DELTYBA 50 mg cp pellic

Mise à jour : 05 Août 2019
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Infectiologie - Parasitologie - Antituberculeux : Antituberculeux non associés (Délamanid)
Classification ATC :
ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIMYCOBACTERIENS - ANTITUBERCULEUX : AUTRES ANTITUBERCULEUX (DELAMANIDE)
Statut
Commercialisé
Excipients : hypromellose phtalate, povidone, dl-alpha-tocophérol, cellulose microcristalline, amidon glycolate sodique, carmellose calcique, silice colloïdale hydratée, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer jaune oxyde
Pelliculage : hypromellose, macrogol 8000, talc
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM
Présentation(s)DELTYBA 50 mg Cpr pell Plq/48
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 50 mg (rond ; jaune) :  Boîte de 48, sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

Composition


COMPOSITION 
Comprimé :p cp
Delamanide 
50 mg
Excipients : Noyau : phtalate d'hypromellose, povidone, all-rac-α-tocophérol, cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique (type A), carmellose calcique, silice colloïdale hydratée, stéarate de magnésium, lactose monohydraté. Pelliculage : hypromellose, macrogol 8000, dioxyde de titane, talc, oxyde de fer jaune (E172).

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (100 mg/cp).

Indications


DCINDICATIONS 
Deltyba est indiqué dans le cadre d'une association appropriée avec d'autres médicaments dans le traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MR) chez les patients adultes, lorsque l'utilisation d'un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d'intolérance (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Les données existantes sur l'utilisation du delamanide chez la femme enceinte sont très limitées. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Deltyba est déconseillé chez les femmes enceintes, ou chez les femmes en âge de procréer à l'exception de celles qui utilisent un type de contraception fiable.


Allaitement :

On ne sait pas si ce médicament ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du delamanide et/ou de ses métabolites dans le lait maternel. La possibilité d'un risque pour les nourrissons allaités ne pouvant être exclue, il est recommandé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Deltyba.

Fertilité :

Deltyba n'a eu aucun effet sur la fécondité des mâles ou des femelles chez l'animal (cf Sécurité préclinique). Aucune donnée clinique n'est disponible quant aux effets du delamanide sur la fécondité chez l'homme.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Cependant, il convient de conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser des machines s'ils présentent un effet indésirable susceptible d'avoir un impact sur l'aptitude à réaliser ces activités (par exemple céphalée et tremblements sont très fréquents).

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Aucun cas de surdosage de delamanide n'a été observé dans les essais cliniques. Cependant, des données cliniques complémentaires ont montré que chez les patients recevant 200 mg deux fois par jour, soit un total de 400 mg de delamanide par jour, le profil global de sécurité est comparable à celui obtenu chez les patients recevant la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour. Cependant, certains effets ont été observés à une fréquence plus élevée et le taux d'allongement de l'intervalle QT a augmenté de façon proportionnelle à la dose. Le traitement du surdosage impose des mesures immédiates pour éliminer le delamanide du tube digestif, ainsi qu'un traitement d'appoint, selon les besoins. Une surveillance ECG fréquente doit être effectuée.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antimycobactériens, antibiotiques (code ATC : J04AK06).

Mécanisme d'action :
Le mécanisme d'action pharmacologique du delamanide implique l'inhibition de la synthèse des composants de la paroi cellulaire des mycobactéries, l'acide méthoxymycolique et cétomycolique. Les métabolites identifiés du delamanide n'ont montré aucune activité anti-mycobactérienne.
Activité contre des agents pathogènes spécifiques :
Le delamanide ne possède aucune activité in vitro contre des espèces bactériennes différentes des mycobactéries.
Résistance :
Le mécanisme de résistance des mycobactéries contre le delamanide serait dû à une mutation dans l'un des 5 gènes de la coenzyme F420. Chez les mycobactéries, les fréquences in vitro de résistance spontanée au delamanide ont été similaires à celles de l'isoniazide, et supérieures à celles de la rifampicine. L'apparition d'une résistance au delamanide pendant le traitement a été documentée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Le delamanide ne présente pas de résistance croisée avec l'un des médicaments anti-tuberculeux actuellement utilisés.
Concentrations critiques :
Dans les essais cliniques, la résistance au delamanide a été définie comme toute croissance, en présence d'une concentration de delamanide de 0,2 µg/ml, supérieure à 1 % de celle des cultures témoins sans substance active sur un milieu Middlebrook 7H11.
Données issues des études cliniques :
Le delamanide a été évalué dans deux essais contrôlés contre placebo en double aveugle pour le traitement de la TB-MR. Les analyses de négativation des expectorations ont été menées sur la population en intention de traiter modifiée qui comprenait des patients qui avaient des cultures positives au départ et l'isolat était résistant à la fois à l'isoniazide et à la rifampicine, c'est-à-dire avaient une TB-MR.
Dans le premier essai (Essai 204), 64/141 (45,4 %) patients randomisés pour recevoir le delamanide 100 mg deux fois par jour + TFO et 37/125 (29,6 %) des patients randomisés pour recevoir le placebo (PLC) + TFO ont obtenu une négativation des expectorations sur deux mois (à savoir, le passage d'une croissance de Mycobacterium tuberculosis à une absence de croissance sur les 2 premiers mois et le maintien pendant 1 mois de plus) (p = 0,0083). Le temps pour obtenir la négativation des expectorations pour le groupe randomisé à 100 mg deux fois par jour était également plus bref que pour le groupe randomisé pour recevoir le placebo + TFO (p = 0,0056).
Dans le deuxième essai (Essai 213), le delamanide a été administré par voie orale à 100 mg deux fois par jour comme traitement d'appoint à un TFO pendant 2 mois, suivi de 200 mg une fois par jour pendant 4 mois. Le temps médian à la négativation des expectorations était de 51 jours dans le groupe delamanide + TFO comparé à 57 jours dans le groupe PLC + TFO (p = 0,0562 en utilisant la modification de Peto et Peto pour la stratification du test de la somme des rangs de Wilcoxon-Gehan). La proportion de patients obtenant la négativation des expectorations après la période de traitement de 6 mois était de 87,6 % (198/226) dans le groupe de traitement delamanide + TFO contre 86,1 % (87/101) dans le groupe placebo + TFO (p = 0,7131). Toutes les cultures manquantes jusqu'au moment de la négativation des expectorations ont été supposées être des cultures positives dans l'analyse primaire. Deux analyses de sensibilité ont été réalisées - une analyse de dernière-observation-reportée (DOR) et une analyse à l'aide de la méthode « bookending » (qui exigeait que la culture précédente et la suivante aient été observées comme deux cultures négatives pour imputer un résultat négatif, sinon un résultat positif était imputé). Toutes deux ont montré un délai médian à la négativation des expectorations plus court de 13 jours dans le groupe delamanide + TFO (p = 0,0281 pour la DOR et p = 0,0052 pour la « bookending »).
La résistance au delamanide (définie comme CMI ≥ 0,2 µg/mL) a été observée au départ chez 2 des 316 patients de l'Essai 204 et 2 des 511 patients de l'Essai 213 (4 sur 827 patients [0,48 %]). La résistance au delamanide est apparue chez 4 des 341 patients (1,2 %) randomisés pour recevoir le delamanide pendant 6 mois dans l'Essai 213. Ces quatre patients ne recevaient que deux autres médicaments en plus du delamanide.
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Deltyba dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la tuberculose multirésistante (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, le RCP sera mis à jour.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
La biodisponibilité orale du delamanide s'améliore d'un facteur d'environ 2,7 par rapport à des conditions de jeûne lorsqu'il est administré avec un repas standard. L'exposition plasmatique du delamanide augmente moins que proportionnellement à l'augmentation de la dose.
Distribution :
Le delamanide se lie fortement à toutes les protéines plasmatiques, avec une liaison aux protéines totales de ≥ 99,5 %. Le delamanide a un important volume apparent de distribution (Vz/F de 2100 l).
Biotransformation :
Le delamanide est principalement métabolisé dans le plasma par l'albumine et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4. Le profil métabolique complet du delamanide n'est pas encore élucidé et l'existence d'interactions médicamenteuses est possible avec d'autres médicaments administrés simultanément si des métabolites importants encore inconnus sont découverts. Les métabolites identifiés ne montrent aucune activité anti-mycobactérienne, mais certains contribuent à l'allongement de l'intervalle QTc, principalement le DM-6705. Les concentrations des métabolites identifiés augmentent progressivement jusqu'à l'état d'équilibre après 6 à 10 semaines.
Élimination :
Le delamanide disparaît du plasma avec une t1/2 de 30 à 38 heures. Le delamanide n'est pas excrété dans les urines.
Populations particulières :
Population pédiatrique :
Aucune étude n'a été menée chez les patients pédiatriques.
Patients insuffisants rénaux :
Moins de 5 % de la dose orale de delamanide est retrouvée dans les urines. Une insuffisance rénale légère (50 ml/min < ClCr < 80 ml/min) ne semble pas modifier l'exposition au delamanide. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. On ignore si le delamanide et ses métabolites sont significativement éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Patients insuffisants hépatiques :
Aucune adaptation posologique n'est considérée nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Le delamanide est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
Patients âgés (≥ 65 ans) :
Aucun patient âgé de ≥ 65 ans n'a été inclus dans les essais cliniques.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité et de potentiel cancérogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Le delamanide et/ou ses métabolites peuvent modifier la repolarisation cardiaque par un blocage des canaux potassiques hERG. Chez le chien, des macrophages spumeux ont été observés dans le tissu lymphoïde de divers organes pendant des études de toxicologie en administration répétée. Ces résultats se sont révélés partiellement réversibles ; la pertinence clinique de cette observation n'est pas connue. Les études de toxicologie en administration répétée chez le lapin ont révélé un effet inhibiteur du delamanide et/ou de ses métabolites sur la coagulation dépendant de la vitamine K. Dans les études des fonctions de reproduction chez les lapins, une toxicité pour l'embryon et le fœtus a été observée à des posologies toxiques pour la mère. Les données pharmacocinétiques chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du delamanide /des métabolites dans le lait maternel. Chez les rates allaitantes, la Cmax du delamanide dans le lait maternel était 4 fois supérieure à celle du sang.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
5 ans.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMMEU/1/13/875/004 ; CIP 3400930010570 (2014, RCP rév 25.07.2019).
Collect et inscrit sur la liste de rétrocession dans les conditions de prescription suivantes : Restriction de la prescription aux médecins expérimentés dans la prise en charge des tuberculoses multirésistantes et après avis auprès d'un groupe d'experts pour le choix du schéma thérapeutique (ex. : CNR-MyRMA).

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400894132127 (comprimé) : 29,853 euros.

Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Titulaire de l'AMM : Otsuka Novel Products GmbH, Erika-Mann-Straße 21, 80636 München, Allemagne.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié