TRULICITY 1,5 mg sol inj en stylo prérempli

Mise à jour : 21 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Métabolisme - Diabète - Nutrition - Diabète : Analogues du Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1) (Dulaglutide)
Classification ATC :
VOIES DIGESTIVES ET METABOLISME : MEDICAMENTS DU DIABETE - ANTIDIABETIQUES SAUF INSULINES : ANALOGUES DES RECEPTEURS GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 (GLP-1) (DULAGLUTIDE)
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium citrate, acide citrique anhydre, mannitol, polysorbate 80, eau ppi
AMM
Présentation(s)TRULICITY 1,5 mg S inj en stylo prérempli B/4
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable SC (limpide, incolore) à 0,75 mg ou à 1,5 mg : Seringues en verre contenues dans des stylos préremplis jetables de 0,5 mL, boîtes de 4.

Composition


COMPOSITION 
 par stylo
Dulaglutide* 
0,75 mg
ou1,5 mg
Excipients (communs) : citrate de sodium, acide citrique anhydre, mannitol, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
*  Produit sur cellules CHO par la technique d'ADN recombinant.


Indications


DCINDICATIONS 
Diabète de type 2 :
Trulicity est indiqué chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique :
Pour les résultats des études concernant les associations, les effets sur le contrôle glycémique et les évènements cardiovasculaires, ainsi que sur les populations étudiées, cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions, Pharmacodynamie.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe peu ou pas de données concernant l'utilisation du dulaglutide chez la femme enceinte. Les études chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Par conséquent, l'utilisation du dulaglutide n'est pas recommandée pendant la grossesse.


Allaitement :

On ignore si le dulaglutide est excrété dans le lait maternel. On ne peut exclure un risque pour le nouveau-né/nourrisson. Le dulaglutide ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité :

L'effet du dulaglutide sur la fertilité chez l'homme est inconnu. Chez le rat, aucun effet direct sur l'accouplement ou la fertilité n'a été observé après un traitement par dulaglutide (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Trulicity n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés des précautions à prendre pour éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines lorsque Trulicity est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les effets indésirables liés à un surdosage avec le dulaglutide observés au cours des études cliniques ont été des troubles gastro-intestinaux et une hypoglycémie. En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être mis en place en fonction des signes et symptômes cliniques du patient.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le traitement du diabète, médicaments hypoglycémiants, à l'exclusion des insulines. Code ATC : A10BJ05.

Mécanisme d'action :

Le dulaglutide est un agoniste du récepteur du GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) à action prolongée. La molécule comprend deux chaînes identiques liées par des ponts disulfure, chacune contenant une séquence analogue du GLP-1 humain modifié liée de manière covalente par un petit peptide de liaison à un fragment (Fc) de chaîne lourde d'immunoglobuline humaine modifiée G4 (IgG4). La partie du dulaglutide analogue du GLP-1 présente une homologie d'environ 90 % avec le GLP-1 natif humain (7-37). Le GLP-1 natif a une demi-vie de 1,5 à 2 minutes du fait de sa dégradation par la DPP-4 et de la clairance rénale. Contrairement au GLP-1 natif, le dulaglutide résiste à la dégradation par la DPP-4, et sa grande taille ralentit son absorption et réduit son élimination rénale. Ces caractéristiques biotechnologiques donnent lieu à une formulation soluble et à une demi-vie prolongée de 4,7 jours, ce qui permet une administration sous-cutanée hebdomadaire. De plus, la molécule de dulaglutide a été conçue pour empêcher la réponse immunitaire dépendante du récepteur Fcγ et réduire son potentiel immunogène.

Le dulaglutide présente plusieurs propriétés anti-hyperglycémiantes du GLP-1. En présence de concentrations élevées de glucose, le dulaglutide augmente l'AMP cyclique (AMPc) intracellulaire dans les cellules bêta-pancréatiques, ce qui entraîne la libération d'insuline. Le dulaglutide bloque la sécrétion de glucagon, anormalement élevée chez les patients diabétiques de type 2. La baisse des concentrations de glucagon entraîne une diminution de la production de glucose hépatique. Le dulaglutide ralentit également la vidange gastrique.

Effets pharmacodynamiques :

Le dulaglutide améliore le contrôle glycémique grâce aux effets prolongés de la diminution des concentrations de glucose à jeun, avant et après les repas chez les patients atteints de diabète de type 2 dès la première administration du médicament ; l'effet est maintenu pendant l'intervalle d'injection hebdomadaire.

Une étude pharmacodynamique avec le dulaglutide a permis d'observer chez des patients atteints de diabète de type 2 un rétablissement de la première phase de la sécrétion d'insuline à un niveau dépassant ceux observés chez des sujets sains sous placebo, et une amélioration de la deuxième phase de la sécrétion d'insuline en réponse à un bolus intraveineux de glucose. Dans la même étude, une dose unique de 1,5 mg de dulaglutide a permis d'augmenter la sécrétion maximale d'insuline par les cellules ß et d'améliorer la fonction bêta-cellulaire chez des sujets atteints de diabète de type 2 par rapport aux sujets recevant le placebo.

Conformément à son profil pharmacocinétique, le dulaglutide a un profil pharmacodynamique adapté à une administration hebdomadaire (cf Pharmacocinétique).

Efficacité et sécurité cliniques :
Contrôle glycémique :
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide ont été étudiées dans neuf études contrôlées et randomisées de phase III incluant 6 193 patients atteints de diabète de type 2. Parmi eux, 1 206 patients avaient 65 ans et plus, dont 119 avaient 75 ans et plus. Ces études ont inclus 3 808 patients traités par dulaglutide, dont 2 250 traités par Trulicity 1,5 mg une fois par semaine et 1 558 traités par Trulicity 0,75 mg une fois par semaine. Dans toutes les études, le dulaglutide a entraîné des améliorations cliniquement significatives du contrôle glycémique, mesurées par le taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c).
Monothérapie :
Le dulaglutide a été étudié dans une étude d'une durée de 52 semaines en monothérapie versus comparateur actif, le comparateur étant la metformine. Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg ont été supérieurs à la metformine (1 500-2 000 mg/jour) dans la réduction de l'HbA1c ; la proportion de patients aux taux cibles d'HbA1c < 7,0 % et ≤ 6,5 % avec Trulicity 1,5 mg et Trulicity 0,75 mg était significativement plus élevée qu'avec la metformine au bout de 26 semaines.
 
Tableau 2 : Résultats d'une étude contrôlée de 52 semaines en monothérapie versus comparateur actif, comparant deux dosages de Trulicity à la metformine
HbA1c à l'inclusion (%)Changement moyen de l'HbA1c (%)Patients atteignant une HbA1c cibleChangement de la glycémie à jeun (mmol/L)Changement du poids corporel (kg)
< 7,0 % (%)≤ 6,5 % (%)
26 semaines
Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 269)
7,63-0,78(b)61,5(c)46,0(d)-1,61-2,29
Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 270)
7,58-0,71(b)62,6(c)40,0(c)-1,46-1,36(c)
Metformine 1 500-2 000 mg/jour (n = 268)
7,60-0,5653,629,8-1,34-2,22
52 semaines
Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 269)
7,63-0,70(b)60,0(c)42,3(d)-1,56(c)-1,93
Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 270)
7,58-0,55(a)53,234,7-1,00-1,09(c)
Metformine 1500-2000 mg/jour (n = 268)
7,60-0,5148,328,3-1,15-2,20
(a)  Valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la non-infériorité.
(b)  Valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé à la metformine, évaluée seulement pour l'HbA1c.
(c)  p < 0,05 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe metformine.
(d)  p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe metformine.

Les taux d'épisodes d'hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg et avec de la metformine ont été respectivement de 0,62, 0,15 et 0,09 épisode/patient/an. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé.
En association avec la metformine :
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide ont été étudiées dans une étude contrôlée versus placebo et avec comparateur actif (sitagliptine 100 mg, une fois par jour) d'une durée de 104 semaines, en association avec la metformine. Le traitement par Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg a entraîné une réduction de l'HbA1c supérieure par rapport à la sitagliptine au bout de 52 semaines, ainsi qu'une proportion significativement plus élevée de patients obtenant les taux cibles d'HbA1c < 7,0 % et ≤ 6,5 %. Ces effets se sont maintenus jusqu'à la fin de l'étude (104 semaines).
 
Tableau 3 : Résultats d'une étude contrôlée versus placebo et avec comparateur actif de 104 semaines comparant deux dosages de Trulicity à la sitagliptine
HbA1c à l'inclusion (%)Changement moyen de l'HbA1c (%)Patients atteignant une HbA1c cibleChangement de la glycémie à jeun (mmol/L)Changement du poids corporel (kg)
< 7,0 % (%)≤ 6,5 % (%)
26 semaines
Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 304)
8,12-1,22(b)(d)60,9(c)(d)46,7(c)(d)-2,38(c)(d)-3,18(c)(d)
Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 302)
8,19-1,01(b)(d)55,2(c)(d)31,0(c)(d)-1,97(c)(d)-2,63(c)(d)
Placebo (n = 177)
8,100,0321,012,5-0,49-1,47
Sitagliptine 100 mg une fois par jour (n = 315)
8,09-0,6137,821,8-0,97-1,46
52 semaines
Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 304)
8,12-1,10(a)57,6(d)41,7(d)-2,38(d)-3,03(d)
Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 302)
8,19-0,87(a)48,8(d)29,0(d)-1,63(d)-2,60(d)
Sitagliptine 100 mg une fois par jour (n = 315)
8,09-0,3933,019,2-0,90-1,53
104 semaines
Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 304)
8,12-0,99(a)54,3(d)39,1(d)-1,99(d)-2,88(d)
Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 302)
8,19-0,71(a)44,8(d)24,2(d)-1,39(d)-2,39
Sitagliptine 100 mg une fois par jour (n = 315)
8,09-0,3231,114,1-0,47-1,75
(a)  Valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé à la sitagliptine, évaluée seulement pour l'HbA1c aux semaines 52 et 104.
(b)  Valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,001, pour la supériorité du dulaglutide comparé au placebo, évaluée seulement pour l'HbA1c.
(c)  p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe placebo.
(d)  p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe sitagliptine.
Les taux d'événements d'hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg et la sitagliptine ont été respectivement de 0,19, 0,18 et 0,17 épisode/patient/an. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé avec Trulicity.
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide ont été également étudiées dans le cadre d'une étude d'une durée de 26 semaines avec comparateur actif (liraglutide 1,8 mg, une fois par jour), en association avec la metformine. Le traitement par Trulicity 1,5 mg a entraîné une baisse similaire de l'HbA1c ainsi que des proportions similaires des patients aux taux d'HbA1c cibles < 7,0 % et ≤ 6,5 % par rapport au liraglutide.
 
Tableau 4 : Résultats d'une étude contrôlée de 26 semaines avec comparateur actif comparant une dose de Trulicity au liraglutide
HbA1c à l'inclusion (%)Changement moyen de l'HbA1c (%)Patients atteignant une HbA1c cibleChangement de la glycémie à jeun (mmol/L)Changement du poids corporel (kg)
< 7,0 % (%)≤ 6,5 % (%)
26 semaines
Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 299)
8,06-1,42(a)68,354,6-1,93-2,90(b)
Liraglutide(c) 1,8 mg une fois par jour (n = 300)
8,05-1,3667,950,9-1,90-3,61
(a)  Valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,01, pour la non-infériorité du dulaglutide comparé au liraglutide, évaluée seulement pour l'HbA1c.
(b)  p < 0,05 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe liraglutide.
(c)  Les patients randomisés dans le groupe liraglutide ont débuté le traitement à la dose de 0,6 mg/jour. À la fin de la semaine 1, la dose a été augmentée à 1,2 mg/jour, puis à 1,8 mg/jour à la fin de la semaine 2.

Le taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 1,5 mg était de 0,12 épisode/patient/an contre 0,29 épisode/patient/an avec le liraglutide. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé.
En association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant :
Dans une étude avec comparateur actif d'une durée de 78 semaines, le dulaglutide a été comparé à l'insuline glargine, tous deux en association avec un traitement à base de metformine et de sulfamide hypoglycémiant. Au bout de 52 semaines, Trulicity 1,5 mg a démontré un abaissement supérieur de l'HbA1c par rapport à l'insuline glargine ; cette supériorité s'est maintenue jusqu'à la fin des 78 semaines de l'étude ; l'effet sur la baisse de l'HbA1c de Trulicity 0,75 mg était non inférieur à celui de l'insuline glargine. Le pourcentage de patients aux taux cibles d'HbA1c < 7,0 % ou ≤ 6,5 % au bout de 52 et 78 semaines était significativement plus élevé dans le groupe Trulicity 1,5 mg que dans le groupe insuline glargine.
 
Tableau 5 : Résultats d'une étude contrôlée de 78 semaines avec comparateur actif comparant deux dosages de dulaglutide à l'insuline glargine
HbA1c à l'inclusion (%)Changement moyen de l'HbA1c (%)Patients atteignant une HbA1c cibleChangement de la glycémie à jeun (mmol/L)Changement du poids corporel (kg)
< 7,0 % (%)≤ 6,5 % (%)
52 semaines
Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 273)
8,18-1,08(b)53,2(d)27,0(d)-1,50-1,87(d)
Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 272)
8,13-0,76(a)37,122,5(c)-0,87(d)-1,33(d)
Insuline glargine(e) une fois par jour (n = 262)
8,10-0,6330,913,5-1,761,44
78 semaines
Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 273)
8,18-0,90(b)49,0(d)28,1(d)-1,10(c)-1,96(d)
Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 272)
8,13-0,62(a)34,122,1-0,58(d)-1,54(d)
Insuline glargine(e) une fois par jour (n = 262)
8,10-0,5930,516,6-1,581,28
(a)  Valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la non-infériorité.
(b)  Valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé à l'insuline glargine, évaluée seulement pour l'HbA1c.
(c)  p < 0,05 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe insuline glargine.
(d)  p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe insuline glargine.
(e)  Les doses d'insuline glargine ont été ajustées en utilisant un algorithme avec une glycémie à jeun cible < 5,6 mmol/L.

Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg et l'insuline glargine ont été respectivement de 1,67, 1,67 et 3,02 épisodes/patient/an. Deux cas d'hypoglycémie sévère ont été observés dans chacun des groupes Trulicity 1,5 mg et insuline glargine.
En association avec un sulfamide hypoglycémiant :
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide en association avec un sulfamide hypoglycémiant ont été étudiées dans une étude d'une durée de 24 semaines contrôlée versus placebo. Le traitement par Trulicity 1,5 mg en association avec du glimépiride a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo associé au glimépiride au bout de 24 semaines. Avec Trulicity 1,5 mg, le pourcentage de patients ayant atteint les taux cibles d'HbA1c < 7,0 % et ≤ 6,5 % au bout de 24 semaines a été significativement plus élevé qu'avec le placebo.
 
Tableau 6 : Résultats d'une étude de 24 semaines contrôlée versus placebo comparant le dulaglutide en association avec le glimépiride
HbA1c à l'inclusion (%)Changement moyen de l'HbA1c (%)Patients atteignant une HbA1c cibleChangement de la glycémie à jeun (mmol/L)Changement du poids corporel (kg)
< 7,0 % (%)≤ 6,5 % (%)
24 semaines
Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 239)
8,39-1,38(a)55,3(a)40,0(b)-1,70(a)-0,91
Placebo (n = 60)
8,39-0,1118,99,40,16-0,24
(a)  p < 0,001 pour la supériorité du dulaglutide comparé au placebo, avec une erreur globale de type I contrôlée.
(b)  p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au placebo.

Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 1,5 mg et avec du placebo ont été respectivement de 0,90 et 0,04 épisode/patient/an. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé avec Trulicity ni avec le placebo.
En association avec un inhibiteur du SGLT2 avec ou sans metformine :
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide en association avec un inhibiteur du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) (96 % avec et 4 % sans metformine) ont été étudiées dans une étude d'une durée de 24 semaines contrôlée versus placebo. Le traitement par Trulicity 0,75 mg ou Trulicity 1,5 mg en association avec un iSGLT2 a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo associé à un iSGLT2 au bout de 24 semaines. Avec Trulicity 0,75 mg et Trulicity 1,5 mg, le pourcentage de patients ayant atteint les taux cibles d'HbA1c < 7,0 % et ≤ 6,5 % au bout de 24 semaines a été significativement plus élevé qu'avec le placebo.
 
Tableau 7 : Résultats d'une étude de 24 semaines contrôlée versus placebo comparant le dulaglutide en association avec un iSGLT2
HbA1c à l'inclusion (%)Changement moyen de l'HbA1c (%)Patients atteignant une HbA1c cibleChangement de la glycémie à jeun (mmol/L)Changement du poids corporel (kg)
< 7,0 % (%)(c)≤ 6,5 % (%)
24 semaines
Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 141)
8,05-1,19(a)58,8(a)38,9(b)-1,44-2,6
Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 142)
8,04-1,33(a)67,4(a)50,8(b)-1,77-3,1
Placebo (n = 140)
8,05-0,5131,214,6-0,29-2,3
(a)  p < 0,001 pour la supériorité du dulaglutide comparé au placebo, avec une erreur globale de type I contrôlée.
(b)  p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au placebo.
(c)  Les patients qui ont arrêté le traitement avant les 24 semaines ont été considérés comme n'atteignant pas la cible.

Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 0,75 mg, Trulicity 1,5 mg et le placebo ont été respectivement de 0,15, 0,16 et 0,12 épisode/patient/an. Une hypoglycémie sévère a été rapportée chez un patient avec Trulicity 0,75 mg en association avec un iSGLT2, et aucune n'a été rapportée avec Trulicity 1,5 mg ni avec le placebo.
En association avec la metformine et la pioglitazone :
Dans une étude contrôlée versus placebo et comparateur actif (exénatide deux fois par jour), tous deux en association avec la metformine et la pioglitazone, Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg a démontré sa supériorité dans la réduction de l'HbA1c par rapport au placebo et à l'exénatide, associée à un pourcentage significativement plus élevé de patients ayant atteint des taux cibles d'HbA1c < 7,0 % ou ≤ 6,5 %.
 
Tableau 8 : Résultats d'une étude contrôlée de 52 semaines avec comparateur actif comparant deux dosages de dulaglutide à l'exénatide
HbA1c à l'inclusion (%)Changement moyen de l'HbA1c (%)Patients atteignant une HbA1c cibleChangement de la glycémie à jeun (mmol/L)Changement du poids corporel (kg)
< 7,0 % (%)≤ 6,5 % (%)
26 semaines
Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 279)
8,10-1,51(b)(a)78,2(d)(f)62,7(d)(f)-2,36(d)(f)-1,30(d)
Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 280)
8,05-1,30(b)(a)65,8(d)(f)53,2(d)(f)-1,90(d)(f)0,20(c)(f)
Placebo (n = 141)
8,06-0,4642,924,4-0,261,24
Exénatide(g) 10 µg deux fois par jour (n = 276)
8,07-0,9952,338,0-1,35-1,07
52 semaines
Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 279)
8,10-1,36(a)70,8(f)57,2(f)-2,04(f)-1,10
Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 280)
8,05-1,07(a)59,1(e)48,3(f)-1,58(e)0,44(e)
Exénatide(g) 10 µg deux fois par jour (n = 276)
8,07-0,8049,234,6-1,03-0,80
(a)  Valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé à l'exénatide, évaluée seulement pour l'HbA1c.
(b)  Valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,001, pour la supériorité du dulaglutide comparé au placebo, évaluée seulement pour l'HbA1c.
(c)  p < 0,05 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe placebo.
(d)  p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe placebo.
(e)  p < 0,05 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe exénatide.
(f)  p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe exénatide.
(g)  La dose d'exénatide était de 5 µg deux fois par jour pendant les 4 premières semaines, puis de 10 µg deux fois par jour par la suite.

Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg, et l'exénatide deux fois par jour ont été respectivement de 0,19, 0,14 et 0,75 épisode/patient/an. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé avec le dulaglutide et deux cas d'hypoglycémie sévère ont été observés avec l'exénatide deux fois par jour.
En association avec l'insuline basale titrée, avec ou sans metformine :
Dans une étude de 28 semaines contrôlée versus placebo, Trulicity 1,5 mg a été comparé au placebo en association avec de l'insuline glargine basale titrée (88 % avec et 12 % sans metformine) pour étudier l'effet sur le contrôle glycémique et la sécurité. Pour optimiser la dose d'insuline glargine, les deux groupes étaient titrés pour cibler une glycémie à jeun < 5,6 mmol/L. La dose moyenne initiale d'insuline glargine était de 37 unités/jour pour les patients recevant le placebo et de 41 unités pour les patients recevant Trulicity 1,5 mg. Les doses initiales d'insuline glargine chez les patients ayant un HbA1c < 8,0 % étaient réduites de 20 %. A la fin des 28 semaines de traitement, la dose était de 65 unités/jour et de 51 unités/jour pour les patients recevant respectivement le placebo et Trulicity 1,5 mg. Au bout des 28 semaines, le traitement par Trulicity 1,5 mg une fois par semaine a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo et à un pourcentage significativement plus élevé de patients ayant atteint les taux cibles d'HbA1c < 7,0 % et ≤ 6,5 % (tableau 9).
 
Tableau 9 : Résultats d'une étude de 28 semaines comparant le dulaglutide au placebo en association avec de l'insuline glargine titrée
HbA1c à l'inclusion (%)Changement moyen de l'HbA1c (%)Patients atteignant une HbA1c cibleChangement de la glycémie à jeun (mmol/L)Changement du poids corporel (kg)
< 7,0 % (%)≤ 6,5 % (%)
28 semaines
Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine et insuline glargine (n = 150)
8,41-1,44(a)66,7(a)50,0(b)-2,48(a)-1,91(a)
Placebo une fois par semaine et insuline glargine (n = 150)
8,32-0,6733,316,7-1,550,50
(a)  p < 0,001 pour la supériorité du dulaglutide comparé au placebo, avec une erreur globale de type I contrôlée.
(b)  p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au placebo.

Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 1,5 mg et l'insuline glargine ont été de 3,38 épisodes/patient/an contre 4,38 épisodes/patient/an avec le placebo et l'insuline glargine. Une hypoglycémie sévère a été rapportée chez un patient avec Trulicity 1,5 mg en association à l'insuline glargine, et aucune n'a été rapportée avec le placebo.
En association avec l'insuline prandiale, avec ou sans metformine :
Dans cette étude, des patients traités par 1 ou 2 injections quotidiennes d'insuline avant l'entrée dans l'étude ont arrêté leur traitement par insuline préalable et ont été randomisés pour recevoir soit du dulaglutide une fois par semaine, soit de l'insuline glargine une fois par jour, tous deux en association avec de l'insuline prandiale lispro trois fois par jour, avec ou sans metformine. Au bout de 26 semaines, Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg ont démontré un abaissement supérieur des taux d'HbA1c par rapport à l'insuline glargine ; cet effet était maintenu à la fin des 52 semaines de l'étude. Le pourcentage de patients aux taux cibles d'HbA1c < 7,0 % ou ≤ 6,5 % au bout de 26 semaines et < 7,0 % au bout de 52 semaines était plus élevé dans le groupe Trulicity que dans le groupe insuline glargine.
 
Tableau 10 : Résultats d'une étude contrôlée de 52 semaines avec comparateur actif comparant deux dosages de dulaglutide à l'insuline glargine
HbA1c à l'inclusion (%)Changement moyen de l'HbA1c (%)Patients atteignant une HbA1c cibleChangement de la glycémie à jeun (mmol/L)Changement du poids corporel (kg)
< 7,0 % (%)≤ 6,5 % (%)
26 semaines
Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 295)
8,46-1,64(a)67,6(b)48,0(b)-0,27(c)-0,87(c)
Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 293)
8,40-1,59(a)69,0(b)43,00,22(c)0,18(c)
Insuline glargine(d) une fois par jour (n = 296)
8,53-1,4156,837,5-1,582,33
52 semaines
Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 295)
8,46-1,48(a)58,5(b)36,70,08(c)-0,35(c)
Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 293)
8,40-1,42(a)56,334,70,41(c)0,86(c)
Insuline glargine(d) une fois par jour (n = 296)
8,53-1,2349,330,4-1,012,89
(a)  Valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé à l'insuline glargine, évaluée seulement pour l'HbA1c.
(b)  p < 0,05 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe insuline glargine.
(c)  p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe insuline glargine.
(d)  Les doses d'insuline glargine ont été ajustées en utilisant un algorithme avec une glycémie à jeun cible inférieure à 5,6 mmol/L.

Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg et l'insuline glargine ont été respectivement de 31,06, 35,66 et 40,95 épisodes/patient/an. Une hypoglycémie sévère a été signalée chez dix patients du groupe Trulicity 1,5 mg, sept du groupe Trulicity 0,75 mg et quinze du groupe insuline glargine.
Glycémie à jeun :
Le traitement par dulaglutide a entraîné des réductions significatives de la glycémie à jeun par rapport à la valeur à l'inclusion. La majeure partie de l'effet sur la glycémie à jeun a été observée à 2 semaines du début du traitement. L'amélioration de la glycémie à jeun s'est maintenue jusqu'à la fin de l'étude la plus longue, à savoir 104 semaines.
Glycémie post-prandiale :
Le traitement par dulaglutide a entraîné une diminution significative de la glycémie post-prandiale moyenne à la fin de la période d'évaluation principale par rapport à la valeur à l'inclusion (variations de -1,95 mmol/L à -4,23 mmol/L).
Fonctionnement des cellules bêta :
Les études cliniques avec le dulaglutide ont fait état d'une amélioration du fonctionnement des cellules bêta, mesurée par l'évaluation du modèle d'homéostasie (HOMA2-%B). L'effet sur le fonctionnement des cellules bêta s'est maintenu jusqu'à la fin de l'étude la plus longue, à savoir 104 semaines.
Poids corporel :
Trulicity 1,5 mg a été associé à une baisse soutenue du poids sur toute la durée des études (entre la valeur à l'inclusion et la fin de la période d'évaluation finale entre -0,35 kg et -2,90 kg). Les changements du poids corporel observés avec Trulicity 0,75 mg étaient compris entre 0,86 kg et -2,63 kg. Une diminution du poids corporel a été observée chez les patients traités par dulaglutide, indépendamment de la présence de nausées, bien que la diminution ait été numériquement plus importante dans le groupe de patients avec nausées.
Questionnaire patients :
Le dulaglutide a été associé à une amélioration significative de la satisfaction à l'égard du traitement par rapport à l'exénatide deux fois par jour. De plus, la fréquence perçue de l'hyperglycémie et de l'hypoglycémie a été significativement plus faible par rapport à l'exénatide deux fois par jour.
Pression artérielle :
L'effet du dulaglutide sur la pression artérielle, mesuré par la surveillance continue de la pression artérielle en ambulatoire, a été évalué dans une étude de 755 patients atteints de diabète de type 2. Le traitement par dulaglutide a permis d'obtenir des réductions de la pression artérielle systolique (PAS) (différence de -2,8 mmHg par rapport au placebo) au bout de 16 semaines. Aucune différence n'a été observée sur la pression artérielle diastolique (PAD). Des résultats similaires pour la PAS et la PAD ont été obtenus à 26 semaines au temps d'évaluation final de l'étude.
Évaluation cardiovasculaire :
Méta-analyse des études de phases II et III :
Dans une méta-analyse des études d'enregistrement de phases II et III, 51 patients au total (dulaglutide : 26 [N = 3 885] ; tous comparateurs confondus : 25 [N = 2 125]) ont présenté au moins un évènement cardiovasculaire (CV) (décès de causes CV, infarctus du myocarde (IDM) non-fatal, accident vasculaire cérébral (AVC) non-fatal ou hospitalisation pour angor instable). Les résultats montrent une absence d'augmentation du risque CV avec le dulaglutide par rapport aux traitements habituels (HR : 0,57 ; IC : [0,30 ; 1,10]).
Etude d'évènements cardiovasculaires :
L'étude d'évènements cardiovasculaires à long terme de Trulicity était un essai clinique contrôlé versus placebo, en double aveugle. Les patients atteints de diabète de type 2 ont été randomisés pour recevoir soit Trulicity 1,5 mg (4 949) soit du placebo (4 952), tous deux en association avec la prise en charge thérapeutique standard du diabète de type 2 (la dose de 0,75 mg n'a pas été administrée dans cette étude). La durée de suivi médiane de l'étude était de 5,4 ans.
L'âge moyen était de 66,2 ans, l'IMC moyen était de 32,3 kg/m2 et 46,3 % des patients étaient des femmes. 3 114 (31,5 %) patients avait une maladie CV établie. Le taux d'HbA1c médian à l'inclusion était de 7,2 %. Le bras de traitement Trulicity incluait des patients ≥ 65 ans (n = 2 619) et ≥ 75 ans (n = 484), et des patients avec une insuffisance rénale légère (n = 2 435), modérée (n = 1 031) ou sévère (n = 50).
Le critère principal était le délai de survenue depuis la randomisation du premier évènement CV majeur (MACE) : décès de causes CV, infarctus du myocarde non-fatal, ou accident vasculaire cérébral non-fatal. Trulicity était supérieur dans la prévention du MACE par rapport au placebo (Figure 1). Chaque composant du MACE a contribué à la réduction du MACE, comme le montre la Figure 2.
Schéma

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier du délai de première survenue du critère composite MACE : décès de causes CV, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal, dans l'étude d'évènements cardiovasculaires à long terme du dulaglutide

Schéma

Figure 2 : Analyses des évènements cardiovasculaires individuellement par type, des décès toutes causes, et homogénéité de l'effet sur le critère principal quel que soit le sous-groupe

 
Une diminution significative et durable des taux d'HbA1c entre l'inclusion et le 60ème mois a été observée pour Trulicity versus placebo, en association avec la prise en charge thérapeutique standard (-0,29 % versus 0,22 % ; différence de traitement estimée -0,51 % [-0,57 ; -0,45] ; p < 0,001). Il y a eu significativement moins de patients ayant reçu un traitement anti-hyperglycémique additionnel dans le groupe Trulicity par rapport au placebo (Trulicity : 2 086 [42,2 %] ; placebo : 2 825 [57,0 %] ; p < 0,001).
Populations spéciales :
Utilisation chez des patients atteints d'insuffisance rénale :
Dans une étude de 52 semaines, Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg ont été comparés à l'insuline glargine titrée en association avec l'insuline lispro prandiale pour étudier l'effet sur le contrôle glycémique et la sécurité des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (DFGe [selon CKD-EPI] < 60 et ≥ 15 mL/min/1,73 m2). Les patients ont arrêté leur traitement préalable par insuline lors de la randomisation. A l'inclusion, le DFGe global moyen était de 38 mL/min/1,73 m2 ; 30 % des patients avaient un DFGe < 30 mL/min/1,73 m2.
Au bout des 26 semaines, Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg ont démontré une non-infériorité par rapport à l'insuline glargine dans l'abaissement des taux d'HbA1c et cet effet était maintenu à la fin des 52 semaines. Le pourcentage de patients ayant atteint les taux cibles d'HbA1c < 8,0 % au bout de 26 et 52 semaines était similaire avec les 2 dosages de dulaglutide et l'insuline glargine.
 
Tableau 11 : Résultats d'une étude contrôlée de 52 semaines avec comparateur actif comparant 2 dosages de dulaglutide à l'insuline glargine (chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère)
HbA1c à l'inclusion
(%)
Changement moyen de l'HbA1c
(%)
Patients atteignant une HbA1c cible < 8,0 %
(%)
Changement de la glycémie à jeun
(mmol/L)
Changement du poids corporel
(kg)
26 semaines
Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 192)
8,60 - 1,19(a)78,31,28(b)- 2,81(b)
Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 190)
8,58 - 1,12(a)72,60,98(b)- 2,02(b)
Insuline glargine(c) une fois par jour (n = 194)
8,56 - 1,1375,3- 1,061,11
52 semaines
Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 192)
8,60 - 1,10(a)69,11,57(b)- 2,66(b)
Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 190)
8,58 - 1,10(a)69,51,15(b)- 1,71(b)
Insuline glargine(c) une fois par jour (n = 194)
8,56 - 1,0070,3- 0,351,57
(a)  Valeur de p unilatérale < 0,025, pour la non-infériorité du dulaglutide comparé à l'insuline glargine.
(b)  p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe insuline glargine.
(c)  Les doses d'insuline glargine ont été ajustées en utilisant un algorithme avec une glycémie à jeun cible ≤ 8,3 mmol/L.

Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg et l'insuline glargine ont été respectivement de 4,44, 4,34 et 9,62 épisodes/patient/an. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé avec Trulicity 1,5 mg. Une hypoglycémie sévère a été signalée chez six patients du groupe Trulicity 0,75 mg et chez dix-sept patients du groupe insuline glargine. Le profil de sécurité de Trulicity chez des patients atteints d'insuffisance rénale était similaire à celui observé dans les autres études avec Trulicity.
Population pédiatrique :

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Trulicity dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du diabète de type 2 (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :

Après l'administration sous-cutanée chez des patients atteints de diabète de type 2, le dulaglutide a atteint les concentrations plasmatiques maximales au bout de 48 heures. Les expositions maximales moyennes (Cmax) et totales (ASC) ont été d'environ 114 ng/mL et 14 000 ng.h/mL, respectivement, après plusieurs injections sous-cutanées de doses de 1,5 mg de dulaglutide chez des patients atteints de diabète de type 2. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes 2 à 4 semaines après l'administration hebdomadaire de dulaglutide (1,5 mg). Les expositions après administration sous-cutanée de doses uniques de dulaglutide (1,5 mg) dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras ont été comparables. La biodisponibilité moyenne absolue du dulaglutide après l'administration sous-cutanée de doses uniques de 1,5 mg et de 0,75 mg a été respectivement de 47 et 65 %.

Distribution :

Les volumes moyens de distribution après administration sous-cutanée de dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg à l'état d'équilibre chez des patients atteints de diabète de type 2 ont été d'environ 19,2 L et 17,4 L.

Biotransformation :

Le dulaglutide est supposé être dégradé en différents acides aminés qui le composent par les voies cataboliques générales des protéines.

Élimination :

La clairance apparente moyenne du dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg à l'état d'équilibre a été de 0,111 L/h et de 0,107 L/h, avec une demi-vie d'élimination de 4,5 et 4,7 jours, respectivement.

Populations particulières :
Patients âgés :
L'âge n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dulaglutide.
Sexe et origine ethnique :
Le sexe et l'origine ethnique n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du dulaglutide.
Poids corporel et indice de masse corporelle :
Les analyses pharmacocinétiques ont mis en évidence une relation inverse statistiquement significative entre le poids corporel ou l'indice de masse corporelle (IMC) et l'exposition au dulaglutide, en dépit de l'absence d'impact cliniquement significatif du poids ou de l'IMC sur le contrôle de la glycémie.
Insuffisants rénaux :
Les paramètres pharmacocinétiques du dulaglutide ont été évalués dans une étude de pharmacologie clinique et ont été généralement similaires chez les sujets en bonne santé et les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (ClCr < 30 mL/min), y compris une insuffisance rénale terminale (nécessitant une dialyse). De plus, dans une étude clinique de 52 semaines chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale modérée à sévère (DFGe [selon CKD-EPI] < 60 et ≥ 15 mL/min/1,73 m2), le profil pharmacocinétique de Trulicity 0,75 mg et 1,5 mg une fois par semaine était similaire à celui démontré dans les études cliniques précédentes. Cette étude n'incluait aucun patient avec une insuffisance rénale terminale.
Insuffisants hépatiques :
Les paramètres pharmacocinétiques du dulaglutide ont été évalués dans une étude de pharmacologie clinique, dans laquelle des sujets atteints d'insuffisance hépatique ont présenté des baisses statistiquement significatives de l'exposition au dulaglutide pouvant atteindre 30 % à 33 % respectivement pour la Cmax et l'ASC par rapport aux témoins contrôles. Le tmax du dulaglutide était allongé à mesure de l'aggravation de l'insuffisance hépatique. Néanmoins, aucune tendance concernant l'exposition au dulaglutide n'a été observée en ce qui concerne le degré d'insuffisance hépatique. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement significatifs.
Population pédiatrique :
Aucune étude caractérisant les paramètres pharmacocinétiques du dulaglutide chez des patients pédiatriques n'a été réalisée.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Lors d'une étude de carcinogénicité d'une durée de 6 mois réalisée chez des souris transgéniques, aucune réponse tumorigène n'a été observée. Lors d'une étude de carcinogénicité à 2 ans menée chez des rats soumis à une exposition clinique ≥ 7 fois l'exposition clinique humaine avec le dulaglutide 1,5 mg par semaine, le dulaglutide a entraîné des augmentations statistiquement significatives, doses dépendantes, de l'incidence de tumeurs des cellules C de la thyroïde (adénomes et carcinomes combinés). La signification clinique de ces résultats n'est pas encore connue.

Lors d'études sur la fertilité, une diminution du nombre de corps jaunes et un allongement du cycle œstral ont été observés, à des doses associées à une diminution de la consommation d'aliments et du gain de poids corporel chez les animaux femelles ; en revanche, aucun effet sur l'indice de fertilité et la conception ou le développement embryonnaire n'a été observé. Dans les études de toxicologie de la reproduction, des effets sur le squelette ainsi qu'une baisse du poids fœtal ont été observés chez le rat et le lapin à des expositions au dulaglutide de 11 à 44 fois supérieures aux doses cliniques proposées ; en revanche, aucune malformation fœtale n'a été observée. Le traitement des rats femelles pendant toute la gestation et la lactation a entraîné des déficits de mémoire chez la progéniture femelle, à des expositions 16 fois supérieures à la dose clinique proposée. La posologie du dulaglutide chez des jeunes rats mâles et femelles n'a pas entraîné de déficits de mémoire à 91 fois l'exposition humaine.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
2 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans son emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Lors de l'utilisation :
Trulicity peut être conservé en dehors du réfrigérateur pendant une durée maximale de 14 jours à une température ne dépassant pas 30 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Instructions pour l'utilisation :
Le stylo prérempli est à usage unique.
Suivre attentivement les instructions d'utilisation du stylo, jointes à la notice.
Trulicity ne doit pas être utilisé si la solution contient des particules ou si elle est trouble et/ou décolorée.
Trulicity ne doit pas être utilisé s'il a été congelé.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/14/956/002 ; CIP 3400930003732 (2014, RCP rév 21.10.2019) sol inj à 0,75 mg.
EU/1/14/956/007 ; CIP 3400930003763 (2014, RCP rév 21.10.2019) sol inj à 1,5 mg.
  
Prix :79,30 euros (4 stylos sol inj à 0,75 mg).
79,30 euros (4 stylos sol inj à 1,5 mg).

Remb Séc soc à 65 % et agréé Collect dans les indications suivantes :

« Traitement de l'adulte atteint de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie :
  • en bithérapie avec la metformine ;
  • en trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ;
  • en trithérapie avec la metformine et l'insuline. »

Titulaire de l'AMM : Eli Lilly Nederland BV, Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié