ROFERON-A 3 MUI sol inj en seringue préremplie

Mise à jour : 06 Août 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Gastro - Entéro - Hépatologie - Hépatites virales chroniques : Interférons (Interféron alfa-2a)
Infectiologie - Parasitologie : Antiviraux - Hépatites virales chroniques : Interférons (Interféron alfa-2a)
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Modificateurs de la réponse immunitaire - Cytokines : Interférons (Interféron alfa-2a)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSTIMULANTS - IMMUNOSTIMULANTS : INTERFERONS (INTERFERON ALFA-2A)
Statut
Commercialisé
Excipients : ammonium acétate, sodium chlorure, polysorbate 80, acide acétique, sodium hydroxyde, eau ppi
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : alcool benzylique
AMM
Présentation(s)ROFERON-A 3 MUI S inj en seringue préremplie 2B/6x0,5ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM3525737
Présentation(s)ROFERON-A 3 MUI S inj en seringue préremplie Ser/0,5ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM3525737
Présentation(s)ROFERON-A 3 MUI S inj en seringue préremplie Ser/0,5ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable SC à 3 MUI/0,5 ml (limpide et incolore à jaune pâle) :  Seringues préremplies de 0,5 ml + aiguilles, emballage multiple de 12 (2 boîtes de 6) nécessaires.

Composition


COMPOSITION 
Solution injectable :p ser*
Interféron alfa-2a** 
3 x 106 UI***
Excipients : acétate d'ammonium, chlorure de sodium, alcool benzylique, polysorbate 80, acide acétique glacial, hydroxyde de sodium, eau ppi.

Excipient à effet notoire : alcool benzylique (10 mg/ml).

*  Contenant un volume excédentaire.
**  Produit dans Escherichia coli, par la technique de l'ADN recombinant.
***  Unités internationales.

Indications


DCINDICATIONS 
Roféron-A est indiqué dans le traitement :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Les hommes et les femmes recevant Roféron-A doivent recourir à une contraception efficace.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de Roféron-A chez la femme enceinte. Un effet abortif a été observé chez des guenons rhésus en gestation ayant reçu des doses très supérieures à la dose recommandée en clinique du début au milieu de la période fœtale (cf Sécurité préclinique). Bien que les tests chez l'animal avec Roféron-A ne mettent pas en évidence d'effets tératogènes, des conséquences dommageables pour le fœtus ne peuvent être exclues. Durant la grossesse, Roféron-A ne doit être administré que si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Utilisation en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C :
Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Le traitement par la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires des patients de sexe masculin prenant Roféron-A en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent chacun utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent la fin du traitement. Les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines doivent chacun utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent la fin du traitement. Veuillez vous reporter au RCP de la ribavirine.

Allaitement :

En l'absence de données sur le passage du médicament dans le lait maternel, le choix entre l'arrêt de l'allaitement ou l'arrêt du traitement repose sur l'évaluation du bénéfice thérapeutique pour la mère.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, Roféron-A peut avoir un effet sur la rapidité des réflexes, ce qui peut gêner, par exemple, la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. Cet effet est variable selon la dose, le schéma thérapeutique utilisé et la sensibilité individuelle du patient.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Il n'a pas été rapporté de surdosage. Cependant, l'utilisation répétée de fortes doses d'interféron peut être associée à une profonde léthargie, une asthénie, une prostration et un coma. Dans ce cas, le patient doit être hospitalisé pour observation et mise en route d'un traitement approprié.

Les effets indésirables sévères apparus sous Roféron-A régressent habituellement avec les soins appropriés dans les jours suivant l'arrêt du traitement. L'incidence de coma observée chez les patients atteints de cancer et inclus dans les essais thérapeutiques est de 0,4 %.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Immunostimulants, interférons (code ATC : L03AB04).

Roféron-A a démontré qu'il possédait de nombreuses propriétés de l'interféron alfa naturel humain. Roféron-A exerce ses effets antiviraux en induisant une résistance cellulaire aux infections virales et en modulant les effecteurs du système immunitaire de façon à neutraliser les virus ou éliminer les cellules infectées par le virus. Le mécanisme essentiel de l'activité antitumorale de Roféron-A n'est pas encore connu. Néanmoins, il a été constaté un certain nombre de modifications dans les cellules tumorales humaines traitées par Roféron-A : dans les cellules HT 29, on observe une diminution significative de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines.

Roféron-A exerce in vitro une activité antiproliférative à l'égard de diverses tumeurs humaines ; il inhibe la croissance de certaines tumeurs humaines greffées chez les souris nude. L'activité de Roféron-A a été testée in vivo sur un nombre limité de lignées cellulaires tumorales humaines développées chez les souris nude immunodéprimées. L'activité antiproliférative de Roféron-A a été étudiée in vivo sur des tumeurs incluant le carcinome muqueux du sein, l'adénocarcinome du cæcum, le carcinome du côlon et le carcinome de la prostate. L'importance de l'activité antiproliférative est variable.

Contrairement à d'autres protéines humaines, de nombreux effets de l'interféron alfa-2a disparaissent partiellement ou complètement lorsqu'il est testé sur d'autres espèces animales. Toutefois, une activité significative dirigée contre le virus de la vaccine a été induite chez des singes rhésus prétraités avec l'interféron alfa-2a.

Efficacité et sécurité clinique :
Leucémie à tricholeucocytes :
L'efficacité thérapeutique de Roféron-A dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes a été démontrée dans une large étude portant sur 218 patients, dont 174 étaient évaluables sur le plan de l'efficacité après 16 à 24 semaines de traitement. Une réponse a été observée chez 88 % des patients (33 % de réponse complète, 55 % de réponse partielle).
Leucémie myéloïde chronique (LMC) :
L'efficacité de Roféron-A a été évaluée chez 226 patients présentant une LMC en phase chronique, par comparaison à 109 patients recevant une chimiothérapie (hydroxyurée ou busulfan). Les 2 groupes avaient des caractéristiques favorables au diagnostic (moins de 10 % de cellules blastiques dans le sang) et le traitement par interféron a été initié dans les 6 mois suivant le diagnostic. Dans le traitement de la LMC en phase chronique, le pourcentage des patients chez lesquels une réponse hématologique a été obtenue était le même (85 à 90 %) qu'avec les protocoles de chimiothérapie standard. En outre, pour les patients traités par Roféron-A, 8 % de réponses cytogénétiques complètes et 38 % de réponses cytogénétiques partielles ont été obtenues, contre 9 % de réponses cytogénétiques partielles avec la chimiothérapie. Le délai d'évolution de la phase chronique de la leucémie vers une phase accélérée ou blastique (acutisation) était plus long dans le groupe Roféron-A (69 mois) que dans le groupe chimiothérapie conventionnelle (46 mois ; p < 0,001), de même que la survie globale médiane (72,8 mois contre 54,5 mois ; p = 0,002).
Lymphome cutané à cellules T (CTCL) :
L'efficacité de Roféron-A a été évaluée chez 169 patients présentant un lymphome cutané à cellules T, dont la majorité (78 %) étaient résistants ou avaient rechuté sous traitement standard. Parmi les 85 patients évaluables, la réponse globale au traitement a été de 58 % (20 % de réponse complète, 38 % de réponse partielle). Quel que soit le stade de la maladie, des patients ont répondu au traitement. La durée médiane de la réponse complète après le début du traitement était de 22 mois, 94 % des patients en réponse complète restaient en rémission à 9 mois.
Hépatite chronique B :
L'efficacité de Roféron-A dans le traitement de l'hépatite chronique B (VHB) a été évaluée dans des études comportant plus de 900 patients. Dans l'étude contrôlée pivotale, 238 patients ont été randomisés en 4 groupes pour recevoir 2,5 MUI/m2, 5 MUI/m2, 10 MUI/m2 de Roféron-A 3 fois par semaine ou ne recevoir aucun traitement. La durée du traitement était comprise entre 12 et 24 semaines selon la réponse, c'est-à-dire la disparition de l'Ag HBe et de l'ADN du VHB du sérum. Les patients étaient suivis pendant 12 mois après l'arrêt du traitement. Il existait une différence statistiquement significative en ce qui concerne la réponse prolongée (disparition de l'antigène e du VHB [Ag HBe] et de l'ADN du virus de l'hépatite B [ADN du VHB]) entre les patients traités et non traités (37 % contre 13 %). Les différences de réponse entre les 4 groupes n'atteignaient pas le seuil de signification statistique (33 %, 34 % et 43 % pour les groupes 2,5 MUI/m2, 5 MUI/m2 et 10 MUI/m2). Les réponses sérologiques et virologiques s'accompagnaient d'une amélioration marquée de l'histologie hépatique après 12 mois de suivi sans traitement.
Hépatite chronique C :
L'efficacité de Roféron-A dans le traitement de l'hépatite chronique C a été évaluée chez 1701 patients, avec 130 témoins non traités ou recevant un placebo. Aux doses recommandées, Roféron-A induit une réponse biochimique complète chez 85 % des patients, avec une réponse prolongée pendant au moins 6 mois après le traitement chez 11 à 44 % des patients, selon les caractéristiques de la maladie avant le traitement, la dose d'IFN et la durée du traitement. La réponse biochimique à Roféron-A s'accompagne d'une amélioration significative de la maladie hépatique, comme le montre l'évaluation des biopsies réalisées avant et après traitement. Chez les patients ayant une réponse encore présente 3 à 6 mois après la fin du traitement, la réponse a été rapportée comme prolongée pendant 4 ans. L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul et en association avec la ribavirine a été comparée dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, chez des patients naïfs (non préalablement traités) et chez des patients rechuteurs, présentant une hépatite chronique C documentée au plan virologique, biochimique et histologique. Six mois après la fin du traitement, la réponse prolongée biochimique et virologique ainsi que l'amélioration histologique ont été évaluées.
Une augmentation de 10 fois, statistiquement significative (de 4 % à 43 % ; p < 0,01) de la réponse virologique et biochimique prolongée a été observée chez les patients rechuteurs. L'efficacité de l'association thérapeutique s'est reflétée dans les taux de réponse en fonction du génotype ou de la charge virale initiale. Bien que les taux de réponse prolongée chez les patients ayant un génotype 1 aient été plus faibles que ceux dans la population globale (approximativement 30 % versus 0 % dans le bras en monothérapie), le bénéfice relatif de l'association ribavirine et interféron alfa-2a a été particulièrement significatif dans ce groupe de patients. De plus, l'amélioration histologique a été en faveur du traitement en association.
D'autres résultats favorables issus d'une petite étude chez les patients naïfs ont été rapportés avec l'interféron alfa-2a (3 MUI 3 fois par semaine) et la ribavirine.
Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations supplémentaires sur les propriétés pharmacodynamiques.
Lymphome folliculaire non hodgkinien :
L'efficacité de Roféron-A en association avec une chimiothérapie cytotoxique (protocole de type CHOP : cyclophosphamide, vincristine, prednisone et doxorubicine) a été évaluée chez 122 patients présentant un lymphome non hodgkinien cliniquement agressif de grade faible ou intermédiaire, par comparaison à 127 témoins recevant le même protocole de chimiothérapie. Les deux traitements ont induit des réponses objectives comparables, mais l'association incluant Roféron-A a produit un effet supérieur en prolongeant le temps jusqu'à échec thérapeutique (p < 0,001), ainsi que la durée de la rémission complète (p < 0,003).
Cancer du rein :
  • Association à la vinblastine :
    L'efficacité de Roféron-A, associé à la vinblastine, a été comparée à celle de la vinblastine seule. L'association Roféron-A/vinblastine est supérieure à la vinblastine seule dans le traitement du cancer du rein localement avancé ou métastatique. La médiane de survie a été de 67,8 semaines pour les 79 patients recevant l'association Roféron-A/vinblastine et de 37,8 semaines pour les 81 patients traités par la vinblastine seule (p = 0,0049). Les taux de réponse globale ont été de 16,5 % pour les patients traités par l'association Roféron-A/vinblastine et de 2,5 % pour les patients recevant la vinblastine seule (p = 0,0025).
  • Association au bevacizumab (Avastin) :
    Une étude de phase III pivotale a comparé le bevacizumab en association à l'interféron alfa-2a (n = 327) à un placebo en association à l'interféron alfa-2a (n = 322) en traitement de première ligne de patients atteints d'un cancer du rein avancé et/ou métastatique ayant subi une néphrectomie.
Tableau 1 : Résultats d'efficacité pour l'étude BO17705
Paramètre (valeur médiane)Placebo + IFN
n = 322
Bv + IFN
n = 327
Hazard Ratio(a)Valeur du p
Survie globale21,3 mois23,3 mois0,91 (0,76-1,10)p = 0,3360(b)
Survie sans progression5,4 mois10,2 mois0,63 (0,52-0,75)p < 0,0001(b)
Taux de réponse globale(c)12,8 %31,4 %NAp < 0,0001(d)
(a)  Déterminé avec un intervalle de confiance à 95 %.
(b)  La valeur du p a été obtenue en utilisant un test Log-Rank.
(c)  Les populations de référence correspondent aux patients dont la maladie était mesurable lors de l'entrée dans l'étude [ITT n = 289/306].
(d)  La valeur du p a été obtenue en utilisant un test χ2.

Mélanome malin après résection chirurgicale :
L'efficacité de Roféron-A chez des patients présentant un mélanome cutané primitif d'épaisseur supérieure à 1,5 mm sans métastase ganglionnaire cliniquement détectable a été évaluée dans une large étude randomisée dans laquelle 253 patients ont reçu Roféron-A à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine pendant 18 mois, par comparaison à 246 témoins non traités. Après un suivi médian de 4,4 ans, un allongement significatif de la survie sans récidive (p = 0,035) sans différence statistiquement significative sur la survie globale (p = 0,059) a été constaté chez les patients traités par Roféron-A, par comparaison au groupe témoin. L'effet global du traitement a été une réduction de 25 % du risque de récidive.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Les concentrations sériques d'interféron alfa-2a montrent une grande variabilité interindividuelle, tant chez les sujets sains que chez les patients présentant un cancer métastasé. Chez l'animal (singe, chien, souris), les données de pharmacocinétique de Roféron-A sont comparables à celles observées chez l'homme. La pharmacocinétique de Roféron-A chez l'homme est linéaire pour des doses comprises entre 3 et 198 MUI. Après perfusion IV de 36 MUI d'interféron alfa-2a à des sujets sains, les paramètres sont les suivants :

Après administration par voie intramusculaire de 36 MUI, le pic de concentration sérique (Cmax) varie de 1500 à 2580 pg/ml (moyenne = 2020 pg/ml) pour un temps moyen au pic (Tmax) de 3,8 heures et après administration par voie sous-cutanée de 36 MUI, la Cmax varie de 1250 à 2320 pg/ml (moyenne = 1730 pg/ml) pour un Tmax de 7,3 heures.

Après injection par voie intramusculaire ou sous-cutanée, la biodisponibilité apparente est supérieure à 80 %.

La pharmacocinétique de l'interféron alfa-2a, après administration par voie intramusculaire de doses uniques à des patients atteints d'un cancer métastasé ou d'une hépatite chronique B, est équivalente à celle trouvée chez des volontaires sains.

L'augmentation de la concentration sérique est proportionnelle à la dose administrée, ceci pour des doses uniques allant jusqu'à 198 MUI.

La distribution et l'élimination de l'interféron alfa-2a sont inchangées, que le traitement soit donné 2 fois par jour (0,5 à 36 MUI), 1 fois par jour (1 à 54 MUI), ou 3 fois par semaine (1 à 136 MUI), et ceci jusqu'à 28 jours de traitement.

Roféron-A est éliminé principalement par voie rénale. L'excrétion biliaire et le métabolisme hépatique sont considérés comme des voies accessoires d'élimination de Roféron-A.

Roféron-A a été administré par voie intramusculaire, une ou plusieurs fois par jour, pour une durée allant jusqu'à 28 jours, à plusieurs patients atteints d'un cancer métastasé. Les pics de concentration sérique alors observés sont deux à quatre fois plus élevés que ceux obtenus après des injections de doses uniques.

Cependant, l'administration réitérée de Roféron-A ne modifie pas les paramètres de distribution ou d'élimination, et ce, pour plusieurs schémas de traitements étudiés.

Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations supplémentaires sur les propriétés pharmacocinétiques.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

En raison de la spécificité d'espèce de l'interféron alfa humain, seules des études toxicologiques limitées ont été entreprises avec Roféron-A. La toxicité aiguë parentérale de Roféron-A a été étudiée chez la souris, le rat, le lapin et le furet, à des doses allant jusqu'à 30 MUI/kg par voie intraveineuse et 500 MUI/kg par voie intramusculaire. Aucune mortalité liée au traitement n'a été notée dans les espèces étudiées ayant reçu Roféron-A, quelle que soit la voie d'administration.

A des doses très supérieures à celles recommandées en thérapeutique, aucun effet secondaire significatif n'a été observé, excepté un effet abortif chez le singe rhésus femelle lorsque le produit était administré du début jusqu'au milieu de la période fœtale et une perturbation transitoire du cycle menstruel avec allongement de la menstruation chez les femelles non gestantes.

La pertinence de ces observations chez l'homme n'a pas été établie.

Aucun effet mutagène de Roféron-A n'a été observé expérimentalement.

Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations supplémentaires sur les données de sécurité préclinique.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
2 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

A usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet, incluant les aiguilles et les seringues, doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Prescription initiale hospitalière : 1 an.
AMM3400930038208 (1999, RCP rév 20.07.2020).
  
Prix :257,31 euros (2 x 6 seringues à 3 MUI/0,5 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400892208619 (seringue à 3 MUI/0,5 ml) : 18,72 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié