dans le risque de MCM n'a été identifiée suite à l'exposition au propionate de fluticasone en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse par rapport à l'association salmétérol/propionate de fluticasone. Les risques absolus de MCM quel que soit le degré de sévérité de l'asthme se situaient entre 2,0 et 2,9 pour 100 grossesses exposées au propionate de fluticasone, ce qui est comparable aux résultats d'une étude portant sur 15 840 grossesses non exposées à un traitement de l'asthme d'après la « General Practice Research Database » (2,8 MCMs pour 100 grossesses).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

L'administration concomitante de salmétérol et de propionate de fluticasone par voie inhalée ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de chacun des principes actifs administrés séparément. La pharmacocinétique de chaque constituant peut donc être considérée séparément.

Salmétérol :
Le salmétérol agissant localement au niveau pulmonaire, les taux plasmatiques ne sont pas corrélés à l'effet thérapeutique. De plus, peu de données sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol après administration par voie inhalée, car les concentrations plasmatiques observées aux doses thérapeutiques sont très faibles (au maximum 200 pg/ml), et difficilement mesurables.
Propionate de fluticasone :
La biodisponibilité absolue après administration d'une dose unique de propionate de fluticasone inhalé chez les volontaires sains varie approximativement de 5 à 11 % de la dose nominale selon le dispositif d'inhalation utilisé. Une moindre exposition systémique au propionate de fluticasone a été observée chez les patients asthmatiques ou atteints de BPCO.
L'absorption est essentiellement pulmonaire. Elle est rapide dans un premier temps puis se poursuit plus lentement.
Le reste de la dose peut être dégluti mais ne contribue qu'en faible partie à l'exposition systémique du fait d'une faible solubilité aqueuse et d'un important métabolisme de premier passage. La biodisponibilité orale est ainsi inférieure à 1 %. L'exposition systémique augmente de façon linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée.
L'élimination du propionate de fluticasone est caractérisée par une forte clairance plasmatique (1150 ml/min), un important volume de distribution à l'état d'équilibre (environ 300 litres) et une demi-vie terminale d'environ 8 heures.
La liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %.
Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulation systémique. Le produit est essentiellement métabolisé en un dérivé acide carboxylique inactif, par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D'autres métabolites non identifiés sont également retrouvés dans les fèces.
La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de 5 % de la dose est excrétée dans les urines, principalement sous forme de métabolites. La majorité de la dose est éliminée dans les fèces sous forme de métabolites et sous forme inchangée.
Population pédiatrique :
Dans une analyse pharmacocinétique de population regroupant les données de 9 études cliniques contrôlées conduites avec différents dispositifs d'inhalation (Diskus, flacon pressurisé) et incluant 350 patients atteints d'asthme âgés de 4 à 77 ans (dont 174 patients âgés de 4 à 11 ans), l'exposition systémique au propionate de fluticasone après traitement par Seretide Diskus 100/50 était plus élevée par rapport au propionate de fluticasone Diskus 100.
Tableau : Rapport de la moyenne géométrique [IC 90 %] de l'ASC et de la Cmax pour le propionate de fluticasone/salmétérol par rapport au propionate de fluticasone Diskus. Comparaison dans la population enfant par rapport à la population adulte/adolescent
Traitement (testé par rapport à la référence) PopulationASCCmax
Propionate de fluticasone/salmétérol Diskus 100/50
Propionate de fluticasone Diskus 100
Enfants (4-11 ans)1,20 [1,06-1,37]1,25 [1,11-1,41]
Propionate de fluticasone/salmétérol Diskus 100/50
Propionate de fluticasone Diskus 100
Adolescent/Adulte (≥ 12 ans)1,52 [1,08-2,13]1,52 [1,08-2,16]
L'effet de 21 jours de traitement par Seretide suspension pour inhalation en flacon pressurisé 50 µg/25 µg/dose (2 inhalations deux fois par jour avec ou sans chambre d'inhalation) ou par Seretide Diskus 100 µg/50 µg/dose (1 inhalation deux fois par jour) a été évalué chez 31 enfants âgés de 4 à 11 ans ayant un asthme léger. L'exposition systémique au propionate de fluticasone était similaire pour Seretide suspension pour inhalation en flacon pressurisé avec chambre d'inhalation (107 pg hr/ml [IC à 95 % : 45,7-252,2]) et pour Seretide Diskus (138 pg hr/ml [IC à 95 % : 69,3-273,2]), mais plus faible pour Seretide suspension pour inhalation en flacon pressurisé (24 pg hr/ml [IC à 95 % : 9,6-60,2]).
L'exposition systémique au salmétérol était similaire pour Seretide suspension pour inhalation en flacon pressurisé, Seretide suspension pour inhalation en flacon pressurisé avec chambre d'inhalation et Seretide Diskus (126 pg hr/ml [IC à 95 % : 70-225], 103 pg hr/ml [IC à 95 % : 54-200], et 110 pg hr/ml [IC à 95 % : 55-219], respectivement).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les résultats des études de sécurité menées chez l'animal avec chacun des principes actifs ont révélé des effets en relation avec une exacerbation de l'activité pharmacodynamique de chacun des produits.

Au cours des études de reproduction menées chez l'animal, des malformations ont été observées après administration de glucocorticoïdes (fentes palatines, malformations osseuses). Cependant, ces résultats expérimentaux observés chez l'animal ne semblent pas prédictifs d'un effet malformatif chez l'homme aux doses recommandées.

Les études menées chez l'animal avec le salmétérol ont montré une toxicité embryofœtale seulement après exposition à de fortes doses.

Après administration concomitante des deux principes actifs, il a été observé, chez des rats recevant des doses de glucocorticoïdes connues pour induire des anomalies, une augmentation de la fréquence d'apparition de transposition de l'artère ombilicale et d'ossifications incomplètes au niveau de l'occipital. Ni le xinafoate de salmétérol ni le propionate de fluticasone n'ont montré d'effet potentiel en termes de toxicité génétique.

Seretide suspension pour inhalation :
L'expérimentation animale, menée en administration quotidienne pendant 2 ans, n'a pas mis en évidence d'effet toxique du gaz propulseur, le norflurane, lorsqu'il était administré à des doses nettement supérieures à celles qui peuvent être utilisées en thérapeutique.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Seretide suspension pour inhalation :
Durée de conservation :
2 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
La cartouche contient un liquide pressurisé. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C, protéger des rayons du soleil.
La cartouche ne doit pas être percée, ni brûlée même si elle est vide.
Comme pour la plupart des produits en cartouche pressurisée, l'effet thérapeutique peut être diminué quand la cartouche est froide.
Seretide Diskus :
Durée de conservation :
2 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Seretide Diskus :
Le Diskus libère une poudre qui est inhalée dans le poumon.
Sur le Diskus, un compteur de doses indique le nombre de prises restantes.
Pour des informations détaillées, consulter la notice patient.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400935658661 (2001, RCP rév 20.06.2019) 50 µg/25 µg/dose, 120 doses.
3400935658722 (2001, RCP rév 20.06.2019) 125 µg/25 µg/dose,120 doses.
3400935658890 (2001, RCP rév 20.06.2019) 250 µg/25 µg/dose, 120 doses.
3400935459350 (2000, RCP rév 23.04.2018) 100 µg/50 µg/dose, 60 doses.
3400935459299 (2000, RCP rév 23.04.2018) 100 µg/50 µg/dose, 28 doses.
3400935459701 (2000, RCP rév 23.04.2018) 250 µg/50 µg/dose, 60 doses.
3400935459640 (2000, RCP rév 23.04.2018) 250 µg/50 µg/dose, 28 doses.
3400935473547 (2000, RCP rév 23.04.2018) 500 µg/50 µg/dose, 60 doses.
3400935473486 (2000, RCP rév 23.04.2018) 500 µg/50 µg/dose, 28 doses.
  
Prix : 28,03 euros (flacon à 50 µg/25 µg/dose).
32,58 euros (flacon à 125 µg/25 µg/dose).
36,28 euros (flacon à 250 µg/25 µg/dose).
28,03 euros (60 doses à 100 µg/50 µg).
32,58 euros (60 doses à 250 µg/50 µg).
36,28 euros (60 doses à 500 µg/50 µg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Modèles hospitaliers : Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié