ZYDELIG 150 mg cp pellic

Mise à jour : 07 Juin 2019
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques - Autres antinéoplasiques : Inhibiteurs des protéines kinases (Idélalisib)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - AUTRES ANTINEOPLASIQUES : AUTRES ANTINEOPLASIQUES (IDELALISIB)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, hyprolose, croscarmellose sel de Na, sodium carboxyméthylamidon, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer rouge oxyde
Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc
AMM2795972
Présentation(s)ZYDELIG 150 mg Cpr pell Fl/60
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 100 mg (de forme ovale, de 9,7 mm par 6,0 mm de dimensions et portant l'inscription gravée « GSI » sur une face et « 100 » sur l'autre face ; orange) et à 150 mg (de forme ovale, de 10,0 mm par 6,8 mm de dimensions et portant l'inscription gravée « GSI » sur une face et « 150 » sur l'autre face ; rose) :  Flacons de 60 avec fermeture de sécurité enfant, boîtes unitaires.

Composition


COMPOSITION 
 p comprimé
Idelalisib 
100 mg
ou150 mg
Excipients : Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose (E463), croscarmellose sodique, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E553B), jaune orangé S (E110 ; cp à 100 mg), oxyde de fer rouge (E172 ; cp à 150 mg).

Excipient à effet notoire : jaune orangé S E110 (0,1 mg/cp à 100 mg), cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Indications


DCINDICATIONS 
Zydelig est indiqué en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) :
Zydelig est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) réfractaire à deux lignes de traitement antérieures (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer/contraception :

D'après les observations effectuées chez l'animal, l'idelalisib pourrait être nocif pour le fœtus. Les femmes doivent éviter de débuter une grossesse pendant la prise de Zydelig et jusqu'à 1 mois après la fin du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une contraception hautement efficace pendant la prise de Zydelig et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. On ne sait pas actuellement si l'idelalisib peut ou non réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux ; les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent donc recourir en complément à une méthode barrière comme seconde forme de contraception.


Grossesse :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'idelalisib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Zydelig n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.


Allaitement :

On ne sait pas si l'idelalisib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Zydelig.

Fertilité :

Aucune donnée chez l'homme n'est disponible concernant les effets de l'idelalisib sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal indiquent qu'il existe un risque d'effets délétères de l'idelalisib sur la fertilité et le développement fœtal (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Zydelig n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

En cas de surdosage, les signes de toxicité doivent être surveillés chez le patient (cf Effets indésirables). Le traitement d'un surdosage de Zydelig consiste en une prise en charge générale incluant une surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques (code ATC : L01XX47).

Mécanisme d'action :
L'idelalisib inhibe la phosphatidylinositol 3-kinase p110δ (PI3Kδ) qui est hyperactive dans les tumeurs malignes à cellules B et joue un rôle majeur dans de multiples voies de signalisation à l'origine de la prolifération, la survie, la migration et la rétention des cellules tumorales dans les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse. L'idelalisib est un inhibiteur sélectif de la fixation de l'adénosine-5'-triphosphate (ATP) sur le domaine catalytique de la PI3Kδ, ce qui entraîne une inhibition de la phosphorylation du phosphatidylinositol, un messager secondaire lipidique essentiel, et empêche la phosphorylation de l'Akt (protéine kinase B).
L'idelalisib induit l'apoptose et inhibe la prolifération des lignées cellulaires issues des lymphocytes B tumoraux et des cellules tumorales primitives. Grâce à l'inhibition de la signalisation induite par les chimiokines CXCL12 et CXCL13 via respectivement les récepteurs de chimiokines CXCR4 et CXCR5, l'idelalisib inhibe la migration et la rétention des lymphocytes B tumoraux au sein du micro-environnement tumoral, y compris les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse.
Les études cliniques n'ont pas identifié de rationnel mécanistique en lien avec le développement d'une résistance au traitement par idelalisib. Aucune investigation complémentaire dans ce domaine n'est planifiée dans le cadre des études actuelles portant sur les hémopathies malignes B.
Effets pharmacodynamiques :
Électrocardiographiques :
Les effets de l'idelalisib (150 mg et 400 mg) sur l'intervalle QT/QTc ont été évalués dans le cadre d'une étude croisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg) menée chez 40 sujets sains. A une dose correspondant à 2,7 fois la dose maximale recommandée, l'idelalisib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT/QTc (c.-à-d. < 10 ms).
Lymphocytose :
Après l'instauration de l'idelalisib, une augmentation temporaire de la numération des lymphocytes (c.-à-d. augmentation ≥ 50 % par rapport aux valeurs initiales et numération des lymphocytes supérieure à 5000/µl) a été observée. Ce phénomène se produit chez environ deux tiers des patients atteints de LLC recevant l'idelalisib en monothérapie et un quart des patients atteints de LLC recevant un traitement par idelalisib en association. La lymphocytose isolée apparaît généralement lors des 2 premières semaines du traitement par idelalisib, et est souvent associée à une diminution de la lymphadénopathie. Cette lymphocytose observée est un effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée comme une progression de la maladie en l'absence d'autres manifestations cliniques.
Efficacité clinique dans la leucémie lymphoïde chronique :
Idelalisib en association au rituximab :
L'étude 312-0116 était une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 220 sujets atteints de LLC déjà traitée précédemment ayant besoin d'un traitement mais chez lesquels la chimiothérapie cytotoxique était considérée comme non appropriée. Les sujets ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir 8 cycles de rituximab (premier cycle à 375 mg/m2 de surface corporelle, cycles suivants à 500 mg/m2 de surface corporelle) en association à un placebo oral pris deux fois par jour ou avec l'idelalisib 150 mg pris deux fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
L'âge médian était de 71 ans (intervalle : 47 à 92 ans), 78,2 % des sujets étant âgés de plus de 65 ans ; 65,5 % étaient de sexe masculin et 90,0 % étaient caucasiens ; 64,1 % avaient un stade III ou IV selon la classification de Rai et 55,9 % un stade C selon la classification de Binet. Des facteurs pronostiques cytogénétiques défavorables étaient présents chez la plupart des sujets : 43,2 % présentaient une délétion chromosomique 17p et/ou une mutation de la protéine suppresseur de tumeur 53 (TP53) et 83,6 % une IGHV (région variable de la chaîne lourde des immunoglobulines) non mutée. Le délai médian entre le diagnostic de LLC et la randomisation était de 8,5 ans. Les sujets avaient un score CIRS médian de 8 (Cumulative Illness Rating Scale). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3,0. Presque tous les sujets (95,9 %) avaient reçu antérieurement des anticorps monoclonaux anti-CD20. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP). Les résultats d'efficacité sont résumés dans les tableaux 3 et 4. La figure 1 représente la courbe de Kaplan-Meier correspondant à la SSP.
En comparaison au traitement par rituximab + placebo, le traitement par idelalisib + rituximab a entraîné des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du bien-être physique, social et fonctionnel, ainsi que des scores aux sous-échelles spécifiques à la leucémie du questionnaire FACT-LEU (Functional Assessment of Cancer Therapy : Leukaemia), et des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de l'anxiété, de la dépression et d'activités courantes mesurées par le questionnaire EQ-5D (EuroQoL-5 Dimensions).
Tableau 3 : Résultats d'efficacité issus de l'étude 312-0116
     Idelalisib + R
N = 110
Placebo + R
N = 110
SSP
Médiane (mois) (IC à 95 %)19,4 (12,3 ; NA)6,5 (4,0 ; 7,3)
Hazard ratio (IC à 95 %)0,15 (0,09 ; 0,24)
Valeur de p< 0,0001
TRG*
n (%)
(IC à 95 %)
92 (83,6 %) (75,4 ; 90,0)17 (15,5 %) (9,3 ; 23,6)
Odds ratio (IC à 95 %)27,76 (13,40 ; 57,49)
Valeur de p< 0,0001
Taux de réponse ganglionnaire**
n/N (%)
(IC à 95 %)
102/106 (96,2 %) (90,6 ; 99,0) 7/104 (6,7 %) (2,7 ; 13,4)
Odds ratio (IC à 95 %)225,83 (65,56 ; 777,94)
Valeur de p< 0,0001
SG(1)
Médiane (mois) (IC à 95 %)NA (NA ; NA)20,8 (14,8 ; NA)
Hazard ratio (IC à 95 %)0,34 (0,19 ; 0,60)
Valeur de p0,0001
IC : intervalle de confiance ; R : rituximab ; n : nombre de sujets répondeurs ; N : nombre de sujets par groupe ; NA : non atteint. Les analyses de la SSP, du taux de réponse globale (TRG) et du taux de réponse ganglionnaire s'appuyaient sur l'évaluation réalisée par un comité indépendant de revue.
*  Le TRG est défini comme la proportion de sujets ayant obtenu une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) selon les critères de réponse du NCCN (National Comprehensive Cancer Network) établis en 2013 et selon les critères de Cheson (2012).
**  Le taux de réponse ganglionnaire est défini comme la proportion de sujets ayant présenté une diminution ≥ 50 % de la somme des produits des diamètres perpendiculaires les plus longs des lésions de référence. Seuls les sujets pour lesquels l'évaluation de départ et au moins 1 évaluation exploitable ultérieure étaient disponibles, ont été inclus dans cette analyse.
(1)  L'analyse de la survie globale (SG) inclut les données provenant des sujets ayant reçu le placebo + R au cours de l'étude 312-0116 et ayant ensuite reçu l'idelalisib dans le cadre d'une étude d'extension, sur la base d'une analyse en intention de traiter.
Tableau 4 : Récapitulatif de la SSP et des taux de réponse dans les sous-groupes prédéfinis de l'étude 312-0116
     Idelalisib + RPlacebo + R
Délétion 17p/mutation TP53N = 46N = 49
SSP médiane (mois) (IC à 95 %)NA (12,3 ; NA)4,0 (3,7 ; 5,7)
Hazard ratio (IC à 95 %)0,13 (0,07 ; 0,27)
TRG (IC à 95 %)84,8 % (71,1 ; 93,7) 12,2 % (4,6 ; 24,8)
IGHV non mutéeN = 91N = 93
SSP médiane (mois) (IC à 95 %)19,4 (13,9 ; NA)5,6 (4,0 ; 7,2)
Hazard ratio (IC à 95 %)0,14 (0,08 ; 0,23)
TRG (IC à 95 %)82,4 % (73,0 ; 89,6)15,1 % (8,5 ; 24,0)
Age ≥ 65 ansN = 89N = 83
SSP médiane (mois) (IC à 95 %)19,4 (12,3 ; NA)5,7 (4,0 ; 7,3)
Hazard ratio (IC à 95 %)0,14 (0,08 ; 0,25)
TRG (IC à 95 %)84,3 % (75,0 ; 91,1)16,9 % (9,5 ; 26,7)
IC : intervalle de confiance ; R : rituximab ; N : nombre de sujets par groupe ; NA : non atteint.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l'étude 312-0116 (population en intention de traiter)
Schéma
Ligne continue : idelalisib + R (N = 110) ; ligne pointillée : placebo + R (N = 110).
R : rituximab ; N : nombre de sujets par groupe.
L'analyse de la SSP s'appuyait sur l'évaluation réalisée par un comité indépendant de revue. Pour les sujets du groupe traité par placebo + R, le récapitulatif inclut les données recueillies jusqu'à la première administration de l'idelalisib dans une étude d'extension.
L'étude 101-08/99 a inclus 64 sujets atteints de LLC non préalablement traitée, dont 5 atteints de lymphome lymphocytique (LL). Les sujets ont reçu l'idelalisib 150 mg deux fois par jour et 375 mg/m2 de surface corporelle de rituximab par semaine (8 doses au total). Le TRG a été de 96,9 %, dont 12 RC (18,8 %) et 50 RP (78,1 %), incluant 3 RC et 6 RP chez des sujets présentant une délétion 17p et/ou une mutation TP53 et 2 RC et 34 RP chez des sujets exempts de mutation au niveau de l'IGHV. La durée de réponse (DR) médiane n'a pas été atteinte.
Idelalisib en association à l'ofatumumab :
L'étude 312-0119 était une étude de phase 3, randomisée, en ouvert, multicentrique, en groupes parallèles, menée chez 261 sujets atteints de LLC déjà traitée précédemment, présentant une lymphadénopathie mesurable, ayant besoin d'un traitement et dont la LLC a progressé moins de 24 mois après la fin du dernier traitement. Les sujets ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir 150 mg d'idelalisib deux fois par jour et 12 perfusions d'ofatumumab pendant 24 semaines ou uniquement 12 perfusions d'ofatumumab pendant 24 semaines. Lors de la première perfusion, l'ofatumumab a été administré à la dose de 300 mg, puis à la dose de 1 000 mg dans le groupe idelalisib + ofatumumab ou à la dose de 2 000 mg dans le groupe ofatumumab uniquement, 1 fois par semaine (7 doses au total), puis toutes les 4 semaines (4 doses au total). L'idelalisib a été pris jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
L'âge médian était de 68 ans (intervalle : 61 à 74 ans), 64,0 % des sujets étant âgés de plus de 65 ans ; 71,3 % étaient de sexe masculin et 84,3 % étaient caucasiens ; 63,6 % avaient un stade III ou IV selon la classification de Rai et 58,2 % un stade C selon la classification de Binet. Des facteurs pronostiques cytogénétiques défavorables étaient présents chez la plupart des sujets : 39,5 % présentaient une délétion chromosomique 17p et/ou une mutation TP53 et 78,5 % une IGHV non mutée. Le délai médian depuis le diagnostic était de 7,7 ans. Les sujets avaient un score CIRS médian de 4. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3,0. Le critère d'évaluation principal était la SSP. Les résultats d'efficacité sont résumés dans les tableaux 5 et 6. La figure 2 représente la courbe de Kaplan-Meier correspondant à la SSP.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité issus de l'étude 312-0119
      Idelalisib + O
N = 174
Ofatumumab
N = 87
SSP
Médiane (mois) (IC à 95 %) 16,3 (13,6 ; 17,8) 8,0 (5,7 ; 8,2)
Hazard ratio (IC à 95 %) 0,27 (0,19 ; 0,39)
Valeur de p < 0,0001
TRG*
n (%) (IC à 95 %) 131 (75,3 %) (68,2 ; 81,5) 16 (18,4 %) (10,9 ; 28,1)
Odds ratio (IC à 95 %) 15,94 (7,8 ; 32,58)
Valeur de p < 0,0001
Taux de réponse ganglionnaire**
n/N (%) (IC à 95 %) 153/164 (93,3 %) (88,3 ; 96,6) 4/81 (4,9 %) (1,4 ; 12,2)
Odds ratio (IC à 95 %) 486,96 (97,91 ; 2 424,85)
Valeur de p < 0,0001
SG
Médiane (mois) (IC à 95 %) 20,9 (20,9 ; NA) 19,4 (16,9 ; NA)
Hazard ratio (IC à 95 %) 0,74 (0,44 ; 1,25)
Valeur de p 0,27
IC : intervalle de confiance ; O : ofatumumab ; n : nombre de sujets répondeurs ; N : nombre de sujets par groupe ; NA : non atteint. Les analyses de la SSP, du taux de réponse globale (TRG) et du taux de réponse ganglionnaire s'appuyaient sur l'évaluation réalisée par un comité indépendant de revue.
*  Le TRG est défini comme la proportion de sujets ayant obtenu une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP), et ayant conservé leur réponse pendant au moins 8 semaines.
**  Le taux de réponse ganglionnaire est défini comme la proportion de sujets ayant présenté une diminution ≥ 50 % de la somme des produits des diamètres perpendiculaires les plus longs des lésions de référence. Seuls les sujets pour lesquels l'évaluation de départ et au moins 1 évaluation exploitable ultérieure étaient disponibles, ont été inclus dans cette analyse.
Tableau 6 : Récapitulatif de la SSP et des taux de réponse dans les sous-groupes prédéfinis de l'étude 312-0119
      Idelalisib + O Ofatumumab
Délétion 17p/mutation TP53 N = 70 N = 33
SSP médiane (mois) (IC à 95 %) 13,7 (11,0 ; 17,8) 5,8 (4,5 ; 8,4)
Hazard ratio (IC à 95 %) 0,32 (0,18 ; 0,57)
TRG (IC à 95 %) 72,9 % (60,9 ; 82,8) 15,2 % (5,1 ; 31,9)
IGHV non mutée N = 137 N = 68
SSP médiane (mois) (IC à 95 %) 14,9 (12,4 ; 17,8) 7,3 (5,3 ; 8,1)
Hazard ratio (IC à 95 %) 0,25 (0,17 ; 0,38)
TRG (IC à 95 %) 74,5 % (66,3 ; 81,5) 13,2 % (6,2 ; 23,6)
Age ≥ 65 ans N = 107 N = 60
SSP médiane (mois) (IC à 95 %) 16,4 (13,4 ; 17,8) 8,0 (5,6 ; 8,4)
Hazard ratio (IC à 95 %) 0,30 (0,19 ; 0,47)
TRG (IC à 95 %) 72,0 % (62,5 ; 80,2) 18,3 % (9,5 ; 30,4)
IC : intervalle de confiance ; O : ofatumumab ; N : nombre de sujets par groupe.
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l'étude 312-0119 (population en intention de traiter)
Schéma
Ligne continue : idelalisib + O (N = 174), ligne pointillée : ofatumumab (N = 87).
O : ofatumumab ; N : nombre de sujets par groupe.
Efficacité clinique dans le lymphome folliculaire :
La sécurité et l'efficacité de l'idelalisib ont été évaluées au cours d'une étude clinique multicentrique à un seul bras (étude 101-09) menée chez 125 sujets atteints de lymphome non hodgkinien indolent (LNHi) à cellules B, dont : LF, n = 72 ; LL, n = 28 ; lymphome lymphoplasmocytaire/macroglobulinémie de Waldenström (LLP/MW), n = 10 et lymphome de la zone marginale (LZM), n = 15. Tous les sujets étaient réfractaires au rituximab et 124 des 125 sujets étaient réfractaires à au moins un agent alkylant. Au total, 112 sujets (89,6 %) étaient réfractaires au dernier traitement reçu avant l'entrée dans l'étude.
Sur les 125 sujets inclus, 80 (64 %) étaient de sexe masculin ; l'âge médian était de 64 ans (intervalle : 33 à 87 ans) et 110 (89 %) étaient caucasiens. Les sujets ont reçu 150 mg d'idelalisib par voie orale deux fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Le critère d'évaluation principal était le TRG, défini comme la proportion de sujets ayant obtenu une RC ou une RP (sur la base des critères de réponse révisés pour le lymphome malin [Cheson]) et, chez les sujets atteints de macroglobulinémie de Waldenström, une réponse mineure (RM) (sur la base de l'évaluation de la réponse pour la macroglobulinémie de Waldenström [Owen]). La DR constituait un critère d'évaluation secondaire et était définie comme le délai entre la première réponse documentée (RC, RP ou RM) et la première progression de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause. Le tableau 7 récapitule les résultats d'efficacité obtenus.
Tableau 7 : Récapitulatif des réponses obtenues chez les sujets atteints de LF traités par l'idelalisib (évaluation du comité indépendant de revue)
ParamètreSujets de l'étude
n (%)
TRG (lymphome folliculaire)*
IC à 95 %
39 (54,2)
42,0 - 66,0
TRG (ensemble des sujets)*
IC à 95 %
71 (56,8)
47,6 - 65,6
Catégorie de réponse (lymphome folliculaire)*      
RC 6 (8,3)
RP 33 (45,8)
IC : intervalle de confiance ; n : nombre de sujets répondeurs.
*  Réponse telle que déterminée par un comité indépendant de revue, où TRG = réponses complètes (RC) + réponses partielles (RP).
La DR médiane pour l'ensemble des sujets a été de 12,5 mois (12,5 mois pour les sujets atteints de LL et non atteinte pour les sujets atteints de LF, de LLP/MW et de LZM). Parmi les 122 sujets dont les ganglions lymphatiques étaient mesurables à la fois au début de l'étude et ultérieurement, 67 sujets (54,9 %) ont obtenu une diminution ≥ 50 % de la somme des produits des diamètres (SPD) des lésions de référence par rapport au début de l'étude. Parmi les sujets n'ayant pas répondu au traitement, 10 (8,0 %) ont présenté une progression de la maladie comme meilleur résultat et 2 (1,6 %) n'étaient pas évaluables. La SG médiane, lors du suivi à long terme effectué chez l'ensemble des 125 sujets, a été de 20,3 mois.
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'idelalisib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement des tumeurs à cellules B matures (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après l'administration orale d'une dose unique d'idelalisib, les pics de concentration plasmatique ont été observés 2 à 4 heures après administration avec des aliments et 0,5 à 1,5 heure après administration à jeun.
Après administration de 150 mg d'idelalisib deux fois par jour, la Cmax et l'ASC moyennes (intervalle) à l'équilibre ont été respectivement de 1 953 ng/mL (272 ; 3905) et 10 439 ng × h/mL (2349 ; 29 315) pour l'idelalisib et de 4039 ng/mL (669 ; 10 897) et 39 744 ng × h/mL (6002 ; 119 770) pour le GS-563117. L'exposition plasmatique (Cmax et ASC) à l'idelalisib est approximativement dose-proportionnelle aux doses comprises entre 50 mg et 100 mg et moins que dose-proportionnelle au-delà de 100 mg.
Effets des aliments :
En comparaison à une administration à jeun, l'administration d'une formulation de l'idelalisib en gélule avec un repas à forte teneur lipidique n'a entraîné aucune modification de la Cmax et a donné lieu à une augmentation de 36 % de l'ASCinf moyenne. L'idelalisib peut être administré indifféremment avec ou sans nourriture.
Distribution :
Aux concentrations observées dans la pratique clinique, l'idelalisib se lie aux protéines plasmatiques humaines à hauteur de 93 % à 94 %. Le rapport moyen entre les concentrations sanguine/plasmatique est d'environ 0,5. Le volume de distribution apparent de l'idelalisib (moyenne) est d'environ 96 L.
Biotransformation :
L'idelalisib est principalement métabolisé par l'intermédiaire de l'aldéhyde oxydase et, dans une moindre mesure, par l'intermédiaire du CYP3A et de l'UGT1A4. Le métabolite principal et le seul métabolite circulant, le GS-563117, est inactif vis-à-vis de la PI3Kδ.
Élimination :
La demi-vie d'élimination terminale de l'idelalisib a été de 8,2 heures (intervalle : 1,9 ; 37,2) et la clairance apparente de l'idelalisib a été de 14,9 L/h (intervalle : 5,1 ; 63,8) à la suite de l'administration orale de 150 mg d'idelalisib deux fois par jour. A la suite de l'administration orale d'une dose unique de 150 mg d'idelalisib marqué au 14C, environ 78 % et 15 % ont été excrétés respectivement dans les selles et les urines. L'idelalisib sous forme inchangée a représenté 23 % de la radioactivité totale retrouvée dans les urines sur une période de 48 heures et 12 % de la radioactivité totale retrouvée dans les selles sur une période de 144 heures.
Données d'interactions in vitro :
Les données in vitro ont indiqué que l'idelalisib n'est inhibiteur ni des enzymes de métabolisation CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A ou UGT1A1, ni des transporteurs que sont l'OAT1, l'OAT3 ou l'OCT2.
Le GS-563117 n'est inhibiteur ni des enzymes de métabolisation CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou UGT1A1, ni des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ou OCT2.
Populations particulières :
  • Sexe et origine ethnique :
    Les analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué que le sexe et l'origine ethnique n'avaient aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'idelalisib ou au GS-563117.
  • Personnes âgées :
    Les analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué que l'âge n'avait aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'idelalisib ou au GS-563117, y compris chez des sujets âgés (65 ans et plus), comparée à des sujets plus jeunes.
  • Insuffisance rénale :
    Une étude des propriétés pharmacocinétiques et de la sécurité d'emploi de l'idelalisib a été réalisée chez des sujets sains et des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr estimée de 15 à 29 mL/min). À la suite de l'administration d'une dose unique de 150 mg, aucune modification cliniquement pertinente de l'exposition à l'idelalisib ou au GS-563117 n'a été observée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère par comparaison avec les sujets sains.
  • Insuffisance hépatique :
    Une étude des propriétés pharmacocinétiques et de la sécurité d'emploi de l'idelalisib a été réalisée chez des sujets sains et des sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) ou sévère (Child-Pugh classe C). À la suite de l'administration d'une dose unique de 150 mg, l'ASC de l'idelalisib (totale, c.-à-d. lié plus non lié) a été environ 60 % plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance modérée et sévère par comparaison avec les sujets témoins appariés. L'ASC de l'idelalisib (non lié), après prise en compte des différences en matière de liaison aux protéines, a été environ 80 % (1,8 fois) plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance modérée et environ 152 % (2,5 fois) plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance sévère par comparaison avec les sujets témoins appariés.
  • Population pédiatrique :
    Les propriétés pharmacocinétiques de l'idelalisib chez les sujets pédiatriques n'ont pas été établies (cf Posologie et Mode d'administration).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 
Toxicologie en administration répétée :
L'idelalisib a induit une déplétion lymphoïde dans la rate, le thymus, les ganglions lymphatiques et le tissu lymphoïde associé à l'intestin. En règle générale, les régions dépendantes des lymphocytes B ont été davantage affectées que les régions dépendantes des lymphocytes T. Chez le rat, l'idelalisib est capable d'inhiber la réponse des anticorps dépendante des lymphocytes T. Cependant, l'idelalisib n'a pas inhibé la réponse normale de l'hôte à Staphylococcus aureus et n'a pas exacerbé l'effet myélosuppresseur du cyclophosphamide. L'idelalisib n'est pas considéré comme ayant une large activité immunosuppressive.
L'idelalisib a induit des modifications inflammatoires aussi bien chez le rat que chez le chien. Lors des études effectuées chez le rat et le chien sur une durée allant jusqu'à 4 semaines, des cas de nécrose hépatique ont été observés à des niveaux d'exposition respectivement 7 et 5 fois supérieurs à l'exposition chez l'être humain, sur la base de l'ASC. Des élévations des transaminases sériques ont été corrélées à une nécrose hépatique chez le chien, mais n'ont pas été observées chez le rat. Aucune insuffisance hépatique, ni aucune élévation chronique des transaminases n'a été observée chez le rat ou le chien lors des études menées sur 13 semaines et sur des durées plus longues.
Génotoxicité :
L'idelalisib n'a pas induit de mutations lors du test de mutagenèse microbienne (Ames), ne s'est pas montré clastogène lors du test d'aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes du sang périphérique humain, et n'a pas eu d'effet génotoxique lors du test du micronoyau effectué in vivo chez le rat.
Cancérogénicité :
Le potentiel de cancérogénicité de l'idelalisib a été évalué au cours d'une étude de 26 semaines chez la souris transgénique RasH2 et d'une étude de 2 ans chez le rat. L'idelalisib n'était pas cancérogène chez la souris à des expositions jusqu'à 1,4/7,9 fois (mâles/femelles) supérieures à celles des patients atteints d'hémopathies malignes ayant reçu la dose recommandée de 150 mg deux fois par jour. Un effet dose-dépendant de survenue de tumeurs des cellules des îlots pancréatiques a été observé à une incidence faible chez le rat à des expositions jusqu'à 0,4 fois supérieures à celles de l'homme à la dose recommandée. Ce résultat n'a pas été retrouvé chez la rate à une marge d'exposition de 0,62.
Toxicité sur la reproduction et le développement :
Lors d'une étude sur le développement embryo-fœtal chez le rat, une augmentation des pertes post-implantation, des malformations (absence des vertèbres coccygiennes et, dans certains cas, également des vertèbres sacrées), des anomalies du squelette et une réduction du poids corporel fœtal ont été observées. Les malformations ont été observées à des niveaux d'exposition 12 fois supérieurs à l'exposition chez l'être humain, sur la base de l'ASC. Les effets sur le développement embryo-fœtal n'ont pas été étudiés chez une seconde espèce.
Une dégénérescence des tubules séminifères des testicules a été observée lors des études en administration répétée sur 2 à 13 semaines effectuées chez le chien et le rat, mais pas lors des études menées sur 26 semaines et sur des durées plus longues. Lors d'une étude sur la fertilité chez le rat mâle, une réduction du poids des épididymes et des testicules a été observée mais aucun effet indésirable sur l'accouplement ou la fertilité, ni aucune dégénérescence ou perte au niveau de la spermatogenèse n'a été observé. Aucun effet sur la fertilité des femelles n'a été constaté chez le rat.
Phototoxicité :
L'évaluation du potentiel phototoxique sur la lignée cellulaire BALB/c 3T3 (fibroblastes d'embryons de souris) n'a pas été concluante pour l'idelalisib en raison de la cytotoxicité observée au cours du test in vitro. Le métabolite principal, le GS-563117, peut renforcer la phototoxicité lorsque les cellules sont exposées simultanément à des rayons UVA. Il existe un risque potentiel que l'idelalisib, par l'intermédiaire de son métabolite principal, le GS-563117, puisse provoquer une photosensibilité chez les patients traités.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
5 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/14/938/001 ; CIP 3400927959660 (2014, RCP rév 30.04.2019) 100 mg.
EU/1/14/938/002 ; CIP 3400927959721 (2014, RCP rév 30.04.2019) 150 mg.
  
Prix : 3714,00 euros (60 cp à 100 mg).
3714,00 euros (60 cp à 150 mg).
Remb Séc soc à 100 % et Collect uniquement dans les indications :
  • « en association au rituximab pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) :
    • ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou
    • comme traitement de première intention en présence d'une délétion 17p ou d'une mutation TP53 chez les patients qui ne sont éligibles à aucun autre traitement ;
  • en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) réfractaire à deux lignes de traitement antérieures ».
Titulaire de l'AMM : Gilead Sciences Ireland UC, Carrigtohill, County Cork, T45 DP77, Irlande.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
IDELALISIB 150 mg cp pellic [ATUc] I