RIFATER cp enr

Mise à jour : 30 Juillet 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Infectiologie - Parasitologie - Antituberculeux : Associations d'antituberculeux (Rifampicine + pyrazinamide + isoniazide)
Classification ATC :
ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIMYCOBACTERIENS - ANTITUBERCULEUX : ASSOCIATIONS D'ANTITUBERCULEUX (RIFAMPICINE, PYRAZINAMIDE ET ISONIAZIDE)
Statut
Commercialisé
Excipients : carmellose sodique, calcium stéarate, sodium laurylsulfate
Colorant (enrobage) : titane dioxyde, fer rouge oxyde
Enrobage : gomme arabique, magnésium carbonate léger, kaolin, talc, silice colloïdale anhydre, oxyde d'aluminium hydraté
Excipient et enrobage : povidone
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : saccharose
AMM3299353
Présentation(s)RIFATER Cpr enr Plq/60
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé enrobé (rose pâle) : Boîte de 60, sous plaquettes.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Rifampicine 
120 mg
Isoniazide 
50 mg
Pyrazinamide 
300 mg
Excipients : povidone, carmellose sodique, stéarate de calcium, laurylsulfate de sodium. Enrobage : gomme arabique, carbonate de magnésium léger, dioxyde de titane (E171), kaolin, talc, saccharose, povidone, silice colloïdale anhydre, oxyde d'aluminium hydraté, oxyde de fer rouge (E172).

Excipients à effet notoire : saccharose, sodium.

Indications


DCINDICATIONS 
Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la rifampicine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées au traitement de toutes les formes de tuberculose, notamment la tuberculose pulmonaire.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :
Rifampicine :
L'expérimentation animale a mis en évidence un effet tératogène, chez le rat et la souris, à doses élevées.
En clinique, l'utilisation de la rifampicine au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Bien que la rifampicine traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le sang ombilical, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse. En conséquence, l'utilisation de la rifampicine ne doit être envisagée, au cours de la grossesse, qu'en l'absence d'alternative thérapeutique.
Isoniazide :
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de l'isoniazide. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, l'utilisation de l'isoniazide au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.
Pyrazinamide :
Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du pyrazinamide lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
Au total pour l'association, en raison de la présence de pyrazinamide, il est préférable de ne pas utiliser cette association, sauf s'il existe des facteurs de résistance. En conséquence, l'utilisation de cette association ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire, tout en sachant que, chez la femme enceinte, le traitement efficace d'une tuberculose active doit être maintenu tel qu'il était prescrit avant la grossesse.
Lorsqu'elle est administrée en fin de grossesse, cette association peut entraîner des hémorragies maternelles et néonatales précoces. Le risque hémorragique est augmenté en association avec la rifampicine. Une prévention par la vitamine K1 per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement, et un apport adapté au moment de la naissance chez le nouveau-né, semblent efficaces. Une association avec la pyridoxine est souhaitable.

Allaitement :

En raison du passage dans le lait maternel des composés de cette association, l'allaitement est déconseillé. L'isoniazide est faiblement lié aux protéines plasmatiques et le passage dans le lait maternel est démontré, avec des concentrations équivalentes aux concentrations plasmatiques maternelles. Dans la mesure où il existe un risque potentiel de défaut d'acétylation chez le nouveau-né et compte tenu de la neurotoxicité et de l'hépatotoxicité de l'isoniazide, l'allaitement est déconseillé.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Chez l'adulte, des manifestations de surdosage ont été rapportées avec des doses de 9 g de rifampicine et des cas de surdosages fatals ont été rapportés avec des doses de 14 g.

Les symptômes observés sont le plus souvent liés à l'isoniazide dont la dose létale est de 200 mg/kg. L'absorption de dose massive entraîne des signes dont l'apparition se situe entre 1/2 h et 3 h : nausées, vomissements, vertiges, troubles visuels, hallucinations, coloration rouge des téguments et de l'urine en rapport avec la couleur de la rifampicine et l'hyperbilirubinémie, foie palpable, élévation modérée des phosphatases alcalines et des transaminases.

Des cas d'hypotension, tachycardie sinusale, arythmie ventriculaire, convulsions et arrêt cardiaque, certains d'évolution fatale, ont été rapportés. Des œdèmes faciaux ou péri-orbitaux ont été observés. Une dose toxique minimale n'a pas été établie et la dose minimale létale semble très variable notamment en fonction de l'existence de co-morbidités (insuffisance hépatique, abus d'alcool).

Possibilité d'installation d'un coma convulsif, responsable d'anoxie pouvant entraîner la mort.

Biologie :
Il existe une acidose métabolique, une cétonurie et une hyperglycémie.
Traitement :
En centre spécialisé : par lavage d'estomac, lutte contre l'acidose, réanimation cardiorespiratoire, administration d'anticonvulsivants et de fortes doses de pyridoxine. Dans les cas sévères, on peut réaliser une épuration par hémodialyse.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : antimycobactérien, antituberculeux, code ATC : J04AM05 (J : Anti-infectieux).

Les 3 principes actifs de ce médicament, sont des antituberculeux bactéricides. Ils sont particulièrement actifs sur les bacilles extracellulaires à croissance rapide et ont également une activité bactéricide intracellulaire. La rifampicine est active sur le Mycobacterium tuberculosis en croissance lente et intermittente.

Spectre d'activité antibactérienne :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses.

Rifampicine :
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
  • Staphylococcus spp : S ≤ 0,5 mg/l et R > 16 mg/l.
  • Autres bactéries : S ≤ 4 mg/l et R > 16 mg/l.
Espèces sensibles :
  • Aérobies à Gram + : Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Rhodococcus equi, Staphylococcus aureus méti-S, staphylococcus méti-R* (2-30 %), staphylococcus à coagulase négative (0-25 %), streptocoques A, B, C, G, Streptococcus pneumoniae, Streptocoques viridans ou non groupables.
  • Aérobies à Gram - : Branhamella catarrhalis, brucella, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, pasteurella.
  • Anaérobies : bacteroides, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, fusobacterium, peptostreptococcus, Propionibacterium acnes.
  • Autres : Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Coxiella burnetii, legionella, Mycobacterium africanum (?), Mycobacterium bovis (?), Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium tuberculosis.
Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :
  • Aérobies à Gram + : entérocoques.
Espèces résistantes :
  • Aérobies à Gram - : entérobactéries, pseudomonas.
  • Autres : mycobactéries atypiques (sauf Mycobacterium kansasii).
*  La fréquence de résistance à la méticilline est d'environ 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.
Isoniazide :
Espèces sensibles :
  • Autres : Mycobacterium africanum (?), Mycobacterium bovis (?), Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium tuberculosis (3-12 %).
Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :
  • Autres : Mycobacterium kansasii.
Espèces résistantes :
  • Autres : mycobactéries atypiques (sauf Mycobacterium kansasii).
Pyrazinamide :
Espèces sensibles :
  • Autres : Mycobacterium africanum (?), Mycobacterium tuberculosis.
Espèces résistantes :
  • Autres : Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, mycobactéries atypiques.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Rifampicine :
Absorption :
La résorption digestive est rapide et pratiquement totale.
La prise simultanée d'aliments réduit l'absorption de la rifampicine. Des concentrations plasmatiques maximales d'environ 10 µg/ml sont atteintes en 2-3 heures après l'administration d'une dose unique de 600 mg de rifampicine à jeun.
Distribution :
Le volume de distribution apparent est de 0,8 l/kg chez l'adulte et de 1,1 l/kg chez l'enfant. La liaison aux protéines sériques est d'environ 80 %.
La pénétration intracellulaire est bonne jusque dans les macrophages incluant les B.K.
La diffusion tissulaire est excellente dans le poumon, le foie et le rein ; bonne dans les autres tissus, mais faible dans l'os compact, dans le LCR et seulement en cas de méningite. Important passage placentaire.
Biotransformation :
La rifampicine est métabolisée principalement en désacétyl-rifampicine, qui a la même activité antibactérienne.
La rifampicine a un effet inducteur sur son propre métabolisme.
Élimination :
La demi-vie d'élimination plasmatique dépend de la dose ; elle est d'environ 2,5 heures après une dose unique de 300 mg, de 3-4 heures après 600 mg et d'environ 5 heures après 900 mg. Après administration quotidienne répétée pendant quelques jours, la biodisponibilité de la rifampicine diminue et sa demi-vie s'abaisse à 1-2 heures après des doses répétées de 600 mg. Par son effet d'induction enzymatique au niveau du foie, la rifampicine accélère son propre métabolisme ; il en résulte que sa clairance systémique augmente après administration itérative. La majeure partie du médicament est éliminée par voie biliaire ; 80 % de la quantité excrétée étant constituée par un métabolite, la désacétyl-rifampicine.
La rifampicine est également retrouvée dans les urines. Entre 150 mg et 900 mg, 4 à 18 % de la dose sont excrétés dans les urines de façon dose-dépendante et sous forme inchangée.
L'élimination dans le lait est d'environ 2 µg/ml après une prise de 600 mg, et dans la salive, en moyenne de 0,5 µg/ml après une prise de 600 mg.
Caractéristiques selon les patients :
Chez les patients âgés, les concentrations plasmatiques sont semblables à celles des sujets jeunes. Lors d'atteinte fonctionnelle rénale, la demi-vie d'élimination n'augmente qu'à des doses dépassant 600 mg/jour. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cours de dialyse. Quand la fonction hépatique est altérée, les concentrations plasmatiques s'élèvent et la demi-vie d'élimination augmente. En présence d'un dysfonctionnement hépatique grave, il faudra éventuellement réajuster la posologie.
Isoniazide :

L'isoniazide donne un pic de concentration maximale 1 à 2 heures après l'administration orale. A la 3ème heure, la concentration plasmatique efficace doit être comprise entre 1 et 2 µg/ml. L'isoniazide diffuse bien dans tout l'organisme, notamment dans la plèvre, le poumon, les crachats, la salive, les liquides céphalo-rachidien, péritonéal et ascitique. L'isoniazide passe également la barrière placentaire. Sa concentration dans le lait est identique à celle du plasma.

L'isoniazide est essentiellement métabolisé par acétylation en acétylisoniazide. Ce métabolisme est génétiquement déterminé. On distingue deux types de population : les « acétyleurs lents » et les « acétyleurs rapides ».

L'acétylisoniazide est ensuite transformé en acétylhydrazine qui serait responsable de l'hépatotoxicité de l'isoniazide. L'acétylhydrazine est à son tour acétylé en diacétylhydrazine dénué de toxicité. La demi-vie plasmatique est en moyenne de 1 h pour les acétyleurs rapides et de 3 h pour les acétyleurs lents.

75 à 95 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines de 24 h essentiellement sous forme de métabolites. Les autres voies d'élimination (selles, salive) sont quantitativement peu importantes.

Pyrazinamide :
Résorption :
Rapide et totale, au niveau gastro-intestinal ; le pic sérique, obtenu vers la 2ème heure, est de 33 µg/ml en moyenne après une prise de 1,5 g.
Liaison aux protéines :
Pratiquement nulle.
Distribution :
  • Bonne pénétration intracellulaire jusque dans les macrophages incluant les B.K.
  • Diffusion tissulaire : l'expérimentation animale a montré la diffusion du pyrazinamide dans le poumon, le foie et le rein. Chez l'homme, les concentrations atteintes dans le poumon tuberculeux sont d'environ 15 µg/ml ; le passage dans le LCR est bon (en cas de méningite seulement) avec des concentrations voisines des taux sériques.
  • Passage dans le lait et le placenta : aucune donnée dans la littérature.
Biotransformation :
Le pyrazinamide est métabolisé par le foie en acide pyrazinoïque (présentant in vitro la même activité que le pyrazinamide) qui est lui-même dégradé secondairement en acide 5-hydroxy-pyrazinoïque.
Élimination :
Presque exclusivement rénale, sous forme principalement d'acide pyrazinoïque (environ 40 %) et d'acide 5-hydroxy-pyrazinoïque (environ 30 %). L'élimination sous forme de pyrazinamide inchangé ne dépasse pas, en 24 heures, 4 % de la dose administrée ; mais le taux urinaire de pyrazinamide inchangé est malgré tout de 50 µg/ml en moyenne. La demi-vie du pyrazinamide est d'environ 9 heures après une prise de 1,5 g.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

Ce médicament doit être conservé à une température inférieure ou égale à 25 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400932993536 (1987, RCP rév 01.07.2019).
  
Prix :21,67 euros (60 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié