DUORESP SPIROMAX 320 µg/9 µg pdre p inhal

Mise à jour : 20 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Pneumologie - Asthme et bronchopneumopathies chroniques : Corticoïdes + bronchodilatateurs bêta-2 stimulants (Budésonide + Formotérol)
Classification ATC :
SYSTEME RESPIRATOIRE : MEDICAMENTS POUR LES SYNDROMES OBSTRUCTIFS DES VOIES AERIENNES - ADRENERGIQUES POUR INHALATION : ADRENERGIQUES EN ASSOC. AVEC CORTICOIDES OU D'AUTRES MEDICAMENTS A L'EXCLU. DES ANTICHOL. (FORMOTEROL ET BUDESONIDE)
Formotérol fumarate dihydrate
Budésonide
Statut
Commercialisé
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM
Présentation(s)DUORESP SPIROMAX 320 µg/9 µg Pdr inh Inhal/60doses
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre pour inhalation (blanche) à 160 µg/4,5 µg par dose :  Inhalateur multidose (120 doses) avec embout buccal, boîte unitaire.
Poudre pour inhalation (blanche) à 320 µg/9 µg par dose :  Inhalateur multidose (60 doses) avec embout buccal, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 

DuoResp Spiromax 160 µg/4,5 µg :
 p dose délivrée*
Budésonide (DCI) 
160 µg
Formotérol (DCI) fumarate dihydraté 
4,5 µg

DuoResp Spiromax 320 µg/9 µg :
 p dose délivrée*
Budésonide (DCI) 
320 µg
Formotérol (DCI) fumarate dihydraté 
9 µg
Excipient (commun) : lactose monohydraté.

Excipient à effet notoire : lactose sous forme de lactose monohydraté (environ 5 mg/dose de poudre à 160 µg/4,5 µg, environ 10 mg/dose de poudre à 320 µg/9 µg).

*  Équivalent à une dose mesurée contenant 200 microgrammes de budésonide et 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté pour la poudre à 160 µg/4,5 µg ou 400 microgrammes de budésonide et 12 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté pour la poudre à 320 µg/9 µg.


Indications


DCINDICATIONS 
DuoResp Spiromax est indiqué chez les adultes âgés de 18 ans et plus uniquement.
Asthme :
DuoResp Spiromax est indiqué dans le traitement continu de l'asthme, lorsque l'administration d'une association (corticostéroïde inhalé et agoniste ß2-adrénergique à longue durée d'action) est justifiée :
  • chez les patients insuffisamment contrôlés par des corticostéroïdes inhalés et la prise d'agonistes ß2-adrénergiques à courte durée d'action « à la demande » ;
  • ou chez les patients qui sont déjà suffisamment contrôlés par des corticostéroïdes inhalés et des agonistes ß2-adrénergiques à longue durée d'action.
BPCO :
Traitement symptomatique de la BPCO associée à un volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) (mesuré après administration d'un bronchodilatateur) < 70 % de la valeur théorique chez les patients présentant des antécédents d'exacerbations répétées et des symptômes significatifs malgré un traitement continu par bronchodilatateur de longue durée d'action.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Aucune donnée clinique relative à la grossesse n'est disponible pour une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté ou pour le traitement concomitant par formotérol et budésonide. Les données issues d'une étude sur le développement embryofœtal chez le rat n'ont montré aucun effet supplémentaire lié à l'association.

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du formotérol chez la femme enceinte. Dans les études animales, le formotérol a montré une toxicité dans les études de reproduction, à des niveaux d'exposition systémique très élevés (cf Sécurité préclinique).

Les données recueillies sur environ 2000 grossesses exposées n'indiquent pas d'augmentation du risque tératogène associé à l'usage de budésonide inhalé. Des études animales ont mis en évidence un effet malformatif des glucocorticoïdes (cf Sécurité préclinique). Il est peu probable que ces données soient pertinentes chez l'homme aux doses recommandées.

Des études menées chez l'animal ont montré que l'exposition prénatale à un excès de glucocorticostéroïdes est associé à une augmentation du risque de retard de croissance intra-utérin, de maladies cardiovasculaires chez l'adulte et de modifications permanentes de la densité des récepteurs des glucocorticoïdes, du renouvellement des neurotransmetteurs et du comportement lors d'exposition à des doses inférieures aux doses tératogènes.

Une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté ne doit être utilisée au cours de la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur tout risque éventuel pour le fœtus. Il conviendra toujours de rechercher la dose minimale efficace de DuoResp Spiromax susceptible d'assurer un contrôle satisfaisant de l'asthme.


Allaitement :

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Toutefois, aux doses thérapeutiques, aucun effet n'est attendu sur le nourrisson allaité. On ne sait pas si le formotérol passe dans le lait maternel.

Chez le rat, on a décelé de faibles quantités de formotérol dans le lait maternel.

L'utilisation d'une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté chez la femme qui allaite ne pourrait être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est plus important que le risque potentiel pour l'enfant.

Fertilité :

Aucune donnée n'est disponible concernant les effets potentiels du budésonide sur la fertilité. Les études sur la reproduction effectuées chez l'animal avec le formotérol ont montré une légère réduction de la fertilité chez les rats mâles à des niveaux d'exposition systémique élevés (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
DuoResp Spiromax n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Un surdosage de formotérol mènerait probablement à des effets typiques des agonistes ß2-adrénergiques : tremblements, céphalées et palpitations. Les symptômes rapportés lors de cas isolés sont : tachycardie, hyperglycémie, hypokaliémie, allongement de l'intervalle QTc, arythmie, nausées et vomissements. Un traitement d'accompagnement et symptomatique peut être indiqué. L'administration de 90 microgrammes sur trois heures à des patients présentant une obstruction bronchique aiguë n'a pas entraîné de conséquences cliniques en termes de sécurité.

Il n'y a pas lieu de s'attendre à des problèmes cliniques lors d'un surdosage aigu de budésonide, même à des doses excessives. L'administration chronique de doses supérieures aux doses recommandées de budésonide induit une augmentation du risque de survenue d'effets systémiques, tels que l'hypercorticisme et la freination de la fonction surrénalienne.

Lorsque le traitement par DuoResp Spiromax doit être interrompu en raison d'un surdosage en formotérol, la mise en place d'un traitement adéquat par corticostéroïdes inhalés doit être envisagée.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour maladies obstructives des voies respiratoires, adrénergiques et autres médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires (code ATC : R03AK07).

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :

DuoResp Spiromax contient du formotérol et du budésonide, qui ont des mécanismes d'action différents et qui font preuve d'effets additifs pour réduire les exacerbations de l'asthme. Les propriétés spécifiques du budésonide et du formotérol permettent de les utiliser en association soit pour le traitement de fond continu et pour soulager les symptômes à la demande, soit pour le traitement de fond continu de l'asthme. Les modes d'action des deux substances sont discutés ci-dessous.

Budésonide :
Le budésonide est un glucocorticostéroïde qui, lorsqu'il est inhalé, exerce une activité anti-inflammatoire dose-dépendante au niveau des voies respiratoires, se traduisant par une diminution des symptômes et des exacerbations de l'asthme. Les effets indésirables du budésonide inhalé sont moins sévères que ceux des corticostéroïdes systémiques. Le mécanisme exact à l'origine de l'effet anti-inflammatoire des glucocorticostéroïdes est inconnu.
Formotérol :
Le formotérol est un agoniste ß2-adrénergique sélectif, qui entraîne lors de son inhalation une relaxation rapide et de longue durée des muscles lisses des bronches chez les patients souffrant d'une obstruction réversible des voies respiratoires. L'effet bronchodilatateur dépend de la dose, et apparaît dans les 1 à 3 minutes. La durée de l'effet persiste au moins 12 heures après administration d'une seule dose.
Efficacité et sécurité clinique :
Asthme :
Traitement de fond continu de l'asthme par budésonide/formotérol (tous dosages) :
Des études cliniques menées chez des adultes ont montré que l'ajout de formotérol au budésonide améliorait les symptômes de l'asthme et la fonction pulmonaire et diminuait le nombre d'exacerbations.
Dans deux études cliniques portant sur 12 semaines, l'efficacité de l'association budésonide/formotérol sur la fonction pulmonaire était égale à celle de l'association libre de budésonide et de formotérol, et était supérieure à celle du budésonide seul. Tous les bras de traitement utilisaient un agoniste ß2-adrénergique de courte durée d'action à la demande. Aucun signe d'une diminution de l'efficacité au cours du temps n'a été observé.
Dans deux études pédiatriques de 12 semaines, 265 enfants âgés de 6 à 11 ans ont été traités avec une dose d'entretien de budésonide/formotérol (2 inhalations de 80 microgrammes/4,5 microgrammes/inhalation deux fois par jour) et la prise d'un agoniste ß2-adrénergique de courte durée d'action à la demande. Dans les deux études, une amélioration de la fonction pulmonaire a été observée et le traitement a été bien toléré comparativement à la dose correspondante de budésonide seul.
Traitement de fond continu et à la demande pour soulager les symptômes de l'asthme par budésonide/formotérol (DuoResp Spiromax 160/4,5 µg) :
Au total, 12 076 patients asthmatiques ont été inclus dans 5 études cliniques en double aveugle (4447 patients ont été randomisés pour recevoir l'association budésonide/formotérol en traitement de fond continu et pour soulager les symptômes de l'asthme pendant 6 ou 12 mois. Les patients devaient être symptomatiques malgré l'utilisation de glucocorticostéroïdes inhalés.
L'association budésonide/formotérol en traitement de fond continu et pour soulager les symptômes de l'asthme a entraîné des réductions statistiquement et cliniquement significatives du nombre d'exacerbations sévères au niveau de toutes les comparaisons dans les 5 études. Ces études comparaient l'association budésonide/formotérol administrée à une dose d'entretien plus élevée, avec de la terbutaline en cas de crise (étude 735) et avec l'association budésonide/formotérol à la même dose d'entretien, soit avec du formotérol soit avec de la terbutaline en cas de crise (étude 734) : voir tableau ci-dessous. Dans l'étude 735, la fonction pulmonaire, le contrôle des symptômes et l'utilisation du médicament destiné à traiter la crise d'asthme ont été comparables dans tous les groupes de traitement. Dans l'étude 734, les symptômes et l'utilisation du médicament destiné à traiter la crise d'asthme ont diminué et la fonction pulmonaire s'est améliorée comparativement aux deux traitements de comparaison. Dans les 5 études combinées, les patients qui utilisaient budésonide/formotérol pour le traitement d'entretien et pour soulager les symptômes n'avaient, en moyenne, pas utilisé leur médicament de crise pendant 57 % des jours de traitement. Aucun signe de tachyphylaxie n'a été observé au fil du temps.
Aperçu des exacerbations sévères dans les études cliniques
Groupes de traitementNExacerbations sévères(a)
ÉvénementsÉvénements/patient/an
N° de l'étude (durée)
Étude 735 (6 mois)
Budésonide/fumarate de formotérol dihydraté 160/4,5 µg 2x/j + à la demande11031250,23(b)
Budésonide/fumarate de formotérol dihydraté 320/9 µg 2x/j + terbutaline 0,4 mg à la demande10991730,32
Salmétérol/fluticasone 2x25/125 µg 2x/j + terbutaline 0,4 mg à la demande11192080,38
Étude 734 (12 mois)
Budésonide/fumarate de formotérol dihydraté 160/4,5 µg 2x/j + à la demande11071940,19(b)
Budésonide/fumarate de formotérol dihydraté 160/4,5 µg 2x/j + formotérol 4,5 µg à la demande11372960,29
Budésonide/fumarate de formotérol dihydraté 160/4,5 µg 2x/j + terbutaline 0,4 mg à la demande11383770,37
(a)  Hospitalisation/traitement d'urgence ou traitement par corticoïdes oraux.
(b)  La réduction de la fréquence des exacerbations est statistiquement significative (p < 0,01) pour les deux comparaisons.

Dans 2 autres études menées chez des patients nécessitant une surveillance médicale en raison de symptômes asthmatiques aigus, l'association budésonide/formotérol a entraîné un soulagement rapide et efficace de la bronchoconstriction, comparable au salbutamol et au formotérol.
BPCO :
Deux études de 12 mois ont évalué l'effet sur la fonction pulmonaire et la fréquence des exacerbations (définies par la prise de corticoïdes oraux et/ou la prise d'antibiotiques et/ou des hospitalisations) chez des patients souffrant de BPCO sévère. Le VEMS médian à l'inclusion dans les essais était de 36 % de la valeur normale attendue. Le nombre moyen d'exacerbations par an (comme défini plus haut) était significativement réduit avec l'association budésonide/formotérol, par rapport au formotérol seul ou au placebo (fréquence moyenne de 1,4 contre 1,8-1,9 dans le groupe placebo/formotérol). Au cours des 12 mois, le nombre moyen de jours de traitement par corticostéroïdes oraux/patient était légèrement diminué dans le groupe budésonide/formotérol (7-8 jours/patient/an) par rapport au groupe placebo (11-12 jours/patient/an) et au groupe formotérol (9-12 jours/patient/an). En ce qui concerne les changements au niveau des paramètres de la fonction pulmonaire, comme le VEMS, l'association budésonide/formotérol ne s'est pas révélée supérieure au formotérol seul.
Débit inspiratoire de pointe avec le dispositif Spiromax :

Une étude randomisée, en ouvert et contrôlée contre placebo a été menée chez des enfants et des adolescents asthmatiques (6-17 ans), des adultes asthmatiques (18-45 ans), des adultes atteints d'une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO ; > 50 ans) et des volontaires sains (18-45 ans) pour évaluer le débit inspiratoire de pointe (DIP) et d'autres paramètres d'inhalation associés suite à une inhalation utilisant un dispositif Spiromax (contenant un placebo) comparé à une inhalation utilisant un inhalateur de poudre sèche multidoses déjà disponible dans le commerce (contenant un placebo). L'impact d'une formation adéquate à la technique d'inhalation avec un inhalateur poudre sur la vitesse et le volume d'inhalation a également été évalué. Les données de l'étude indiquent que quels que soient l'âge et la sévérité de la maladie sous-jacente, les enfants, les adolescents et les adultes asthmatiques, ainsi que les patients atteints d'une BPCO, ont été capables de générer un débit inspiratoire suffisant avec Spiromax, similaire à celui obtenu avec l'inhalateur de poudre sèche multidoses disponible dans le commerce. Les DIP obtenus par les patients souffrant d'asthme ou de BPCO étaient en moyenne supérieurs à 60 l/min, un débit auquel les deux inhalateurs étudiés sont connus pour délivrer des quantités comparables de médicament dans les poumons. Très peu de patients présentaient des DIP inférieurs à 40 l/min ; quand les DIP étaient inférieurs à 40 l/min il ne semblait y avoir aucun regroupement par âge ou sévérité de la maladie.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
L'association fixe de budésonide et de formotérol, et les produits seuls correspondants, se sont révélés bioéquivalents en termes d'exposition systémique au budésonide et au formotérol, respectivement. Malgré cela, une légère augmentation de la suppression de cortisol a été observée après l'administration de l'association fixe, par rapport aux produits seuls. On considère que cette différence n'a pas d'impact sur la tolérance clinique.
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été constatée entre le budésonide et le formotérol.
Les paramètres pharmacocinétiques pour les composants respectifs étaient comparables après administration de budésonide et de formotérol pris isolément ou sous forme d'association fixe. Après la prise de l'association fixe, l'aire sous la courbe (ASC) était légèrement plus élevée pour le budésonide, alors que la vitesse d'absorption et le pic plasmatique étaient plus importants. Pour le formotérol, le pic plasmatique était comparable après prise de l'association fixe. Le budésonide inhalé est absorbé rapidement et le pic plasmatique est atteint dans les 30 minutes suivant l'inhalation. Dans les études, le dépôt moyen de budésonide dans les poumons après inhalation avec l'inhalateur poudre était compris entre 32 % et 44 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémique est d'environ 49 % de la dose délivrée. Chez les enfants de 6 à 16 ans, le dépôt pulmonaire se situe dans le même intervalle que chez l'adulte pour la même dose donnée. Les concentrations plasmatiques qui en résultent n'ont pas été déterminées.
Le formotérol inhalé est absorbé rapidement et le pic plasmatique est atteint dans les 10 minutes suivant l'inhalation. Dans les études, le dépôt moyen de formotérol dans les poumons après inhalation avec l'inhalateur poudre était compris entre 28 % et 49 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémique est d'environ 61 % de la dose délivrée.
Distribution :
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 50 % pour le formotérol et 90 % pour le budésonide. Le volume de distribution est d'environ 4 l/kg pour le formotérol et 3 l/kg pour le budésonide. Le formotérol est inactivé par des réactions de conjugaison (formation de métabolites actifs O-déméthylés et déformylés, présents surtout sous forme de dérivés conjugués inactifs). Le budésonide subit un important effet de premier passage (environ 90 %) au niveau du foie, avec formation de métabolites à activité glucocorticostéroïde réduite. L'activité glucocorticostéroïde des métabolites les plus importants, le 6-ß-hydroxy-budésonide et le 16-alpha-hydroxyprednisolone est de moins 1 % de celle du budésonide. Aucun indice évocateur d'une interaction métabolique ou d'effet sur la fixation aux protéines plasmatiques n'a été observé entre le formotérol et le budésonide.
Élimination :
La majeure partie d'une dose de formotérol est transformée par métabolisation hépatique, suivie d'une élimination rénale. Après inhalation, 8 % à 13 % de la dose délivrée de formotérol sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine. Le formotérol a une clairance systémique élevée (environ 1,4 l/min) et la demi-vie d'élimination terminale est en moyenne de 17 heures.
Le budésonide est éliminé par métabolisation, catalysée principalement par l'enzyme CYP3A4. Les métabolites du budésonide sont éliminés tels quels ou sous forme conjuguée dans l'urine. Des quantités négligeables de budésonide inchangé ont été retrouvées dans les urines. Le budésonide a une clairance systémique élevée (près de 1,2 l/min) et la demi-vie plasmatique après administration intraveineuse est en moyenne de 4 heures.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique :
La pharmacocinétique du budésonide ou du formotérol chez les enfants et les patients insuffisants rénaux n'est pas connue. L'exposition au budésonide et au formotérol peut être augmentée chez les patients atteints de maladies hépatiques.
Profil pharmacocinétique de DuoResp Spiromax :
Dans les études pharmacocinétiques avec et sans administration de charbon, DuoResp Spiromax a été évalué par comparaison avec une autre association fixe inhalée approuvée contenant les mêmes principes actifs, à savoir du budésonide et du formotérol, et s'est révélé équivalent à la fois en termes d'exposition systémique (sécurité) et de dépôt pulmonaire (efficacité).
Linéarité/non-linéarité :
L'exposition systémique au budésonide, comme celle au formotérol, est corrélée de façon linéaire à la dose administrée.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les effets toxiques observés chez l'animal avec le budésonide et le formotérol, en association ou seuls, sont associés à une activité pharmacologique exagérée.

Dans des études de toxicité sur la reproduction chez l'animal, les corticostéroïdes, tels que le budésonide, induisent des malformations (fente palatine, malformations du squelette). Ces résultats expérimentaux chez l'animal ne semblent cependant pas être pertinents pour l'homme aux doses recommandées. Les études de toxicité sur la reproduction menées chez l'animal avec du formotérol ont montré une légère diminution de la fertilité chez le rat mâle lors d'une exposition systémique à fortes doses de formotérol, ainsi que des pertes implantatoires, une diminution de la survie postnatale et une diminution du poids à la naissance lors d'une exposition systémique sensiblement plus importante que celle atteinte dans la pratique clinique. Ces résultats chez l'animal ne semblent cependant pas être pertinents pour l'homme.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
  • Avant ouverture du sachet en aluminium : 3 ans.
  • Après ouverture du sachet en aluminium : 6 mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver l'inhalateur soigneusement fermé après son retrait du sachet en aluminium.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/14/920/001 ; CIP 3400927875472 (2014, RCP rév 08.04.2019) 160 µg/4,5 µg/dose.
EU/1/14/920/004 ; CIP 3400927875533 (2014, RCP rév 08.04.2019) 320 µg/9 µg/dose.
  
Prix :31,30 euros (pdre p inhal à 160 µg/4,5 µg/dose).
30,66 euros (pdre p inhal à 320 µg/9 µg/dose).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Dans la BPCO, l'indication prise en charge à la date du 16.01.20 est « traitement symptomatique de la BPCO sévère (VEMS < 50 % de la valeur théorique) chez les patients présentant des antécédents d'exacerbations répétées et des symptômes significatifs malgré un traitement continu par bronchodilatateur de longue durée d'action. »

Titulaire de l'AMM  : Teva Pharma B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Pays-Bas

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
GIBITER EASYHALER 320 µg/9 µg/dose pdre p inhal I 65%
SYMBICORT TURBUHALER 400/12 µg/dose pdre p inhal I 65%
SYMBICORT TURBUHALER 400/12 µg/dose pdre p inhal [PL1] I 65%