HARVONI 90 mg/400 mg cp pellic

Mise à jour : 07 Septembre 2020
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Gastro - Entéro - Hépatologie : Hépatites virales chroniques - Antiviraux à action directe (AAD) : Inhibiteur nucléotidique de la polymérase NS5B + Inhibiteur NS5A (Lédipasvir + sofosbuvir)
Infectiologie - Parasitologie : Antiviraux : Hépatites virales chroniques - Antiviraux à action directe (AAD) : Inhibiteur nucléotidique de la polymérase NS5B + Inhibiteur NS5A (Lédipasvir + sofosbuvir)
Classification ATC :
ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE : ANTIVIRAUX POUR LE TRAITEMENT DES INFECTIONS HCV (SOFOSBUVIR ET LEDIPASVIR)
Statut
Commercialisé
Excipients : copovidone, cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, silice colloïdale anhydre, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde partiellement hydrolysé
Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol, talc
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate, jaune orangé S laque aluminique
AMM
Présentation(s)HARVONI 90 mg/400 mg Cpr pell Fl/28
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 90 mg/400 mg (en forme de losange, de couleur orange, de dimensions 19 mm × 10 mm environ, portant sur une face l'inscription « GSI » et sur l'autre face « 7985 ») : Flacon de 28, avec système de fermeture de sécurité enfant.

Composition


COMPOSITION 
 p comprimé
Lédipasvir 
90 mg
Sofosbuvir 
400 mg
Excipients : Comprimé nu : copovidone, lactose monohydraté, cellulose micro-cristalline, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Enrobage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane partiellement hydrolysé, macrogol, talc, laque aluminique de Jaune orangé S (E110).

Excipients à effet notoire : lactose, sous forme de monohydrate (157 mg/cp) ; Jaune orangé S (27 microgrammes/cp).

Indications


DCINDICATIONS 
Harvoni est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 3 ans et plus (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Pour l'activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes :

Lorsque Harvoni est utilisé en association avec la ribavirine, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires masculins doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel que recommandé dans le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour plus d'informations.


Grossesse :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de lédipasvir, de sofosbuvir ou d'Harvoni chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la reproduction. Aucun effet significatif sur le développement fœtal n'a été observé chez le rat et le lapin avec le lédipasvir ou le sofosbuvir. Cependant, il n'a pas été possible d'évaluer complètement les marges d'exposition avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l'exposition chez l'homme, à la dose clinique recommandée (cf Sécurité préclinique).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Harvoni pendant la grossesse.


Allaitement :

On ne sait pas si le lédipasvir ou le sofosbuvir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de lédipasvir et de métabolites du sofosbuvir dans le lait (cf Sécurité préclinique).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Harvoni ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité :

Il n'existe pas de données quant à l'effet d'Harvoni sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du lédipasvir ou du sofosbuvir sur la fertilité.

Si la ribavirine est co-administrée avec Harvoni, les contre-indications concernant l'utilisation de la ribavirine pendant la grossesse et l'allaitement s'appliquent (voir également le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Harvoni (administré seul ou en association avec la ribavirine) n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que la fatigue a été plus fréquente chez les patients traités par lédipasvir/sofosbuvir que chez ceux ayant reçu le placebo.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les plus fortes doses documentées de lédipasvir et de sofosbuvir étaient respectivement des doses de 120 mg administrées deux fois par jour pendant 10 jours et une dose unique de 1 200 mg. Dans ces études chez des volontaires sains, aucun effet indésirable n'a été observé à ces doses et les effets indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets de doses supérieures ne sont pas connus.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage d'Harvoni. Si un surdosage se produit, tous les symptômes de toxicité seront surveillés chez le patient. Le traitement d'un surdosage d'Harvoni consiste en mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. Il est peu probable que l'hémodialyse permette d'éliminer de manière significative le lédipasvir étant donné que ce dernier est fortement lié aux protéines plasmatiques. L'hémodialyse peut éliminer efficacement le principal métabolite circulant du sofosbuvir (c'est-à-dire le GS-331007), avec un ratio d'extraction de 53 %.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à action directe, code ATC : J05AP51.

Mécanisme d'action :

Le lédipasvir est un inhibiteur du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l'ARN et l'assemblage des virions du VHC. La confirmation biochimique de l'inhibition de NS5A par le lédipasvir n'est pas possible pour l'instant, car la protéine NS5A n'a pas de fonction enzymatique. Les études in vitro de sélection de résistances et de résistance croisée indiquent que le mode d'action du lédipasvir consiste à cibler la NS5A.

Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GT-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être incorporé dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n'est ni un inhibiteur des ADN- et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.

Activité antivirale :

Les valeurs de Concentration Efficace CE50 du lédipasvir et du sofosbuvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5A et de NS5B provenant d'isolats cliniques sont présentées en détail dans le tableau 8. La présence de 40 % de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité anti-VHC du sofosbuvir mais a réduit d'un facteur 12 l'activité anti-VHC du lédipasvir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.


Tableau 8 : Activité du lédipasvir et du sofosbuvir contre les réplicons chimériques
Génotype des réplicons Activité du lédipasvir
(CE50, nM)
Activité du sofosbuvir
(CE50, nM)
Réplicons stablesRéplicons transitoires codant pour la  NS5A Médiane (limites)(a)Réplicons stablesRéplicons transitoires codant pour la NS5B Médiane (limites)(a)
Génotype 1a 0,0310,018
(0,009-0,085)
4062
(29-128)
Génotype 1b0,0040,006
(0,004-0,007)
110102
(45-170)
Génotype 2a21-249-5029
(14-81)
Génotype 2b16-530(b)-15(b)-
Génotype 3a168-5081
(24-181)
Génotype 4a0,39-40-
Génotype 4d0,60---
Génotype 5a0,15(b)-15(b)-
Génotype 6a1,1(b)-14(b)-
Génotype 6e264(b)---
(a)  Réplicons transitoires porteurs de la NS5A ou de la NS5B provenant d'isolats de patients.
(b)  Les réplicons chimériques porteurs des gènes de la NS5A de génotypes 2b, 5a, 6a et 6e ont été utilisés pour tester le lédipasvir tandis que les réplicons chimériques porteurs des gènes de la NS5B de génotypes 2b, 5a ou 6a ont été utilisés pour tester le sofosbuvir.


Résistance :
Dans les cultures cellulaires :
Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au lédipasvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour les génotypes 1a et 1b. Dans les deux génotypes, la diminution de la sensibilité au lédipasvir était associée à la substitution primaire Y93H dans la NS5A. De plus, une substitution Q30E est apparue dans les réplicons de génotype 1a. Une mutagenèse dirigée de VAR de la NS5A a montré que les substitutions conférant une réduction de la sensibilité au lédipasvir d'un facteur > 100 et ≤ 1 000 sont Q30H/R, L31I/M/V, P32L et Y93T pour le génotype 1a et P58D et Y93S pour le génotype 1b ; et les substitutions conférant une réduction d'un facteur > 1 000 sont M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S pour le génotype 1a et A92K et Y93H pour le génotype 1b.
Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de 8 génotypes a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89 % à 99  % par rapport au type sauvage correspondant.
Dans les études cliniques - Adultes - Génotype 1 :
Dans une analyse cumulée des patients qui avaient reçu l'association lédipasvir/sofosbuvir dans les études de phase 3 (ION-3, ION-1 et ION-2), 37 patients (29 porteurs du génotype 1a et 8 du génotype 1b) ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt prématuré du traitement à l'étude et parce qu'ils avaient un taux d'ARN viral > 1 000 UI/mL. Des données de séquençage de la NS5A et de la NS5B par méthode sensible (deep-sequencing, seuil du test : 1 %) postérieures à l'inclusion étaient disponibles pour 37/37 et 36/37 des patients, respectivement.
Des variants de la NS5A associés à une résistance (VAR) ont été observés dans les isolats postérieurs à l'inclusion de 29/37 patients (22/29 porteurs du génotype 1a et 7/8 porteurs du génotype 1b) n'ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue (RVS). Sur les 29 patients porteurs du génotype 1a qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 22 (76 %) étaient porteurs d'au moins un VAR de la NS5A aux positions K24, M28, Q30, L31, S38 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que les 7 patients restants (sur 29) ne présentaient pas de VAR de la NS5A à l'échec. Les variants les plus fréquents étaient Q30R, Y93H et L31M. Parmi les 8 patients à génotype 1b qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 7 patients (88 %) portaient au moins un VAR de la NS5A en positions L31 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que le 8e n'avait pas de VAR de la NS5A à l'échec.
Le variant le plus fréquent était Y93H. Parmi les 8 patients qui n'avaient pas de VAR de la NS5A à l'échec, 7 patients avaient reçu 8 semaines de traitement (n = 3 par lédipasvir/sofosbuvir ; n = 4 par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine) et 1 patient avait reçu l'association lédipasvir/sofosbuvir pendant 12 semaines. Dans les analyses phénotypiques, les isolats postérieurs à l'inclusion des patients porteurs de VAR de la NS5A à l'échec ont montré une sensibilité au lédipasvir réduite de 20 à au moins 243 fois (dose maximale testée). Une mutagenèse dirigée de la substitution Y93H dans les génotypes 1a et 1b, ainsi que des substitutions Q30R et L31M dans le génotype 1a, a conféré très fréquemment une sensibilité plus faible au lédipasvir (variation de la CE50 d'un facteur allant de 544 à 1677).
Parmi les patients en situation de post-transplantation présentant une maladie hépatique compensée ou les patients présentant une maladie hépatique décompensée en situation de pré- ou de post-transplantation (études SOLAR-1 et SOLAR-2), la rechute a été associée à la détection d'au moins un des VAR suivants de la NS5A : K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D et Y93H/C chez 12/14 patients porteurs du génotype 1a, et L31M, Y93H/N chez 6/6 patients porteurs du génotype 1b.
Une substitution E237G de la NS5B a été détectée chez 3 patients (1 de génotype 1b et 2 de génotype 1a) dans les études de phase 3 (ION-3, ION-1 et ION-2) et 3 patients présentant une infection par le génotype 1a dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 au moment de la rechute. La substitution E237G a montré une diminution de la sensibilité au sofosbuvir d'un facteur de 1,3 dans l'essai réplicon du génotype 1a. La signification clinique de cette substitution n'est actuellement pas connue.
Dans les études de phase 3, la substitution de résistance au sofosbuvir S282T dans la NS5B n'a été détectée dans aucun isolat d'échec virologique. Cependant, une combinaison de la substitution S282T dans la NS5B et des substitutions L31M, Y93H et Q30L dans la NS5A a été détectée chez un patient en échec virologique après 8 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir dans une étude de phase 2 (LONESTAR). Ce patient a ensuite été traité à nouveau par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 24 semaines et a obtenu une RVS après ce nouveau traitement.
Dans l'étude SIRIUS (voir « Efficacité et sécurité cliniques » ci-dessous), 5 patients infectés par le génotype 1 ont rechuté après un traitement par lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine. Des VAR de la NS5A ont été détectés lors de la rechute chez 5/5 patients (pour le génotype 1a : Q30R/H + L31M/V [n = 1] et Q30R [n = 1] ; pour le génotype 1b : Y93H [n = 3]).
Dans les études cliniques - Adultes - Génotypes 2, 3, 4, 5 et 6 :
VAR de la NS5A : aucun patient infecté par le génotype 2 n'a présenté de rechute au cours de l'étude clinique. Par conséquent, aucune donnée n'est disponible concernant les VAR de la NS5A au moment de l'échec.
Chez les patients infectés par le génotype 3 en échec virologique, le développement de VAR de la NS5A (y compris l'apparition de VAR additionnels par rapport à l'inclusion) n'a généralement pas été détecté au moment de l'échec (n = 17).
Dans les cas d'infection par les génotypes 4, 5 et 6, seuls de petits nombres de patients ont été évalués (5 patients en situation d'échec au total). La substitution Y93C dans la NS5A est apparue chez un patient (génotype 4), tandis que les VAR de la NS5A présents à l'inclusion ont été observés au moment de l'échec chez tous les patients. Dans l'étude SOLAR-2, un patient au génotype 4d a développé une substitution E237G de NS5B au moment de la rechute. La signification clinique de cette substitution n'est actuellement pas connue.
VAR de la NS5B : la substitution S282T dans la NS5B est apparue chez 1/17 patients en situation d'échec infectés par le génotype 3 et chez 1/3, 1/1 et 1/1 patients en situation d'échec infectés respectivement par les génotypes 4, 5 et 6.
Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement :
Adultes - Génotype 1 :
Des analyses ont été menées afin d'examiner l'association entre des VAR de la NS5A présents à l'inclusion et la réponse au traitement. Dans l'analyse cumulée des études de phase 3, 16 % des patients étaient porteurs de VAR de la NS5A à l'inclusion, identifiés par séquençage de population ou séquençage par méthode sensible (deep-sequencing), quel que soit le sous-type. Les VAR de la NS5A à l'inclusion étaient sur-représentés chez les patients ayant connu une rechute au cours des études de phase 3 (voir « Efficacité et sécurité cliniques »).
Après 12 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir (sans ribavirine) chez les patients préalablement traités (groupe 1 de l'étude ION-2), 4/4 patients porteurs de VAR de la NS5A présents à l'inclusion conférant une variation de la sensibilité au lédipasvir d'un facteur ≤ 100 ont obtenu une RVS. Dans le même groupe de traitement, chez les patients porteurs de VAR de la NS5A présents à l'inclusion conférant une variation d'un facteur > 100, une rechute s'est produite chez 4/13 (31 %) patients, contre 3/95 (3 %) patients ne présentant aucun VAR à l'inclusion ou présentant des VAR conférant une variation d'un facteur ≤ 100.
Après 12 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir avec ribavirine chez des patients préalablement traités avec cirrhose compensée (SIRIUS, n = 77), 8/8 patients porteurs à l'inclusion de VAR de la NS5A conférant une sensibilité au lédipasvir réduite d'un facteur > 100 ont obtenu une RVS12.
Parmi les patients en situation de post-transplantation présentant une maladie hépatique compensée (études SOLAR-1 et SOLAR-2), aucune rechute n'est survenue chez les patients porteurs à l'inclusion de VAR de la NS5A (n = 23) après 12 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine. Parmi les patients présentant une maladie hépatique décompensée (en situation de pré- et de post-transplantation), 4/16 patients (25 %) porteurs de VAR de la NS5A conférant une résistance d'un facteur > 100 ont présenté une récidive après un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine, à comparer avec 7/120 (6 %) chez ceux non porteurs à l'inclusion de VAR de la NS5A ou de VAR conférant une variation d'un facteur ≤ 100.
Le groupe de VAR de NS5A conférant une résistance > 100 fois et observé chez les patients étaient des substitutions dans le génotype 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ou dans le génotype 1b (Y93H). La proportion de ces VAR de la NS5A à l'inclusion observée avec le séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) variait d'un niveau très faible (seuil du test = 1 %) à un niveau élevé (majeure partie de la population d'évaluation plasmatique).
La substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir n'a été détectée dans la séquence de la NS5B à l'inclusion d'aucun des patients des études de phase 3 par séquençage de population ou séquençage par méthode sensible (deep-sequencing). Une RVS a été obtenue chez la totalité des 24 patients (n = 20 avec L159F + C316N ; n = 1 avec L159F ; n = 3 avec N142T) porteurs à l'inclusion de variants associés à une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques de la NS5B.
Adultes - Génotypes 2, 3, 4, 5 et 6 :
En raison de la taille limitée des études, l'impact des VAR de la NS5A présents à l'inclusion sur la réponse au traitement n'a pas été pleinement évalué chez les patients atteints d'HCC de génotype 2, 3, 4, 5 ou 6. Aucune différence majeure n'a été observée au niveau de la réponse au traitement selon la présence ou l'absence de VAR de la NS5A à l'inclusion.
Patients pédiatriques :

La présence de VAR de la NS5A et/ou NS5B pré-traitement n'a pas eu d'impact sur la réponse au traitement, car tous les patients porteurs de VAR pré-traitement ont obtenu une RVS12 et RVS24. Un patient âgé de 8 ans infecté par le VHC de génotype 1a n'ayant pas obtenu une RVS12 ne présentait aucun VAR de la NS5A ou de la NS5B à l'inclusion et a présenté un VAR Y93H de la NS5A lors de la rechute.

Résistance croisée :

Le lédipasvir était totalement actif contre la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir dans la NS5B, tandis que toutes les substitutions associées à la résistance au lédipasvir dans la NS5A étaient totalement sensibles au sofosbuvir. Le sofosbuvir et le lédipasvir étaient tous deux totalement actifs contre les substitutions associées à une résistance aux autres classes d'antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B et les inhibiteurs de protéase NS3. Les substitutions de la NS5A conférant une résistance au lédipasvir peuvent réduire l'activité antivirale des autres inhibiteurs de la NS5A.

Efficacité et sécurité cliniques :

L'efficacité du lédipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF] a été évaluée dans trois études en ouvert de phase 3, avec des données disponibles pour un total de 1 950 patients atteints d'HCC de génotype 1. Les trois études de phase 3 comprenaient une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement non cirrhotiques (ION-3), une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement cirrhotiques et non cirrhotiques (ION-1) et une étude menée chez des patients cirrhotiques et non cirrhotiques dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué (ION-2). Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée. Ces trois études de phase 3 ont toutes évalué l'efficacité de l'association lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine.

La durée du traitement était fixée dans chaque étude. Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2.0), associé au système High Pure. Le dosage avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/mL. La RVS était le critère principal pour déterminer le taux de guérison du VHC, définie par un ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après l'arrêt du traitement.

Adultes naïfs de tout traitement sans cirrhose - ION-3 (étude 0108) - Génotype 1 :
ION-3 a évalué un traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine et un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir chez des patients atteints d'HCC de génotype 1 naïfs de tout traitement et non cirrhotiques. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1/1/1 en trois groupes de traitement, stratifiés par génotype du VHC (1a versus 1b).
Tableau 9 : Population et caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ION-3
Répartition des patients LDV/SOF
8 sem
(n = 215)
LDV/SOF + RBV
8 sem
(n = 216)
LDV/SOF
12 sem
(n = 216)
TOTAL
(n = 647)
Age (années) : médiane (limites) 53
(22-75)
51
(21-71)
53
(20-71)
52
(20-75)
Sexe masculin 60 % (130)54 % (117)59 % (128)58 % (375)
Origine ethnique :                     
- Noirs/Afro-américains
21 % (45)17 % (36)19 % (42)19 % (123)
- Caucasiens
76 % (164)81 % (176)77 % (167)78 % (507)
Génotype 1a80 % (171)80 % (172)80 % (172)80 % (515)(a)
Génotype IL28CC26 % (56)28 % (60)26 % (56)27 % (172)
Score Métavir déterminé par FibroTest(b)
F0-F133 % (72)38 % (81)33 % (72)35 % (225)
F230 % (65)28 % (61)30 % (65)30 % (191)
F3-F436 % (77)33 % (71)37 % (79)35 % (227)
Non interprétable< 1 % (1)1 % (3)0 % (0)< 1 % (4)
(a)  Chez un patient du groupe de traitement de 8 semaines par LDV/SOF, le sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.
(b)  Lorsque les résultats de FibroTest n'étaient pas manquants, les scores Métavir correspondants ont été établis sur la base des définitions suivantes : 0-0,31 = F0-F1 ; 0,32-0,58 = F2 ; 0,59-1,00 = F3-F4.
Tableau 10 : Taux de réponse dans l'étude ION-3
      LDV/SOF
8 sem
(n = 215)
LDV/SOF + RBV
8 sem
(n = 216)
LDV/SOF
12 sem
(n = 216)
RVS 94 % (202/215)93 % (201/216)96 % (208/216)
Réponse pour les patients sans RVS
Échec virologique sous traitement 0/2150/2160/216
Rechute(a) 5 % (11/215)4 % (9/214)1 % (3/216)
Autres(b)< 1 % (2/215)3 % (6/216)2 % (5/216)
Génotype
Génotype 1a93 % (159/171)92 % (159/172)96 % (165/172)
Génotype 1b98 % (42/43)95 % (42/44)98 % (43/44)
(a)  Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(b)  La catégorie « Autres » inclut les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).
Le traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir sans ribavirine était non inférieur au traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ribavirine (différence entre les traitements : 0,9 % ; intervalle de confiance à 95 % : - 3,9 % à 5,7 %) et au traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir (différence entre les traitements : - 2,3 % ; intervalle de confiance à 97,5 % : - 7,2 % à 3,6 %). Parmi les patients dont le taux d'ARN du VHC à l'inclusion était < 6 millions UI/mL, le taux de RVS a été de 97 % (119/123) avec le traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir et de 96 % (126/131) avec le traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir.
Tableau 11 : Taux de rechute en fonction des caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ION-3, population en situation d'échec virologique*
      LDV/SOF
8 sem
(n = 213)
LDV/SOF + RBV
8 sem
(n = 210)
LDV/SOF
12 sem
(n = 211)
Sexe
Masculin 8 % (10/129)7 % (8/114)2 % (3/127)
Féminin 1 % (1/84)1 % (1/96)0 % (0/84)
Génotype IL28
CC 4 % (2/56)0 % (0/57)0 % (0/54)
Non-CC 6 % (9/157)6 % (9/153)2 % (3/157)
Taux d'ARN du VHC à l'inclusion(a)
ARN du VHC < 6 millions UI/mL 2 % (2/121)2 % (3/136)2 % (2/128)
ARN du VHC ≥ 6 millions UI/mL 10 % (9/92)8 % (6/74)1 % (1/83)
*  Les patients perdus de vue ou ayant retiré leur consentement ont été exclus.
(a)  Les taux d'ARN du VHC ont été déterminés à l'aide du test TaqMan de Roche ; le taux d'ARN du VHC d'un patient peut fluctuer d'une visite à l'autre.

Adultes naïfs de tout traitement avec ou sans cirrhose - ION-1 (étude 0102) - Génotype 1 :
ION-1 était une étude randomisée, en ouvert, qui a évalué un traitement de 12 et 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine chez 865 patients atteints d'HCC de génotype 1 naïfs de tout traitement, y compris ceux avec cirrhose (randomisés selon un rapport de 1/1/1/1). La randomisation était stratifiée selon la présence ou l'absence de cirrhose et le génotype du VHC (1a versus 1b).
Tableau 12 : Population et caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ION-1
Répartition des patients LDV/SOF
12 sem
(n = 214)
LDV/SOF + RBV
12 sem
(n = 217)
LDV/SOF
24 sem
(n = 217)
LDV/SOF + RBV
24 sem
(n = 217)
TOTAL
(n = 865)
Age (années) : médiane (limites) 52
(18-75)
52
(18-78)
53
(22-80)
53
(24-77)
52
(18-80)
Sexe masculin 59 %
(127)
59 %
(128)
64 %
(139)
55 %
(119)
59 %
(513)
Origine ethnique :                          
- Noirs/ Afro-américains
11 %
(24)
12 %
(26)
15 %
(32)
12 %
(26)
12 %
(108)
- Caucasiens
87 %
(187)
87 %
(188)
82 %
(177)
84 %
(183)
85 %
(735)
Génotype 1a(a)68 %
(145)
68 %
(148)
67 %
(146)
66 %
(143)
67 %
(582)
Génotype IL28CC26 %
(55)
35 %
(76)
24 %
(52)
34 %
(73)
30 %
(256)
Score Métavir déterminé par FibroTest(b)
F0-F127 %
(57)
26 %
(56)
29 %
(62)
30 %
(66)
28 %
(241)
F226 %
(56)
25 %
(55)
22 %
(47)
28 %
(60)
25 %
(218)
F3-F447 %
(100)
48 %
(104)
49 %
(107)
42 %
(91)
46 %
(402)
Non interprétable< 1 % (1)1 % (2)< 1 % (1)0 % (0)< 1 % (4)
(a)  Chez deux patients du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF, un patient du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF + RBV, deux patients du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF et deux patients du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF + RBV, le sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.
(b)  Lorsque les résultats de FibroTest n'étaient pas manquants, les scores Métavir correspondants ont été établis sur la base des définitions suivantes : 0-0,31 = F0-F1 ; 0,32-0,58 = F2 ; 0,59-1,00 = F3-F4.
Tableau 13 : Taux de réponse dans l'étude ION-1
      LDV/SOF
12 sem
(n = 214)
LDV/SOF + RBV
12 sem
(n = 217)
LDV/SOF
24 sem
(n = 217)
LDV/SOF + RBV
24 sem
(n = 217)
RVS 99 %
(210/213)
97 %
(211/217)
98 %
(213/217)
99 %
(215/217)
Réponse pour les patients sans RVS
Échec virologique sous traitement 0/213(a)0/217< 1 % (1/217)0/216
Rechute(b) < 1 % (1/212)(0/217)< 1 % (1/215)(0/216)
Autres(c)< 1 % (2/213)3 % (6/217)< 1 % (2/217)< 1 % (2/217)
Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes
Génotype
Génotype 1a98 % (142/145)97 % (143/148)99 % (144/146)99 % (141/143)
Génotype 1b100 % (67/67)99 % (67/68)97 % (67/69)100 % (72/72)
Cirrhose(d)
Non99 % (176/177)97 % (177/183)98 % (181/184)99 % (178/180)
Oui94 % (32/34)100 % (33/33)97 % (32/33)100 % (36/36)
(a)  Un patient a été exclu du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF et un patient a été exclu du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF + RBV car ces deux patients étaient infectés par une HCC de génotype 4.
(b)  Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(c)  La catégorie « Autres » inclut les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).
(d)  Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.

Adultes préalablement traités avec ou sans cirrhose - ION-2 (étude  0109) - Génotype 1 :
ION-2 était une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement de 12 et 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine (randomisés selon un rapport de 1/1/1/1) chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, avec ou sans cirrhose, dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué. La randomisation était stratifiée selon la présence ou l'absence de cirrhose, le génotype du VHC (1a versus 1b) et la réponse au traitement anti-VHC précédent (rechute/échappement virologique versus non-réponse).
Tableau 14 : Population et caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ION-2
Répartition des patients LDV/SOF
12 sem
(n = 109)
LDV/SOF + RBV
12 sem
(n = 111)
LDV/SOF
24 sem
(n = 109)
LDV/SOF + RBV
24 sem
(n = 111)
TOTAL
(n = 440)
Age (années) : médiane (limites) 56
(24-67)
57
(27-75)
56
(25-68)
55
(28-70)
56
(24-75)
Sexe masculin 68 %
(74)
64 %
(71)
68 %
(74)
61 %
(68)
65 %
(287)
Origine ethnique :                          
- Noirs/ Afro-américains
22 %
(24)
14 %
(16)
16 %
(17)
18 %
(20)
18 %
(77)
- Caucasiens
77 %
(84)
85 %
(94)
83 %
(91)
80 %
(89)
81 %
(358)
Génotype 1a79 %
(86)
79 %
(88)
78 %
(85)
79 %
(88)
79 %
(347)
Traitement anti-VHC précédent
PEG-IFN + RBV39 %
(43)
42 %
(47)
53 %
(58)
53 %
(59)
47 %
(207)(a)
Inhibiteur de protéase du VHC + PEG-IFN + RBV61 %
(66)
58 %
(64)
46 %
(50)
46 %
(51)
53 %
(231)(a)
Génotype IL28CC9 %
(10)
10 %
(11)
14 %
(16)
16 %
(18)
13 %
(55)
Score Métavir déterminé par FibroTest(b)
F0-F114 %
(15)
10 %
(11)
12 %
(13)
16 %
(18)
13 %
(57)
F228 %
(31)
26 %
(29)
28 %
(31)
30 %
(33)
28 %
(124)
F3-F458 %
(63)
64 %
(71)
58 %
(63)
54 %
(60)
58 %
(257)
Non interprétable0 % (0)0 % (0)2 % (2)0 % (0)< 1 % (2)
(a)  Un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF et un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF + RBV avaient connu l'échec de traitements antérieurs à base d'interféron non pégylé.
(b)  Lorsque les résultats de FibroTest n'étaient pas manquants, les scores Métavir correspondants ont été établis sur la base des définitions suivantes : 0-0,31 = F0-F1 ; 0,32-0,58 = F2 ; 0,59-1,00 = F3-F4.
Tableau 15 : Taux de réponse dans l'étude ION-2
      LDV/SOF
12 sem
(n = 109)
LDV/SOF + RBV
12 sem
(n = 111)
LDV/SOF
24 sem
(n = 109)
LDV/SOF + RBV
24 sem
(n = 111)
RVS 94 %
(102/109)
96 %
(107/111)
99 %
(108/109)
99 %
(110/111)
Réponse pour les patients sans RVS
Échec virologique sous traitement 0/1090/1110/109< 1 % (1/111)
Rechute(a) 6 % (7/108)4 % (4/111)0/1090/110
Autres(b)0/1090/111< 1 % (1/109)0/111
Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes
Génotype
Génotype 1a95 % (82/86)95 % (84/88)99 % (84/85)99 % (87/88)
Génotype 1b87 % (20/23)100 % (23/23)100 % (24/24)100 % (23/23)
Cirrhose
Non95 % (83/87)100 % (88/88)(c)99 % (85/86)(c)99 % (88/89)
Oui(d)86 % (19/22) 82 % (18/22)100 % (22/22)100 % (22/22)
Traitement anti-VHC précédent
PEG-IFN + RBV93 %
(40/43)
96 %
(45/47)
100 %
(58/58)
98 %
(58/59)
Inhibiteur de protéase du VHC + PEG-IFN + RBV94 %
(62/66)
97 %
(62/64)
98 %
(49/50)
100 %
(51/51)
(a)  Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(b)  La catégorie « Autres » inclut les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).
(c)  Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.
(d)  Score Métavir = 4 ou score d'Ishak ≥ 5 sur biopsie hépatique, ou score FibroTest > 0,75 et APRI > 2.
Le tableau 16 présente les taux de rechute avec les traitements de 12 semaines (avec ou sans ribavirine) pour une sélection de sous-groupes (voir également la rubrique précédente, « Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement »). Chez les patients non cirrhotiques, les rechutes se sont produites uniquement en présence de VAR de la NS5A à l'inclusion et au cours du traitement par lédipasvir/sofosbuvir sans ribavirine. Chez les patients cirrhotiques, des rechutes se sont produites avec les deux traitements, en l'absence comme en présence de VAR de la NS5A à l'inclusion.
Tableau 16 : Taux de rechute pour une sélection de sous-groupes dans l'étude ION-2
      LDV/SOF
12 sem
(n = 109)
LDV/SOF + RBV
12 sem
(n = 111)
LDV/SOF
24 sem
(n = 109)
LDV/SOF + RBV
24 sem
(n = 111)
Nombre de patients présentant une réponse à la fin du traitement 108111109110
Cirrhose
Non5 %
(4/86)(a)
0 %
(0/88)(b)
0 %
(0/86)(b)
0 %
(0/88)
Oui14 %
(3/22)
18 %
(4/22)
0 %
(0/22)
0 %
(0/22)
Présence à l'inclusion de substitutions associées à une résistance dans la NS5A(c)
Non3 %
(3/91)(d)
2 %
(2/94)
0 %
(0/96)
0 %
(0/95)(f)
Oui24 %
(4/17)(e)
12 %
(2/17)
0 %
(0/13)
0 %
(0/14)
(a)  Ces 4 patients non cirrhotiques ayant connu une rechute présentaient tous à l'inclusion des polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A.
(b)  Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.
(c)  L'analyse (par méthode sensible deep-sequencing) incluait les polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A qui conféraient une altération de la CE50 d'un facteur > 2,5 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T et Y93C/F/H/N/S pour l'infection par un VHC de génotype 1a et L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K et Y93C/H/N/S pour l'infection par un VHC de génotype 1b).
(d)  Tous ces patients (3/3) avaient une cirrhose.
(e)  Aucun de ces patients (0/4) n'avait de cirrhose.
(f)  Chez un patient ayant atteint une charge virale < LIQ à la fin du traitement, les données sur la NS5A à l'inclusion étaient manquantes et le patient a été exclu de l'analyse.

Adultes préalablement traités avec cirrhose - SIRIUS - Génotype 1 :
SIRIUS a inclus des patients avec cirrhose compensée dont le premier traitement par interféron pégylé (PEG-IFN) + ribavirine, puis un autre traitement par un interféron pégylé + ribavirine + un inhibiteur de protéase NS3/4A avaient échoué. La cirrhose avait été établie par biopsie, Fibroscan (> 12,5 kPa) ou FibroTest > 0,75 et un rapport ASAT/plaquettes (APRI) > 2.
L'étude (en double aveugle et contrôlée contre placebo) a évalué un traitement de 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir (avec un placebo correspondant à la ribavirine) par rapport à un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ribavirine. Dans ce dernier groupe de traitement, les patients ont reçu un placebo (pour l'association lédipasvir/sofosbuvir et la ribavirine) durant les 12 premières semaines, puis le traitement actif en aveugle pendant les 12 semaines suivantes. Les patients ont été stratifiés selon le génotype du VHC (1a versus 1b) et la réponse au traitement précédent (selon qu'ils avaient obtenu ou non un taux d'ARN du VHC < LIQ).
La population et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 56 ans (limites : 23 à 77) ; 74 % des patients étaient de sexe masculin ; 97 % étaient caucasiens ; 63 % étaient infectés par un VHC de génotype 1a ; 94 % étaient porteurs d'allèles IL28B non CC (CT ou TT).
Sur les 155 patients recrutés, 1 patient a arrêté le traitement alors qu'il était sous placebo. Parmi les 154 patients restants, un total de 149 ont obtenu une RVS12 sur les deux groupes de traitement ; 96 % (74/77) des patients dans le groupe de traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ribavirine et 97 % (75/77) des patients dans le groupe de traitement de 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir. Les 5 patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 ont tous rechuté après avoir présenté une réponse à la fin du traitement (voir « Résistance » - « Dans les études cliniques » ci-dessus).
Adultes préalablement traités en échec d'un traitement par sofosbuvir + ribavirine ± PEG-IFN :
L'efficacité de l'association lédipasvir/sofosbuvir chez les patients dont le traitement préalable par sofosbuvir + ribavirine ± PEG-IFN a échoué est étayée par deux études cliniques. Dans l'étude 1 118, 44 patients infectés par le génotype 1, parmi lesquels 12 patients cirrhotiques, dont le traitement préalable par sofosbuvir + ribavirine + PEG-IFN ou par sofosbuvir + ribavirine avait échoué ont été traités par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines ; le taux de RVS a été de 100 % (44/44). Dans l'étude ION-4, 13 patients co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH-1, parmi lesquels 1 patient cirrhotique, chez lesquels un traitement par sofosbuvir + ribavirine avait échoué ont été recrutés ; le taux de RVS a été de 100 % (13/13) après 12 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir.
Adultes co-infectés par le VHC et le VIH - ION-4 :
L'étude ION-4 était une étude clinique en ouvert qui a évalué la sécurité et l'efficacité d'un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir sans ribavirine chez des patients naïfs de tout traitement anti-VHC et des patients préalablement traités présentant une HCC de génotype 1 ou 4 et co-infectés par le VIH-1. Chez les patients préalablement traités, un traitement précédent par PEG-IFN + ribavirine ± un inhibiteur de protéase du VHC ou par sofosbuvir + ribavirine ± PEG-IFN avait échoué. Les patients étaient sous traitement antirétroviral stable contre le VIH-1 comprenant l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, administrée avec l'efavirenz, la rilpivirine ou le raltégravir.
L'âge médian était de 52 ans (limites : 26 à 72) ; 82 % des patients étaient de sexe masculin ; 61 % étaient caucasiens ; 34 % étaient noirs ; 75 % étaient infectés par un VHC de génotype 1a ; 2 % étaient infectés par le génotype 4 ; 76 % étaient porteurs d'allèles IL28B non CC (CT ou TT) et 20 % présentaient une cirrhose compensée. Cinquante-cinq pour cent (55 %) des patients avaient été préalablement traités.
Tableau 17 : Taux de réponse dans l'étude ION-4
     LDV/SOF
12 semaines
(n = 335)
RVS96 % (321/335)(a)
Réponse pour les patients sans RVS
Échec virologique sous traitement< 1 % (2/335)
Rechute(b)3 % (10/333)
Autres(c)< 1 % (2/335)
Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes
Patients avec cirrhose94 % (63/67)
Patients préalablement traités avec cirrhose98 % (46/47)
(a)  8 patients infectés par un VHC de génotype 4 ont été recrutés dans l'étude et tous (8/8) ont obtenu une RVS12.
(b)  Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(c)  La catégorie « Autres » inclut les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

Adultes co-infectés par le VHC et le VIH - ERADICATE :
ERADICATE était une étude en ouvert destinée à évaluer un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir chez 50 patients présentant une HCC de génotype 1 et co-infectés par le VIH. Tous les patients étaient naïfs de tout traitement anti-VHC, exempts de cirrhose, 26 % (13/50) des patients étaient naïfs de tout traitement antirétroviral contre le VIH et 74 % (37/50) des patients recevaient un traitement antirétroviral concomitant contre le VIH. Au moment de l'analyse intermédiaire, 40 patients étaient déjà parvenus au terme des 12 semaines de traitement et le taux de RVS12 était de 98 % (39/40).
Patients en attente d'une transplantation hépatique ou en situation de post-transplantation hépatique - SOLAR-1 et SOLAR-2 :
SOLAR-1 et SOLAR-2 étaient deux études cliniques en ouvert ayant évalué un traitement de 12 et 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC de génotype 1 et 4 ayant subi une transplantation hépatique et/ou présentant une maladie hépatique décompensée. Les deux études avaient un schéma identique. Les patients étaient recrutés dans l'un des sept groupes possibles en fonction de leur statut de transplantation hépatique et de la sévérité de l'insuffisance hépatique (voir le tableau 18). Les patients avec un score de CPT > 12 étaient exclus. Au sein de chaque groupe, les patients étaient randomisés en deux groupes égaux selon un rapport de 1/1 pour recevoir l'association lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 12 ou 24 semaines.
La population et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les groupes de traitement. Parmi les 670 patients traités, l'âge médian était de 59 ans (limites : 21 à 81) ; 77 % des patients étaient de sexe masculin ; 91 % étaient caucasiens ; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m2 (limites : 18 à 49 kg/m2) ; 94 % et 6 % présentaient une infection par VHC de génotype 1 et 4, respectivement ; 78 % des patients avaient connu un échec à un traitement antérieur du VHC. Parmi les patients avec cirrhose décompensée (en situation de pré- ou de post-transplantation), 64 % et 36 % présentaient un score de CPT B et C à la sélection, respectivement, 24 % avaient un score de MELD (Model for End Stage Liver Disease) à l'inclusion supérieur à 15.
Tableau 18 : Taux de réponse combinés (RVS12) dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2
      LDV/SOF + RBV
12 semaines
(n = 307)(a)(b)
LDV/SOF + RBV
24 semaines
(n = 307)(a)(b)
      RVS RVS
Pré-transplantation
CPT B 87 % (45/52) 92 % (46/50)
CPT C 88 % (35/40) 83 % (38/46)
Post-transplantation
Score Métavir F0 - F3 95 % (94/99) 99 % (99/100)
CPT A(c) 98 % (55/56) 96 % (51/53)
CPT B(c) 89 % (41/46) 96 % (43/45)
CPT C(c) 57 % (4/7) 78 % (7/9)
HCF 100 % (7/7) 100 % (4/4)
(a)  Douze patients transplantés avant la 12e semaine post-traitement avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à la dernière mesure avant la transplantation ont été exclus.
(b)  Deux patients sans cirrhose décompensée et n'ayant pas non plus reçu de transplantation hépatique ont été exclus en raison de leur non-satisfaction aux critères d'inclusion de l'un des groupes de traitement.
(c)  CPT = Child-Pugh-Turcotte. HCF = hépatite cholestatique fibrosante. CPT A = score de CPT de 5 - 6 (compensé), CPT B = score de CPT de 7 - 9 (décompensé), CPT C = score de CPT de 10 - 12 (décompensé).

Quarante patients présentant une HCC de génotype 4 ont été recrutés dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2, 92 % (11/12) chez les patients ayant une RVS12, 100 % (10/10) chez les patients en situation de post-transplantation sans cirrhose décompensée et 60 % (6/10) et 75 % (6/8) chez des patients avec cirrhose décompensée (en situation de pré- ou post-transplantation) traités pendant 12 ou 24 semaines, respectivement. Parmi les 7 patients n'ayant pas obtenu une RVS12, 3 ont connu une rechute et tous présentaient une cirrhose décompensée et avaient été traités par l'association lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines.
Les variations des scores de MELD et de CPT entre l'inclusion et la 12e semaine post-traitement ont été analysées pour tous les patients avec cirrhose décompensée (en situation de pré- ou post-transplantation) ayant obtenu une RVS12 et pour lesquels des données étaient disponibles (n = 123) pour évaluer l'effet de la RVS12 sur la fonction hépatique.
Variation du score de MELD : Parmi ceux ayant obtenu une RVS12 avec un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine, 57 % (70/123) et 19 % (23/123) ont connu une amélioration ou une absence de variation du score de MELD entre l'inclusion et la 12e semaine post-traitement, respectivement ; parmi les 32 patients dont le score de MELD était ≥ 15 à l'inclusion, 59 % (19/32) avaient un score de MELD < 15 à la 12e semaine post-traitement. L'amélioration des scores de MELD observée était due en grande partie à une amélioration des taux de bilirubine totale.
Variation du score et de la classe de CPT : Parmi ceux ayant obtenu une RVS12 avec un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine, 60 % (74/123) et 34 % (42/123) ont connu une amélioration ou une absence de variation des scores de CPT entre l'inclusion et la 12e semaine post-traitement, respectivement ; parmi les 32 patients avec cirrhose avec score de CPT C à l'inclusion, 53 % (17/32) ont présenté une cirrhose avec score de CPT B à la 12e semaine post-traitement ; sur les 88 patients avec cirrhose avec score de CPT B à l'inclusion, 25 % (22/88) ont présenté une cirrhose avec un score de CPT A à la 12e semaine post-traitement. L'amélioration des scores de CPT observée était due en grande partie à une amélioration des taux de bilirubine totale et d'albumine.
Efficacité et sécurité cliniques chez les génotypes 2, 3, 4, 5 ou 6 (cf également Mises en garde et Précautions d'emploi) :
Le lédipasvir/sofosbuvir a été évalué dans le traitement de l'infection virale C des autres génotypes que le génotype 1 dans le cadre de petites études de phase 2, résumées ci-dessous.
Des patients avec ou sans cirrhose, naïfs de tout traitement ou en échec d'un précédent traitement par PEG-IFN + ribavirine +/- un inhibiteur de protéase du VHC ont été recrutés dans les études cliniques.
Dans les cas d'infection virale C par les génotypes 2, 4, 5 et 6, le traitement comprenait le lédipasvir/sofosbuvir sans ribavirine, administré pendant 12 semaines (tableau 19). Dans les cas d'infection virale C par le génotype 3, le lédipasvir/sofosbuvir était administré avec ou sans ribavirine, également pendant 12 semaines (tableau 20).
Tableau 19 : Taux de réponse (RVS12) avec le lédipasvir/sofosbuvir administré pendant 12 semaines chez les patients infectés par un VHC de génotype 2, 4, 5 ou 6
ÉtudeGTnPT(a)RVS12Rechute(b)
GlobalCirrhose
Étude 1468 (LEPTON)22619 % (5/26)96 % (25/26)100 % (2/2)0 % (0/25)
Étude 111944450 % (22/44)93 % (41/44)100 % (10/10)7 % (3/44)
Étude 111954149 % (20/41)93 % (38/41)89 % (8/9)5 % (2/40)
Étude 0122 (ELECTRON-2)6250 % (0/25)96 % (24/25)100 % (2/2)4 % (1/25)
(a)  PT : nombre de patients préalablement traités.
(b)  Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
Tableau 20 : Taux de réponse (RVS12) chez les patients infectés par le génotype 3 (ELECTRON-2)
 LDV/SOF + RBV 12 semainesLDV/SOF 12 semaines
RVSRechute(a)RVSRechute(a)
Naïfs de tout traitement100 % (26/26)0 % (0/26)64 % (16/25)33 % (8/24)
- Patients sans cirrhose
100 % (20/20)0 % (0/21)71 % (15/21)25 % (5/20)
- Patients avec cirrhose
100 % (6/6)0 % (0/5)25 % (1/4)75 % (3/4)
Préalablement traités82 % (41/50)16 % (8/49)NENE
- Patients sans cirrhose
89 % (25/28)7 % (2/27)NENE
- Patients avec cirrhose
73 % (16/22)27 % (6/22)NENE
NE : non étudiée.
(a)  Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

Patients atteints d'insuffisance rénale :
L'étude 0154 était une étude clinique en ouvert qui évaluait la sécurité et l'efficacité d'un traitement de 12 semaines par l'association lédipasvir/sofosbuvir chez 18 patients infectés par le VHC de génotype 1 atteints d'insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse. À l'inclusion, deux patients présentaient une cirrhose et le DFGe moyen était de 24,9 mL/min (limites : 9,0 - 39,6). La RVS12 a été obtenue chez les 18 patients.
L'étude 4063 était une étude clinique en ouvert à trois bras qui évaluait 8, 12 et 24 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir chez un total de 95 patients présentant une HCC de génotypes 1 (72 %), 2 (22 %), 4 (2 %), 5 (1 %) ou 6 (2 %) et une IRT nécessitant une dialyse : 45 patients infectés par le VHC de génotype 1 naïfs de traitement sans cirrhose ont reçu l'association lédipasvir/sofosbuvir pendant 8 semaines ; 31 patients infectés par le VHC de génotype 1 préalablement traités et des patients infectés par un VHC de génotypes 2, 5 et 6 naïfs de traitement ou préalablement traités, sans cirrhose ont reçu l'association lédipasvir/sofosbuvir pendant 12 semaines ; et 19 patients infectés par le VHC de génotypes 1, 2 et 4 avec cirrhose compensée ont reçu l'association lédipasvir/sofosbuvir pendant 24 semaines. Parmi ces 95 patients, à l'inclusion, 20 % des patients présentaient une cirrhose, 22 % étaient des patients préalablement traités, 21 % avaient eu une transplantation rénale, 92 % étaient sous hémodialyse, et 8 % étaient sous dialyse péritonéale ; la durée moyenne sous dialyse était de 11,5 ans (limites : 0,2 - 43,0). Le taux global de RVS pour les groupes de traitement par lédipasvir/sofosbuvir pendant 8, 12 et 24 semaines étaient de 93 % (42/45), 100 % (31/31) et 79 % (15/19) respectivement. Parmi les 7 patients n'ayant pas obtenu de RVS12, aucun n'a présenté d'échec virologique ou n'a rechuté.
Population pédiatrique :
L'efficacité de l'association lédipasvir/sofosbuvir chez les patients infectés par le VHC âgés de 3 ans et plus a été évaluée dans une étude clinique en ouvert de phase 2 qui a inclus 226 patients atteints d'HCC : 221 patients de génotype 1, 2 patients de génotype 3 et 3 patients de génotype 4 (étude 1116) (cf Posologie et Mode d'administration pour plus d'informations sur l'utilisation chez les patients pédiatriques).
Patients âgés de 12 à < 18 ans :
L'association lédipasvir/sofosbuvir a été évaluée chez 100 patients âgés de 12 à < 18 ans infectés par un VHC de génotype  1. Un total de 80 patients (n = 80) étaient naïfs de traitement, tandis que 20 patients (n = 20) avaient été préalablement traités. Tous les patients ont été traités par l'association lédipasvir/sofosbuvir pendant 12 semaines.
Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les patients naïfs de traitement et ceux préalablement traités. L'âge médian était de 15 ans (intervalle : 12 à 17 ans) ; 63 % des patients étaient de sexe féminin ; 91 % étaient blancs, 7 % étaient noirs et 2 % étaient asiatiques ; 13 % étaient hispaniques/latino-américains  ; le poids moyen était de 61,3 kg (intervalle : 33,0 à 126,0 kg) ; 55 % avaient un taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieur ou égal à 800 000 UI/ml ; 81 % avaient une infection par le VHC de génotype 1a et 1 patient était naïf de traitement avec cirrhose connue. La majorité des patients (84 %) avaient été infectés par transmission verticale.
Le taux global de RVS12 était de 98 % (98 % [78/80] chez les patients naïfs de traitement et 100 % [20/20] chez les patients préalablement traités). Un total de 2 patients sur 100 (2 %), tous deux naïfs de traitement, n'ont pas obtenu une RVS12 (les patients ayant été perdus de vue). Aucun patient n'a présenté d'échec virologique.
Patients âgés de 6 à < 12 ans :
L'association lédipasvir/sofosbuvir a été évaluée chez 92 patients âgés de 6 à < 12 ans infectés par un VHC de génotype 1, 3 ou 4. Un total de 72 patients (78 %) étaient naïfs de traitement et 20 patients (22 %) avaient été préalablement traités. Quatre-vingt-neuf patients (87 patients infectés par un VHC de génotype 1 et 2 patients infectés par un VHC de génotype 4) ont été traités par l'association lédipasvir/sofosbuvir pendant 12 semaines, 1 patient préalablement traité et infecté par un VHC de génotype 1 avec cirrhose a été traité par l'association lédipasvir/sofosbuvir pendant 24 semaines, et 2 patients préalablement traités et infectés par un VHC de génotype 3 ont été traités par l'association lédipasvir/sofosbuvir plus ribavirine pendant 24 semaines.
L'âge médian était de 9 ans (intervalle : 6 à 11 ans) ; 59 % des patients étaient de sexe masculin ; 79 % étaient blancs, 8 % étaient noirs et 5 % étaient asiatiques ; 10 % étaient hispaniques/latino-américains ; le poids moyen était de 32,8 kg (intervalle : 17,5 à 76,4 kg) ; 59 % avaient un taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieur ou égal à 800 000 UI/ml ; 84 % avaient une infection par le VHC de génotype 1a ; 2 patients (1 naïf de traitement, 1 préalablement traité) présentaient une cirrhose connue. La majorité des patients (97 %) avaient été infectés par transmission verticale.
Le taux global de RVS était de 99 % (99 % [88/89], 100 % [1/1] et 100 % [2/2] chez les patients traités par lédipasvir/sofosbuvir pendant 12 semaines, par lédipasvir/sofosbuvir pendant 24 semaines et par lédipasvir/sofosbuvir plus ribavirine pendant 24 semaines, respectivement). Le patient naïf de traitement infecté par le VHC de génotype 1 avec cirrhose qui était traité par Harvoni pendant 12 semaines n'a pas obtenu de RVS12 et a rechuté.
Patients âgés de 3 à < 6 ans :
L'association lédipasvir/sofosbuvir a été évaluée chez 34 patients âgés de 3 à < 6 ans infectés par un VHC de génotype 1 (n = 33) ou de génotype 4 (n = 1). Tous les patients étaient naïfs de traitement et ont été traités par l'association lédipasvir/sofosbuvir pendant 12 semaines. L'âge médian était de 5 ans (intervalle : 3 à 5 ans) ; 71 % des patients étaient de sexe féminin ; 79 % étaient blancs, 3 % étaient noirs et 6 % étaient asiatiques ; 18 % étaient hispaniques/latino-américains ; le poids moyen était de 19,2 kg (intervalle : 10,7 à 33,6 kg) ; 56 % avaient un taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieur ou égal à 800 000 UI/ml ; 82 % avaient une infection par le VHC de génotype 1a ; aucun patient ne présentait de cirrhose connue. Tous les patients (100 %) avaient été infectés par transmission verticale.
Le taux global de RVS était de 97 % (97 % [32/33] chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 et 100 % [1/1] chez les patients infectés par un VHC de génotype 4). Un patient qui a arrêté prématurément le traitement à l'étude après cinq jours en raison d'un goût anormal du médicament n'a pas obtenu de RVS.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :

Après administration orale de lédipasvir/sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC, le pic plasmatique médian du lédipasvir a été atteint 4,0 heures après l'administration de la dose. Le sofosbuvir a été rapidement absorbé et les pics plasmatiques médians ont été atteints ~ 1 heure après l'administration de la dose. Le pic plasmatique médian de GS-331007 a été atteint 4 heures après l'administration.

D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes géométriques de l'ASC0-24 à l'équilibre pour le lédipasvir (n = 2 113), le sofosbuvir (n = 1 542) et le GS-331007 (n = 2 113) étaient respectivement de 7 290, 1 320 et 12 000 ng�h/mL. La Cmax à l'équilibre pour le lédipasvir, le sofosbuvir et le GS-331007 était respectivement de 323, 618 et 707 ng/mL. L'ASC0-24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient similaires chez les volontaires sains adultes et les patients infectés par le VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 191), l'ASC0-24 et la Cmax du lédipasvir étaient inférieures de 24 % et 32 %, respectivement, chez les patients infectés par le VHC. L'ASC du lédipasvir est proportionnelle à la dose dans une plage de doses allant de 3 à 100 mg. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont quasi-proportionnelles à la dose dans une plage de doses de 200 mg à 400 mg.

Effets de la prise de nourriture :
Par rapport à une prise à jeun, l'administration d'une dose unique de lédipasvir/sofosbuvir avec un repas à teneur modérée ou à teneur élevée en matières grasses a augmenté l'ASC0-inf du sofosbuvir d'un facteur 2 environ, mais n'a pas modifié significativement la Cmax du sofosbuvir. Les expositions au GS-331007 et au lédipasvir n'ont pas été modifiées par ces deux types de repas. Harvoni peut être administré indifféremment avec ou sans nourriture.
Distribution :

La liaison du lédipasvir aux protéines plasmatiques humaines est > 99,8 %. Après l'administration d'une dose unique de 90 mg de [14C]-lédipasvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était compris entre 0,51 et 0,66.

La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 61 à 65 % et la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 1 à 20 µg/mL. La liaison du GS-331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.

Biotransformation :

In vitro, aucun métabolisme détectable du lédipasvir par les CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 humains n'a été observé. Des éléments indiquant un métabolisme oxydatif lent dont le mécanisme n'est pas connu ont été observés. Après l'administration d'une dose unique de 90 mg de [14C]-lédipasvir, l'exposition systémique était presque exclusivement due à la molécule mère (> 98 %). Le lédipasvir inchangé est également la principale forme retrouvée dans les fèces.

Le sofosbuvir est très largement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. Le métabolite actif n'est pas détecté. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A humaine ou la carboxyl estérase 1, et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être re-phosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti-VHC in vitro. Dans le cas de l'association lédipasvir/sofosbuvir, le GS-331007 représente approximativement 85 % de l'exposition systémique totale.

Élimination :

Après l'administration d'une dose orale unique de 90 mg de [14C]-lédipasvir, la récupération totale moyenne de la radioactivité [14C] dans les fèces et les urines était de 87  %, la majeure partie de la radioactivité ayant été récupérée dans les fèces (86 %). Le lédipasvir sous forme inchangée excrété dans les fèces représentait en moyenne 70 % de la dose administrée et le métabolite oxydatif M19 représentait 2,2 % de la dose. Ces données semblent indiquer que la voie d'élimination principale du lédipasvir sous forme inchangée est l'excrétion biliaire, l'excrétion rénale étant une voie mineure (approximativement 1 %). La demi-vie terminale médiane du lédipasvir chez les volontaires sains après administration de lédipasvir/sofosbuvir à jeun était de 47 heures.

Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92 %, dont environ 80 %, 14 % et 2,5 % récupérés dans les urines, les fèces et l'air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78 %) et 3,5 % était du sofosbuvir. Ces données montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007 avec une grande proportion excrétée de manière active. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 après administration de lédipasvir/sofosbuvir étaient de 0,5 et 27 heures, respectivement.

Ni le lédipasvir, ni le sofosbuvir ne sont des substrats des transporteurs hépatiques actifs, du transporteur de cations organiques (OCT) 1, du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 ou OATP1B3. Le GS-331007 n'est pas un substrat des transporteurs rénaux, dont le transporteur d'anions organiques (OAT) 1 ou l'OAT3, ou l'OCT2.

Effet potentiel in vitro de l'association lédipasvir/sofosbuvir sur d'autres médicaments :

Aux concentrations atteintes dans la pratique clinique, le lédipasvir n'est pas un inhibiteur des transporteurs hépatiques, dont l'OATP 1B1 ou 1B3, la BSEP, l'OCT1, l'OCT2, l'OAT1, l'OAT3, le transporteur MATE (multidrug and toxic compound extrusion) 1, la protéine de multirésistance aux médicaments (multidrug resistance protein, MRP) 2 ou la MRP4. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1, et le GS-331007 n'est pas un inhibiteur de l'OAT1, de l'OCT2 et de MATE1.

Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs des enzymes CYP ou uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1.

Pharmacocinétique chez les populations particulières :
Origine ethnique et sexe :
Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due à l'origine ethnique pour le lédipasvir, le sofosbuvir ou le GS-331007. Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe pour le sofosbuvir ou le GS-331007. L'ASC et la Cmax du lédipasvir ont été supérieures de 77 % et 58 %, respectivement, chez les femmes par rapport aux hommes. Cependant, la relation entre sexe et expositions au lédipasvir n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente.
Personnes âgées :
L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (18-80 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au lédipasvir, au sofosbuvir ou au GS-331007. Les études cliniques de l'association lédipasvir/sofosbuvir ont inclus 235 patients (8,6 % du nombre total de patients) âgés de 65 ans et plus.
Insuffisance rénale :
L'effet des divers degrés d'insuffisance rénale (IR) sur les expositions aux composants d'Harvoni en comparaison à des sujets ayant une fonction rénale normale, comme indiqué dans le texte ci-après, est résumé dans le tableau 21.
Tableau 21 : Effet de divers degrés d'insuffisance rénale sur les expositions (ASC) aux sofosbuvir, GS-331007 et lédipasvir en comparaison à des sujets ayant une fonction rénale normale
  Sujets non infectés par le VHC Sujets infectés par le VHC
IR légère (DFGe ≥ 50 et < 80 mL/min/ 1,73 m2) IR modérée (DFGe ≥ 30 et < 50 mL/min/ 1,73 m2) IR sévère (DFGe < 30 mL/min/ 1,73 m2) IRT nécessitant une dialyse IR sévère (DFGe < 30 mL/min/ 1,73 m2) IRT nécessitant une dialyse
administré 1 h avant la dialyse administré 1 h après la dialyse
Sofosbuvir 1,6 fois ↑ 2,1 fois ↑ 2,7 fois ↑ 1,3 fois ↑ 1,6 fois ↑ ~2 fois ↑ 1,9 fois ↑
GS-331007 1,6 fois ↑ 1,9 fois ↑ 5,5 fois ↑ ≥ 10 fois ↑ ≥ 20 fois ↑ ~6 fois ↑ 23 fois ↑
Lédipasvir - - - - - 1,6 fois ↑
↔ indique qu'il n'y a eu aucun changement cliniquement significatif de l'exposition au lédipasvir.
La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée avec une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients adultes non infectés par le VHC atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault, ClCr médiane [limites] de 22 [17-29] mL/min).
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des patients adultes non infectés par le VHC et atteints d'insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 50 et < 80 mL/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥ 30 et < 50 mL/min/1,73 m2), sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe > 80 mL/min/1,73 m2). Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'approximativement 53 %. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18 % de la dose de sofosbuvir administrée.
Chez des patients adultes infectés par le VHC avec insuffisance rénale sévère traités par l'association lédipasvir/sofosbuvir pendant 12 semaines (n = 18), la pharmacocinétique du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS-331007 correspondait à la pharmacocinétique observée chez des patients négatifs pour le VHC avec insuffisance rénale sévère.
Les pharmacocinétiques du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS-331007 ont été étudiées chez des patients adultes infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une dialyse traités par lédipasvir/sofosbuvir (n = 94) pendant 8, 12 ou 24 semaines, et comparées à des patients sans insuffisance rénale dans les essais de phase 2/3 portant sur l'association lédipasvir/sofosbuvir.
Insuffisance hépatique :
La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée avec une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients adultes non infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT C). L'exposition plasmatique au lédipasvir (ASCinf) était similaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et chez les patients témoins à fonction hépatique normale. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients adultes infectés par le VHC a montré que la cirrhose (y compris la cirrhose décompensée) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au lédipasvir.
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg/jour de sofosbuvir chez des patients adultes infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126 % et de 143 % en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18 % et 9 %. L'analyse pharmacocinétique des populations chez les patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose (y compris la cirrhose décompensée) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007.
Poids corporel :
Le poids corporel n'a pas eu d'effet significatif sur l'exposition au sofosbuvir d'après une analyse pharmacocinétique des populations. L'exposition au lédipasvir diminue lorsque le poids corporel est plus élevé, mais cet effet n'est pas considéré comme cliniquement significatif.
Population pédiatrique :
Les expositions au lédipasvir, au sofosbuvir et au GS-331007 chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus ont été similaires à celles des adultes dans les études de phase 2/3 après l'administration de l'association lédipasvir/sofosbuvir. Les intervalles de confiance à 90 % des ratios moyens géométriques des moindres carrés pour tous les paramètres pharmacocinétiques d'intérêt étaient contenus dans les limites de similarité prédéterminées de moins de 2 fois (50 % à 200 %), à l'exception du Ctau du lédipasvir chez les patients pédiatriques de 12 ans et plus, qui était 84 % plus élevé (IC 90 % : 168 % à 203 %) et n'était pas considéré comme cliniquement pertinent.
La pharmacocinétique du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS-331007 n'a pas été établie chez les enfants âgés de moins de 3 ans (cf Posologie et Mode d'administration).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 
Lédipasvir :

Aucun organe cible de toxicité n'a été identifié dans les études menées chez le rat et le chien avec le lédipasvir à des expositions (ASC) approximativement 7 fois supérieures à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée.

Le lédipasvir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo (test d'Ames, test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang humain et test in vivo du micro-noyau de rat).

Le lédipasvir ne s'est pas révélé cancérogène lors des études de cancérogenèse menées sur 26 semaines chez la souris transgénique rasH2 et sur 2 ans chez le rat, à des niveaux d'exposition allant jusqu'à 26 fois l'exposition observée chez l'être humain pour la souris et jusqu'à 8 fois l'exposition observée chez l'être humain pour le rat.

Le lédipasvir n'a pas eu d'effet indésirable sur l'accouplement et la fertilité. Chez les rates, le nombre moyen de corps jaunes et de sites de nidation était légèrement réduit lors d'expositions maternelles 6 fois supérieures à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée. À la dose sans effet observable, l'exposition (ASC) au lédipasvir était près de 7 et 3 fois supérieure chez le mâle et la femelle, respectivement, à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée.

Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études de toxicité sur le développement menées chez le rat et le lapin avec le lédipasvir.

Dans une étude prénatale et post-natale chez le rat à une dose toxique pour la mère, la progéniture en développement a présenté une diminution moyenne de la masse corporelle et de la prise de poids à la suite d'une exposition in utero (par administration à la mère) et durant l'allaitement (via le lait maternel), avec un niveau d'exposition maternelle 4 fois supérieur à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée. Il n'y a eu aucun effet sur la survie, le développement physique et comportemental et les performances de reproduction de la progéniture à des expositions maternelles similaires à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée.

Après administration à des rates allaitantes, le lédipasvir a été détecté dans le plasma des rats allaités, probablement en raison de l'excrétion du lédipasvir dans le lait.

Évaluation du risque environnemental :
Des études d'évaluation du risque environnemental ont montré que le lédipasvir pouvait être très persistant et très bioaccumulable (vPvB) dans l'environnement (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
Sofosbuvir :

Dans les études de toxicologie en administration répétée menées chez le rat et le chien, des doses élevées du mélange diastéréo-isomérique 1:1 ont eu des effets hépatiques (chien), cardiaques (rats), et gastro-intestinaux (chien). L'exposition au sofosbuvir dans les études menées chez les rongeurs n'a pas pu être déterminée, probablement en raison de la forte activité estérase. Cependant, l'exposition au métabolite principal, le GS-331007, à des doses provoquant des effets indésirables était 16 fois (rat) et 71 fois (chien) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir. Aucune anomalie hépatique ou cardiaque n'a été observée dans les études de toxicité chronique à des expositions 5 fois (rat) et 16 fois (chien) supérieures à l'exposition clinique. Aucune anomalie hépatique ou cardiaque n'a été observée dans les études de cancérogenèse de 2 ans à des expositions 17 fois (souris) et 9 fois (rat) supérieures à l'exposition clinique.

Le sofosbuvir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo (test d'Ames, test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang humain et test in vivo du micronoyau de souris).

Les études de cancérogenèse menées chez la souris et le rat n'ont pas révélé de potentiel cancérogène du sofosbuvir lorsqu'il était administré à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour chez la souris et 750 mg/kg/jour chez le rat. Dans ces études, l'exposition au GS-331007 était jusqu'à 17 fois (souris) et 9 fois (rat) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.

Le sofosbuvir ne s'est pas montré tératogène chez le rat et le lapin, et n'a pas eu d'effet sur la viabilité embryofœtale, ni sur la fertilité chez le rat. Aucun effet sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture n'a été rapporté chez le rat. Dans les études menées chez le lapin, l'exposition au sofosbuvir était 6 fois supérieure à l'exposition clinique attendue. Dans les études menées chez le rat, les expositions au principal métabolite humain étaient approximativement 5 fois supérieures à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.

Les produits dérivés du sofosbuvir traversent le placenta des rates gestantes et passent dans le lait des rates allaitantes.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation : 6 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement (cf Sécurité préclinique).

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, en médecine interne ou en infectiologie.
AMMEU/1/14/958/001 ; CIP 3400930000885 (2014, RCP rév 03.07.2020).
  
Prix :12382,39 euros (28 comprimés).

Chez l'adulte et l'adolescent âgé de 12 ans à moins de 18 ans : Remb Séc soc à 100 %, Collect et inscrit sur la liste dite de rétrocession avec prise en charge à 100 % dans les indications thérapeutiques figurant dans l'autorisation de mise sur le marché.

Au vu des exigences de qualité et de sécurité des soins, l'agrément à l'usage des collectivités et la prise en charge de cette spécialité pharmaceutique sont subordonnés au respect de la condition relative à l'organisation des soins suivante : l'initiation du traitement est subordonnée à la tenue d'une réunion de concertation pluridisciplinaire, et ce, uniquement pour les patients :
  • en échec d'un premier traitement par antiviraux d'action directe ;
  • insuffisants rénaux (si le débit de filtration glomérulaire est inférieur à 30 mL/min), hémodialysés chroniques ou transplantés rénaux ;
  • ayant une cirrhose grave, compliquée MELD > 18 ou avec facteurs d'aggravation ou ayant des antécédents de cirrhose grave ;
  • en pré ou post-transplantation hépatique ;
  • ayant un carcinome hépatocellulaire ou un antécédent de carcinome hépatocellulaire ;
  • co-infectés par le VIH, le VHB ou un autre virus à tropisme hépatique ;
  • dont l'état de santé ou le traitement peuvent interférer avec la prise en charge de l'hépatite C.

Chez les enfants de 3 ans à moins de 12 ans : Non remboursable et non agréé Collect à la date du 04.09.2020.


Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400894050810 (comprimé) : 428,572 euros.

Titulaire de l'AMM : Gilead Sciences Ireland UC, Carrigtohill, County Cork, T45 DP77, Irlande.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié