LIPTRUZET 10 mg/20 mg cp pellic

Mise à jour : 26 Février 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Métabolisme - Diabète - Nutrition - Hypolipémiants : Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase (statines) en association (Atorvastatine + ézétimibe)
Classification ATC :
SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : HYPOLIPIDEMIANTS - HYPOLIPEMIANTS EN ASSOCIATION : INHIBITEURS DE L'HMG-COA REDUCTASE EN ASSOCIATION AVEC D'AUTRES HYPOLIPEMIANTS (ATORVASTATINE ET EZETIMIBE)
Atorvastatine calcique trihydrate
ézétimibe
Statut
Commercialisé
Excipients : croscarmellose sel de Na, magnésium stéarate, cellulose microcristalline, povidone, sodium laurylsulfate, hyprolose, polysorbate 80, calcium carbonate, silice colloïdale anhydre
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde
Pelliculage : opadry blanc YS-1-7040, hypromellose, macrogol 8000, talc
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM2800549
Présentation(s)LIPTRUZET 10 mg/20 mg Cpr pell Plq/90
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM2800549
Présentation(s)LIPTRUZET 10 mg/20 mg Cpr pell Plq/90
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 10 mg/10 mg (biconvexe en forme de gélule, mesurant 12,74 mm × 5,10 mm, portant la mention « 257 » gravée sur une face ; blanc à blanc cassé), à 10 mg/20 mg (biconvexe en forme de gélule, mesurant 14,48 mm × 5,79 mm, portant la mention « 333 » gravée sur une face ; blanc à blanc cassé), à 10 mg/40 mg (biconvexe en forme de gélule, mesurant 16,38 mm × 6,27 mm, portant la mention « 337 » gravée sur une face ; blanc à blanc cassé) et à 10 mg/80 mg (biconvexe en forme de gélule, mesurant 19,05 mm × 7,94 mm, portant la mention « 357 » gravée sur une face ; blanc à blanc cassé) :  Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes, avec purge à l'azote.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Ézétimibe 
10 mg
Atorvastatine calcique trihydratée exprimée en atorvastatine 
10 mg
ou20 mg
ou40 mg
ou80 mg
Excipients (communs) : Noyau : couche d'ézétimibe : croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone, laurylsulfate de sodium ; couche d'atorvastatine : cellulose microcristalline, lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, polysorbate 80, carbonate de calcium, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre. Pelliculage : hypromellose, macrogol 8000, dioxyde de titane (E171), talc.

Excipient à effet notoire : lactose (153 mg/cp à 10 mg/10 mg ; 179 mg/cp à 10 mg/20 mg ; 230 mg/cp à 10 mg/40 mg ; 334 mg/cp à 10 mg/80 mg).

Indications


DCINDICATIONS 
Prévention des événements cardiovasculaires :
Liptruzet est indiqué pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires (cf Pharmacodynamie) chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), précédemment traités ou non par une statine.
Hypercholestérolémie :
Liptruzet est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients adultes ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l'utilisation d'une association est appropriée :
  • patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule,
  • patients recevant déjà une statine et de l'ézétimibe.
Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) :
Liptruzet est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients adultes ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (par ex. aphérèse des LDL).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement (cf Contre-indications).


Grossesse :

L'athérosclérose est une maladie chronique et en général, l'arrêt des médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.

Liptruzet :
Liptruzet est contre-indiqué pendant la grossesse (cf Contre-indications). Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de Liptruzet pendant la grossesse.
Liptruzet ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par Liptruzet doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n'a pas été établi que la femme n'est pas enceinte (cf Contre-indications).
L'administration concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine chez des rates en gestation a montré une augmentation liée au médicament de l'anomalie squelettique « diminution de l'ossification des sternèbres » dans le groupe recevant la dose élevée d'ézétimibe/atorvastatine. Cela peut être lié à la diminution du poids des fœtus observée. Chez des lapines en gestation, une faible incidence de malformations squelettiques (sternèbres soudées, vertèbres caudales soudées et modification asymétrique des sternèbres) a été observée.
Atorvastatine :
La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de l'atorvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le traitement de la mère par l'atorvastatine peut réduire le taux fœtal de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.
Ézétimibe :
Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de l'ézétimibe pendant la grossesse. Les études chez l'animal sur l'utilisation de l'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement post-natal (cf Sécurité préclinique).

Allaitement :

Liptruzet est contre-indiqué pendant l'allaitement. Du fait du risque potentiel d'effets indésirables graves, les femmes traitées par Liptruzet ne doivent pas allaiter. Des études chez la rate ont montré que l'ézétimibe est excrété dans le lait maternel. Chez la rate, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont comparables à celles observées dans le lait. On ne sait pas si les substances actives de Liptruzet sont excrétées dans le lait maternel humain (cf Contre-indications).

Fertilité :

Il n'a pas été réalisé d'études de fertilité avec Liptruzet.

Atorvastatine :
Dans les études effectuées chez l'animal, l'atorvastatine n'a pas eu d'effet sur la fertilité mâle ou femelle.
Ézétimibe :
Chez le rat, l'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la fertilité mâle ou femelle.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Liptruzet n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Liptruzet :
En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesures complémentaires peuvent être utilisés avec surveillance de la fonction hépatique et du taux de CPK sérique.
Ézétimibe :
Dans les études cliniques, l'administration d'ézétimibe à la dose de 50 mg/jour chez 15 sujets sains sur une période allant jusqu'à 14 jours ou 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hyperlipidémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours a été généralement bien tolérée. Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l'ézétimibe ; la plupart d'entre eux n'ont pas été associés à des événements indésirables. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirable grave. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après des doses orales uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3000 mg/kg chez le chien.
Atorvastatine :
Du fait de la liaison importante de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas augmenter significativement la clairance de l'atorvastatine.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association avec d'autres hypolipidémiants (code ATC : C10BA05).

Liptruzet (ézétimibe/atorvastatine) est un agent hypolipidémiant qui inhibe de façon sélective l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés et inhibe la synthèse endogène de cholestérol.

Mécanisme d'action :
Liptruzet :
Le cholestérol plasmatique provient de l'absorption intestinale et de la synthèse endogène. Liptruzet contient de l'ézétimibe et de l'atorvastatine, deux hypolipidémiants avec des mécanismes d'action complémentaires. Liptruzet réduit le cholestérol total (C-total) élevé, le LDL-cholestérol, les apolipoprotéines B (Apo B), les triglycérides (TG) et le cholestérol non lié aux lipoprotéines de basse densité (non HDL-C) et augmente le cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (HDL-C) par la double inhibition de l'absorption et de la synthèse du cholestérol.
Ézétimibe :
L'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol. L'ézétimibe est actif par voie orale et a un mécanisme d'action qui diffère de celui des autres classes d'hypocholestérolémiants (statines, résines échangeuses d'ions, fibrates et stérols végétaux). La cible moléculaire de l'ézétimibe est le transporteur de stérols NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1), qui est responsable de l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.
L'ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, ce qui entraîne une diminution des apports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent la synthèse du cholestérol hépatique. Ainsi, ces deux molécules administrées simultanément entraînent, avec des mécanismes distincts, une diminution complémentaire du cholestérol. Une étude clinique de deux semaines réalisée chez 18 patients hypercholestérolémiques a montré que l'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à un placebo.
Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité de l'ézétimibe sur l'inhibition de l'absorption du cholestérol ont été réalisées. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [14C]-cholestérol mais n'a pas d'effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D.
Atorvastatine :
L'atorvastatine est un inhibiteur compétitif sélectif de la HMG-CoA réductase, l'enzyme de l'étape limitante responsable de la conversion de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, dont le cholestérol. Dans le foie, les triglycérides et le cholestérol sont incorporés dans les lipoprotéines de très faible densité (VLDL) et libérés dans le plasma pour être transportés vers les tissus périphériques. Les lipoprotéines de faible densité (LDL) sont formées à partir des VLDL et catabolisées essentiellement par l'intermédiaire de récepteurs ayant une affinité élevée pour les LDL (récepteurs des LDL).
L'atorvastatine diminue le cholestérol plasmatique et les taux sériques de lipoprotéines en inhibant la HMG-CoA réductase et par conséquent, la biosynthèse de cholestérol dans le foie, et augmente le nombre de récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes pour amplifier la capture et le catabolisme des LDL.
L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle induit une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL accompagnée d'une augmentation de la qualité des particules de LDL en circulation. L'atorvastatine est efficace pour réduire le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population difficile à contrôler par les médicaments hypolipidémiants.
Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit les taux de cholestérol total (CT) (de 30 % à 46 %), de LDL-C (de 41 % à 61 %), d'apolipoprotéine B (de 34 % à 50 %) et de triglycérides (de 14 % à 33 %) tout en induisant des augmentations variables du HDL-C et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, des formes non familiales d'hypercholestérolémie ou une dyslipidémie mixte, y compris les patients présentant un diabète non insulinodépendant.
Efficacité et sécurité clinique :
Dans les études cliniques contrôlées, Liptruzet a entraîné des réductions significatives des taux de CT, LDL-C, Apo B et TG et augmenté le HDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie.
Hypercholestérolémie primaire :
Dans une étude contrôlée versus placebo, 628 patients présentant une dyslipidémie ont été randomisés pour recevoir le placebo, l'ézétimibe (10 mg), l'atorvastatine (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg) ou une association d'ézétimibe et d'atorvastatine équivalente à Liptruzet (10/10 mg, 10/20 mg, 10/40 mg et 10/80 mg) pendant une durée allant jusqu'à 12 semaines.
Les patients recevant toute dose de Liptruzet ont été comparés à ceux recevant toute dose d'atorvastatine. Liptruzet a induit des diminutions significativement plus importantes du CT, du LDL-C, de l'Apo B, des TG et du non-HDL-C et une augmentation significativement plus importante du HDL-C que l'atorvastatine en monothérapie (voir tableau 4).
Tableau 4 : Réponse à Liptruzet chez des patients présentant une dyslipidémie primaire (Variation moyenne(a) en % à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale avant le traitement(b))
Traitement (dose quotidienne)NCTLDL-CApo BTG(a)HDL-CNon-HDL-C
Données combinées (toutes doses de Liptruzet)(c)255- 41- 56- 45- 33+ 7- 52
Données combinées (toutes doses d'atorvastatine)(c)248- 32- 44- 36- 24+ 4- 41
Ézétimibe 10 mg65- 14- 20- 15- 5+ 4- 18
Placebo60+ 4+ 4+ 3- 6+ 4+ 4
Liptruzet, par dose
10/1065- 38- 53- 43- 31+ 9- 49
10/2062- 39- 54- 44- 30+ 9- 50
10/4065- 42- 56- 45- 34+ 5- 52
10/8063- 46- 61- 50- 40+ 7- 58
Atorvastatine, par dose
10 mg60- 26- 37- 28- 21+ 6- 34
20 mg60- 30- 42- 34- 23+ 4- 39
40 mg66- 32- 45- 37- 24+ 4- 41
80 mg62- 40- 54- 46- 31+ 3- 51
(a)  Pour les triglycérides, variation en % médiane par rapport à la valeur initiale.
(b)  Valeur initiale, sans traitement hypolipidémiant.
(c)  Liptruzet (toutes doses combinées, 10 mg/10 mg à 10 mg/80 mg) a entraîné une réduction significative du CT, du LDL-C, de l'Apo B, des TG et du non-HDL-C et une augmentation significative du HDL-C par rapport à l'atorvastatine (toutes doses combinées, 10 à 80 mg).
Dans une étude contrôlée, l'étude TEMPO (Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia), 184 patients ayant un taux de LDL-C ≥ 2,6 mmol/L et ≤ 4,1 mmol/L et un risque modéré à élevé de maladie coronarienne ont reçu l'atorvastatine 20 mg pendant une durée minimale de 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui n'avaient pas obtenu un taux de LDL-C < 2,6 mmol/L ont été randomisés pour recevoir une association d'ézétimibe et d'atorvastatine (équivalente à Liptruzet 10/20 mg) ou l'atorvastatine 40 mg pendant 6 semaines.
Liptruzet 10/20 mg a été significativement plus efficace que le doublement de la dose d'atorvastatine à 40 mg pour induire des réductions supplémentaires du cholestérol total (- 20 % versus - 7 %), du LDL-C (- 31 % versus - 11 %), de l'Apo B (- 21 % versus - 8 %) et du non-HDL-C (- 27 % versus - 10 %). Pour le HDL-C et les TG, les résultats n'ont pas été significativement différents entre les deux groupes de traitement. De même, le nombre de patients ayant atteint un taux de LDL-C < 2,6 mmol/L a été significativement plus élevé dans le groupe recevant Liptruzet 10/20 mg que dans celui recevant l'atorvastatine 40 mg (84 % versus 49 %).
Dans une étude contrôlée, l'étude EZ-PATH (Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients), 556 patients à risque cardiovasculaire élevé ayant un taux de LDL-C ≥ 1,8 mmol/L et ≤ 4,1 mmol/L ont reçu l'atorvastatine 40 mg pendant une durée minimale de 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui n'avaient pas obtenu un taux de LDL-C < 1,8 mmol/L ont été randomisés pour recevoir une association d'ézétimibe et d'atorvastatine (équivalente à Liptruzet 10/40 mg) ou l'atorvastatine 80 mg pendant 6 semaines.
Liptruzet 10/40 mg a été significativement plus efficace que le doublement de la dose d'atorvastatine à 80 mg pour induire des réductions supplémentaires du cholestérol total (- 17 % versus - 7 %), du LDL-C (- 27 % versus - 11 %), de l'Apo B (- 18 % versus - 8 %), des TG (- 12 % versus - 6 %) et du non-HDL-C (- 23 % versus - 9 %). Pour le HDL-C, les résultats n'ont pas été significativement différents entre les deux groupes de traitement. De même, le nombre de patients ayant atteint un taux de LDL-C < 1,8 mmol/L a été significativement plus élevé dans le groupe recevant Liptruzet 10/40 mg que dans celui recevant l'atorvastatine 80 mg (74 % versus 32 %).
Dans une étude contrôlée de 8 semaines, 308 patients présentant une hypercholestérolémie traités par l'atorvastatine et qui n'avaient pas atteint l'objectif de LDL-C du National Cholesterol Education Program (NCEP) (objectif de LDL-C basé sur la valeur initiale du LDL-C et le statut de risque coronarien) ont été randomisés pour recevoir l'ézétimibe 10 mg ou le placebo en plus de leur traitement en cours par l'atorvastatine.
Parmi les patients qui n'avaient pas le taux cible de LDL-C lors de l'inclusion (environ 83 %), le nombre de patients ayant atteint leur objectif de LDL-C a été significativement plus élevé chez les patients recevant l'ézétimibe en association avec l'atorvastatine que chez ceux qui recevaient le placebo en association avec l'atorvastatine (67 % versus 19 %). L'ézétimibe associé à l'atorvastatine a induit une diminution significativement plus importante du LDL-C que le placebo associé à l'atorvastatine (25 % versus 4 %). L'ézétimibe associé à l'atorvastatine a également diminué significativement les taux de CT, d'Apo B et de TG par rapport au placebo associé à l'atorvastatine.
Dans une étude de phase II contrôlée de 12 semaines, 1539 patients à haut risque cardiovasculaire ayant un taux de LDL-C compris entre 2,6 et 4,1 mmol/L traités par l'atorvastatine 10 mg par jour ont été randomisés pour recevoir : atorvastatine 20 mg, rosuvastatine 10 mg ou Liptruzet 10/10 mg. Après 6 semaines de traitement (période I), les patients qui n'avaient pas obtenu un taux de LDL-C < 2,6 mmol/L avec l'atorvastatine 20 mg ont permuté pour recevoir l'atorvastatine 40 mg ou Liptruzet 10/20 mg pendant 6 semaines (période II) et les patients recevant la rosuvastatine 10 mg pendant la période I ont permuté pour recevoir la rosuvastatine 20 mg ou Liptruzet 10/20 mg. Les réductions du LDL-C et les comparaisons entre le groupe Liptruzet et les autres groupes de traitement sont présentées dans le tableau 5.
Tableau 5 : Réponse à Liptruzet* chez des patients à risque élevé ayant un taux de LDL-C lors de l'inclusion compris entre 2,6 et 4,1 mmol/L sous atorvastatine 10 mg par jour
TraitementNVariation en pourcentage par rapport aux valeurs initiales(a)
          CTLDL-CApo BTG(b)HDL-CNon-HDL-C
Période I
Relais de l'atorvastatine 10 mg
Liptruzet 10/10 mg120- 13,5- 22,2- 11,3- 6,0+ 0,6- 18,3
Atorvastatine 20 mg480- 6,4(c)- 9,5(c)- 6,0(d)- 3,9- 1,1- 8,1(c)
Rosuvastatine 10 mg939- 7,7(c)- 13,0(c)- 6,9(e)- 1,1+ 1,1- 10,6(c)
Période II
Relais de l'atorvastatine 20 mg
Liptruzet 10/20 mg124- 10,7- 17,4- 9,8- 5,9+ 0,7- 15,1
Atorvastatine 40 mg124- 3,8(f)- 6,9(f)- 5,4- 3,1+ 1,7- 5,8(f)
Relais de la rosuvastatine 10 mg
Liptruzet 10/20 mg231- 11,8- 17,1- 11,9- 10,2+ 0,1- 16,2
Rosuvastatine 20 mg205- 4,5(f)- 7,5(f)- 4,1(f)- 3,2(g)+ 0,8- 6,4(f)
*  Association d'ézétimibe et d'atorvastatine équivalente à Liptruzet 10/10 mg ou Liptruzet 10/20 mg.
(a)  Les M-estimations (basées sur la méthode de Huber), l'IC à 95 % et la valeur p ont été déterminés par ajustement d'un modèle de régression robuste avec des termes pour le traitement et la valeur initiale.
(b)  Les variations en pourcentage de la moyenne géométrique des taux de TG par rapport aux valeurs initiales ont été calculées sur la base d'une rétrotransformation par exponentiation des moyennes des moindres carrés (MC) du modèle et exprimées sous forme de (moyenne géométrique - 1) multipliée par 100.
(c)  p < 0,001 versus Liptruzet 10/10.
(d)  p < 0,01 versus Liptruzet 10/10.
(e)  p < 0,05 versus Liptruzet 10/10.
(f)  p < 0,001 versus Liptruzet 10/20.
(g)  p < 0,05 versus Liptruzet 10/20.

Le tableau 5 ne comporte pas de données comparant les effets de Liptruzet 10/10 mg ou 10/20 mg à des doses supérieures à 40 mg d'atorvastatine ou 20 mg de rosuvastatine.
Dans une étude contrôlée versus placebo, l'étude MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), des patients présentant un syndrome coronarien aigu (IDM sans onde Q ou angor instable) ont été randomisés pour recevoir l'atorvastatine 80 mg/jour (n = 1538) ou le placebo (n = 1548). Le traitement a été instauré pendant la phase aiguë après l'hospitalisation et a duré 16 semaines. L'atorvastatine 80 mg/jour a induit une réduction de 16 % (p = 0,048) du risque du critère principal composite : décès pour toute cause, IDM non fatal, arrêt cardiaque avec réanimation ou angor avec signes d'ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. Ce résultat a été dû principalement à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes d'ischémie myocardique (p = 0,018).
Liptruzet contient de l'atorvastatine. Dans une étude contrôlée versus placebo, l'étude ASCOTT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), l'effet de l'atorvastatine 10 mg sur les événements coronariens fatals et non fatals a été évalué chez 10 305 patients hypertendus âgés de 40 à 80 ans ayant un taux de CT ≤ 6,5 mmol/L et au moins trois facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,3 ans. L'atorvastatine 10 mg a réduit significativement (p < 0,001) le risque relatif de : événements coronariens fatals plus IDM non fatals de 36 % (réduction du risque absolu : 1,1 %), événements cardiovasculaires totaux et procédures de revascularisation de 20 % (réduction du risque absolu : 1,9 %) et événements coronariens totaux de 29 % (réduction du risque absolu : 1,4 %).
Dans une étude contrôlée versus placebo, l'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), l'effet de l'atorvastatine 10 mg sur les événements cardiovasculaires a été évalué chez 2838 patients âgés de 40 à 75 ans diabétiques de type 2 ayant un ou plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire et des taux de LDL-C ≤ 4,1 mmol/L et de TG ≤ 6,8 mmol/L. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,9 ans. L'atorvastatine 10 mg a réduit significativement (p < 0,05) : le taux d'événements cardiovasculaires majeurs de 37 % (réduction du risque absolu : 3,2 %), le risque d'accident vasculaire cérébral de 48 % (réduction du risque absolu : 1,3 %) et le risque d'infarctus du myocarde de 42 % (réduction du risque absolu : 1,9 %).
Prévention des événements cardiovasculaires :
Dans une étude multicentrique, randomisée, en double insu, versus comparateur actif, évaluant l'association ézétimibe/simvastatine, 18 144 patients ont été inclus dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA ; infarctus du myocarde aigu ou angor instable). Tous les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg (n = 9067) soit simvastatine 40 mg (n = 9077) et ont été suivis pendant une période médiane de 6,0 ans.
Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes, 84 % étaient d'origine caucasienne, et 27 % étaient diabétiques. La valeur moyenne du LDL-C au moment de l'événement qualifiant l'entrée dans l'étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux déjà sous traitement hypolipidémiant (n = 6390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pour ceux sans traitement hypolipidémiant antérieur (n = 11 594). Avant l'hospitalisation pour le SCA, qualifiant l'inclusion dans l'étude, 34 % des patients étaient sous traitement par statine. Après un an, le LDL-C moyen des patients toujours sous traitement était de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans le groupe simvastatine en monothérapie.
Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'événement coronarien majeur (défini comme infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenté nécessitant une hospitalisation, ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours après la randomisation des groupes de traitement) et l'AVC non fatal. L'étude a démontré que le traitement par ézétimibe ajouté à la simvastatine apporte un bénéfice supplémentaire en réduisant le critère composite principal comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'événement coronarien majeur et l'AVC non fatal, comparé au traitement par simvastatine seule (réduction du risque relatif de 6,4 %, p = 0,016). Le critère d'évaluation principal est survenu chez 2572 des 9067 patients (taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier [KM] de 32,72 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 2742 des 9077 patients (taux de survie à 7 ans selon KM de 34,67 %) dans le groupe simvastatine seule (voir figure 1 et tableau 6). Ce bénéfice supplémentaire devrait être similaire avec la coadministration d'ézétimibe et d'atorvastatine. La mortalité totale est restée inchangée dans ce groupe à haut risque.
Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC ; cependant il y a eu une petite augmentation non significative d'AVC hémorragique dans le groupe ézétimibe/simvastatine en comparaison avec le groupe simvastatine seule. Le risque d'AVC hémorragique lorsqu'ézétimibe est coadministré avec des statines plus puissantes n'a pas été évalué dans des études à long terme.
L'effet du traitement de l'association ézétimibe/simvastatine était généralement cohérent sur l'ensemble des résultats recueillis dans de nombreux sous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédent de diabète, taux de lipides à l'inclusion, traitement antérieur par statine, antécédent d'AVC, et hypertension.
Figure 1 : Effet d'ézétimibe/simvastatine sur le critère composite principal comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'événement coronarien majeur ou l'AVC non fatal
Schéma
Tableau 6 : Événements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomisés d'IMPROVE-IT
Résultat
Ézétimibe/Simvastatine 10/40 mg(a) (N = 9067)Simvastatine 40 mg(b) (N = 9077) Hazard Ratio (IC 95 %) Valeur P
nK-M %(c) nK-M %(c)
Critère d'efficacité composite principal
(décès cardiovasculaire, événements coronariens majeurs et AVC non fatal)
2572 32,72 % 2742 34,67 % 0,936 (0,887 ; 0,988) 0,016
Composants du critère d'efficacité composite principal et choix des critères d'efficacité (premières apparitions d'un événement défini pouvant survenir à tout moment)
Décès cardiovasculaire
537 6,89 % 538 6,84 % 1,000 (0,887 ; 1,127) 0,997
Événement coronarien majeur :
Infarctus non fatal
945 12,77 % 1083 14,41 % 0,871 (0,798 ; 0,950) 0,002
Angor instable exigeant une hospitalisation
156 2,06 % 148 1,92 % 1,059 (0,846 ; 1,326) 0,618
Intervention de revascularisation coronaire après 30 jours
1690 21,84 % 1793 23,36 % 0,947 (0,886 ; 1,012) 0,107
AVC non fatal
245 3,49 % 305 4,24 % 0,802 (0,678 ; 0,949) 0,010
(a)  6 % ont reçu des doses plus fortes d'ézétimibe/simvastatine 10/80 mg.
(b)  27 % ont reçu des doses plus fortes de simvastatine 80 mg.
(c)  Taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) :
Une étude randomisée, en double aveugle d'une durée de 12 semaines a été réalisée chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique). Les résultats ont été analysés à partir d'un sous-groupe de patients (n = 36) recevant 40 mg d'atorvastatine comme dose initiale. L'augmentation de la dose d'atorvastatine de 40 à 80 mg (n = 12) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 2 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg d'atorvastatine. L'association d'ézétimibe et d'atorvastatine à doses équivalentes à Liptruzet (doses de 10/40 mg et 10/80 mg combinées, n = 24) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 19 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg d'atorvastatine. Chez ces patients, l'association d'ézétimibe et d'atorvastatine à doses équivalentes à Liptruzet (10/80 mg, n = 12), a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 25 % par rapport à la valeur initiale avec l'atorvastatine 40 mg.
Après avoir terminé l'étude de 12 semaines, les patients éligibles (n = 35) qui recevaient l'atorvastatine 40 mg lors de l'inclusion ont été affectés pour recevoir l'association d'ézétimibe et d'atorvastatine équivalente à Liptruzet 10/40 mg pendant 24 mois supplémentaires. Après au moins 4 semaines de traitement, la dose d'atorvastatine pouvait être doublée à une dose maximale de 80 mg. A la fin des 24 mois, Liptruzet (doses de 10/40 mg et 10/80 mg combinées) avait induit une diminution du LDL-C concordant avec celle observée dans l'étude de 12 semaines.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Liptruzet dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication d'hypercholestérolémie et de dyslipidémie mixte (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Liptruzet :
La bioéquivalence de Liptruzet et de l'administration concomitante de doses correspondantes d'ézétimibe et d'atorvastatine sous forme de comprimés séparés a été démontrée.
Absorption :
Liptruzet :
Les effets d'un repas riche en graisses sur la pharmacocinétique de l'ézétimibe et de l'atorvastatine administrés sous forme de comprimés de Liptruzet sont comparables à ceux rapportés pour chacun des deux médicaments.
Ézétimibe :
Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et subit une importante glucuroconjugaison conduisant à la formation d'un composé glycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à 2 heures pour l'ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés aux injections.
L'administration concomitante d'aliments (repas riches en graisses ou repas sans graisse) n'a pas d'effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe administré sous forme de comprimés de 10 mg.
Atorvastatine :
Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée ; la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte en 1 à 2 heures. L'importance de l'absorption est dose-dépendante. Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95 % à 99 % par rapport à la solution buvable. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 % et la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA réductase est d'environ 30 %. La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance présystémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à l'effet de premier passage hépatique.
Distribution :
Ézétimibe :
La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pour l'ézétimibe et de 88 à 92 % pour l'ézétimibe-glycuronide.
Atorvastatine :
Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.
Biotransformation :
Ézétimibe :
L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par glucuroconjugaison (réaction de phase II) suivie d'une excrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a été observé dans toutes les espèces étudiées. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectés dans le plasma, représentant respectivement 10 à 20 % et 80 à 90 % du produit total dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma ; il existe un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe-glycuronide est d'environ 22 heures.
Atorvastatine :
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en plusieurs produits de bêta-oxydation. En plus d'autres voies, ces produits sont ensuite métabolisés par glucuroconjugaison. In vitro, l'inhibition de la HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est équivalente à celle exercée par l'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité d'inhibition de la HMG-CoA réductase circulante sont attribués aux métabolites actifs.
Élimination :
Ézétimibe :
Chez l'homme, après administration orale 14C-ézétimibe (20 mg), l'ézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale du plasma. Environ 78 % de la radioactivité est retrouvée dans les selles et 11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, aucune radioactivité n'était détectable dans le plasma.
Atorvastatine :
L'atorvastatine est éliminée essentiellement par voie biliaire après un métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, le médicament ne semble pas subir de cycle entérohépatique significatif. Chez l'homme, la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d'environ 14 heures. La demi-vie de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.
L'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l'atorvastatine sont des substrats de l'OATP1B1. L'atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat des transporteurs d'efflux de type protéine de multirésistance aux médicaments (MDR1) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l'absorption intestinale et la clairance biliaire de l'atorvastatine.
Population pédiatrique :
Ézétimibe :
Les propriétés pharmacocinétiques de l'ézétimibe sont similaires chez l'enfant ≥ 6 ans et chez l'adulte. Aucune donnée pharmacocinétique chez l'enfant de moins de 6 ans n'est disponible. L'expérience clinique concernant les enfants et adolescents est limitée aux patients avec HFHo, HFHe ou sitostérolémie.
Atorvastatine :
Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) au stade 1 (N = 15) ou au stade 2 (N = 24) de Tanner présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote et un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L ont été traités respectivement par 5 mg ou 10 mg d'atorvastatine comprimés à croquer ou 10 mg ou 20 mg d'atorvastatine comprimés pelliculés une fois par jour. Le poids corporel était la seule covariable significative dans le modèle de PK de population de l'atorvastatine. Chez les patients pédiatriques, la clairance orale apparente de l'atorvastatine a semblé comparable à celle observée chez les adultes après mise à l'échelle allométrique par le poids corporel. Des diminutions régulières des taux de LDL-C et de CT ont été observées sur l'éventail d'expositions à l'atorvastatine et à l'o-hydroxy-atorvastatine.
Sujets âgés :
Ézétimibe :
Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez le sujet âgé (≥ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à 45 ans). La diminution du LDL-cholesterol et la sécurité d'emploi sont comparables chez les sujets âgés et jeunes traités par l'ézétimibe.
Atorvastatine :
Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez les volontaires sains âgés que chez les adultes jeunes, tandis que les effets hypolipidémiants sont comparables à ceux observés dans les populations de patients plus jeunes.
Insuffisance hépatique :
Ézétimibe :
Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées (10 mg par jour) d'une durée de 14 jours réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), montre que l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 4 fois le jour 1 et le jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 9), compte tenu des effets inconnus d'une exposition accrue, l'ézétimibe n'est pas recommandé (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Atorvastatine :
Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont considérablement augmentées (augmentation d'environ 16 fois pour la Cmax et d'environ 11 fois pour l'ASC) chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique d'origine alcoolique (grade B de Child-Pugh).
Insuffisance rénale :
Ézétimibe :
Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8, clairance moyenne de la créatinine ≤ 30 mL/min/1,73 m2), l'administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe a entraîné une augmentation de l'ASC de l'ézétimibe total, d'environ 1,5 fois par rapport aux volontaires sains (n = 9).
Dans cette étude, chez un autre patient transplanté rénal recevant de nombreux médicaments dont la ciclosporine, l'exposition à l'ézétimibe total était 12 fois supérieure.
Atorvastatine :
L'insuffisance rénale n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques ou les effets hypolipidémiants de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs.
Sexe :
Ézétimibe :
Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l'homme. La diminution du LDL-C et la sécurité d'emploi sont comparables chez l'homme et la femme traités par ézétimibe.
Atorvastatine :
Les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (femmes : Cmax plus élevée d'environ 20 % et ASC plus basse d'environ 10 %). Ces différences n'ont pas de pertinence clinique et n'entraînent pas de différences cliniquement significatives des effets hypolipidémiants entre les hommes et les femmes.
Polymorphisme du gène SLCO1B1 :
Atorvastatine :
La captation hépatique de tous les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, y compris l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients présentant un polymorphisme de SLCO1B1, l'exposition à l'atorvastatine peut être augmentée, ce qui peut entraîner un risque accru de rhabdomyolyse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Un polymorphisme du gène codant pour OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastatine (ASC) 2,4 fois plus élevée que chez les sujets non porteurs de ce variant génotypique (génotype c.521TT). Une diminution de la captation hépatique d'atorvastatine d'origine génétique est également possible chez ces patients. Les conséquences possibles sur l'efficacité ne sont pas connues.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 
Liptruzet :
Dans les études de trois mois associant ézétimibe et atorvastatine chez le rat et le chien, les effets toxiques observés ont été essentiellement ceux typiquement associés aux statines. Les anomalies histopathologiques caractéristiques des statines étaient limitées au foie. Certains effets toxiques étaient plus prononcés que ceux observés lors du traitement par des statines seules. Cela est imputé à des interactions pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques observées suite à l'administration de l'association.
L'administration concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine chez des rates gestantes a montré une augmentation liée au médicament de l'anomalie squelettique « diminution de l'ossification des sternèbres » dans le groupe recevant la dose élevée d'ézétimibe/atorvastatine (1000/108,6 mg/kg). Cela peut être lié à la diminution du poids des fœtus observée. Chez des lapines en gestation, une faible incidence de malformations squelettiques (sternèbres soudées, vertèbres caudales soudées et modification asymétrique des sternèbres) a été observée.
Une série de tests in vivo et in vitro n'a pas montré de potentiel génotoxique de l'ézétimibe administré seul ou en association avec l'atorvastatine.
Ézétimibe :
Les études de toxicité chronique de l'ézétimibe réalisées chez l'animal n'ont pas montré d'organes cibles. Chez le chien traité pendant 4 semaines par ézétimibe ≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile vésiculaire a été multipliée par un facteur de 2,5 à  3,5. En revanche, une étude d'un an réalisée chez le chien recevant des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a pas montré d'augmentation de l'incidence de lithiase biliaire ni d'autre effet hépatobiliaire. L'interprétation de ces données chez l'Homme n'est pas connue. Un risque lithogène chez des patients traités par ézétimibe ne peut être exclu.
Les tests de cancérogenèse à long terme de l'ézétimibe ont été négatifs.
L'ézétimibe n'a pas d'effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle, ni d'effet tératogène chez le rat et le lapin, ni sur le développement pré- ou postnatal. L'ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rate et la lapine gravides recevant des doses répétées de 1000 mg/kg/jour.
Atorvastatine :
L'atorvastatine n'a pas montré de potentiel mutagène et clastogène dans une série de quatre tests in vitro et d'un test in vivo. L'atorvastatine n'a pas été cancérogène chez le rat, mais après administration de doses élevées chez la souris (entraînant une ASC0-24h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l'homme à la dose maximale recommandée), il a été observé des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles. Des données issues des études expérimentales chez l'animal indiquent que les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement embryonnaire ou fœtal. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a pas eu d'effets sur la fertilité et n'a pas été tératogène ; cependant, une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin aux doses maternotoxiques. Chez le rat, un retard de développement des petits et une réduction de la survie postnatale ont été observés pendant l'exposition des mères à des doses élevées d'atorvastatine. Un passage transplacentaire a été mis en évidence chez la rate. Chez la rate, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont comparables à celles observées dans le lait. On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
2 ans.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'oxygène.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400928004895 (2014, RCP rév 04.12.2019) 30 cp à 10 mg/10 mg.
3400928004956 (2014, RCP rév 04.12.2019) 90 cp à 10 mg/10 mg.
3400928005328 (2014, RCP rév 23.01.2020) 30 cp à 10 mg/20 mg.
3400928005496 (2014, RCP rév 23.01.2020) 90 cp à 10 mg/20 mg.
3400928005557 (2014, RCP rév 04.12.2019) 30 cp à 10 mg/40 mg.
3400928005618 (2014, RCP rév 04.12.2019) 90 cp à 10 mg/40 mg.
3400928005786 (2014, RCP rév 04.12.2019) 30 cp à 10 mg/80 mg.
3400928005847 (2014, RCP rév 04.12.2019) 90 cp à 10 mg/80 mg.
  
Prix :34,43 euros (boîte de 30 cp tous dosages).
102,66 euros (boîte de 90 cp tous dosages).
Remb Séc soc à 65 % et agréé Collect dans les seules indications :
  • chez les adultes avec hypercholestérolémie (familiale hétérozygote, homozygote ou non familiale) ou une dyslipidémie mixte non contrôlée par un traitement bien conduit par une statine en monothérapie lorsque l'utilisation d'une association est appropriée ;
  • chez les patients recevant déjà de l'atorvastatine et de l'ézétimibe aux mêmes doses, dans le cadre d'un traitement de substitution.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié