REBIF 22 µg sol inj en seringue préremplie

Mise à jour : 17 Avril 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Neurologie - Sclérose en plaques : Interférons (Interféron bêta-1a)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSTIMULANTS - IMMUNOSTIMULANTS : INTERFERONS (INTERFERON BETA-1A)
Statut
Commercialisé
Excipients : mannitol, poloxamère 188, méthionine, sodium acétate, acide acétique, sodium hydroxyde, eau ppi
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : alcool benzylique
AMM3474170
Présentation(s)REBIF 22 µg S inj en seringue préremplie 12Ser prér/0,5ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 

Solution injectable multidose en cartouche :
Solution injectable SC (limpide à opalescente) à 22 µg/0,5 mL ou à 44 µg/0,5 mL :  Cartouches préremplies contenant 1,5 mL de solution, coffrets de 4.



Solution injectable en seringue préremplie :
Solution injectable SC (limpide à opalescente) à 8,8 µg et à 22 µg :  Coffret d'initiation contenant 6 doses individuelles de 0,2 mL pour Rebif 8,8 µg et 6 doses individuelles de 0,5 mL pour Rebif 22 µg, dans des seringues avec aiguille.
Solution injectable SC (limpide à opalescente) à 22 µg ou à 44 µg :  Seringues avec aiguille contenant 0,5 mL de solution, boîtes de 12.


Solution injectable en stylo prérempli :
Solution injectable SC (limpide à opalescente) à 8,8 µg et à 22 µg :  Coffret d'initiation contenant 6 doses individuelles de 0,2 mL pour Rebif 8,8 µg et 6 doses individuelles de 0,5 mL pour Rebif 22 µg, dans des seringues, avec aiguille, intégrées dans des stylos injecteurs jetables appelés RebiDose.
Solution injectable SC (limpide à opalescente) à 22 µg ou à 44 µg :  Seringues avec aiguille contenant 0,5 mL de solution, intégrées dans des stylos injecteurs jetables appelés RebiDose, boîtes de 12.

Composition


COMPOSITION 

Solution injectable multidose en cartouche :
Solution injectable à 22 µg/0,5 mL :p cartouchep mL
Interféron bêta-1a* 
66 µg (18 MUI**)44 µg
Solution injectable à 44 µg/0,5 mL :p cartouchep mL
Interféron bêta-1a* 
132 µg (36 MUI**)88 µg

Solution injectable en seringue préremplie :
Solution injectable à 8,8 µg :p seringue
Interféron bêta-1a* 
8,8 µg (2,4 MUI**)
Solution injectable à 22 µg :p seringue
Interféron bêta-1a* 
22 µg (6 MUI**)
Solution injectable à 44 µg :p seringue
Interféron bêta-1a* 
44 µg (12 MUI**)

Solution injectable en stylo prérempli :
Solution injectable à 8,8 µg :p stylo
Interféron bêta-1a* 
8,8 µg (2,4 MUI**)
Solution injectable à 22 µg :p stylo
Interféron bêta-1a* 
22 µg (6 MUI**)
Solution injectable à 44 µg :p stylo
Interféron bêta-1a* 
44 µg (12 MUI**)
Excipients (communs) : mannitol, poloxamère 188, L-méthionine, alcool benzylique, acétate de sodium, acide acétique et hydroxyde de sodium pour l'ajustement du pH, eau ppi.

Excipient à effet notoire : alcool benzylique (7,5 mg/cart ; 1 mg/ser 8,8 µg ; 2,5 mg/ser 22 µg et ser 44 µg ; 1 mg/sol 8,8 µg en stylo prérempli ; 2,5 mg/sol 22 µg en stylo prérempli et sol 44 µg en stylo prérempli).

pH : entre 3,7 et 4,1 (cartouches) ; entre 3,5 et 4,5 (seringue et stylo prérempli).

Osmolarité : entre 250 et 450 mOsm/l.


*  Produit dans des cellules d'ovaires de hamster chinois (CHO-K1) par la technique de l'ADN recombinant.

**  Millions d'unités internationales, mesuré par bio-essai CPE (effet cytopathique) par rapport au standard interne d'interféron ß-1a, calibré par rapport au standard international actuel NIH (GB-23-902-531).

Indications


DCINDICATIONS 
Rebif 44 µg, coffret Rebif 8,8 µg et 22 µg :
Traitement des patients ayant présenté un seul événement démyélinisant accompagné d'un processus inflammatoire actif, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie (cf Pharmacodynamie).
Tous dosages/toutes présentations :
Traitement des patients atteints de sclérose en plaques de type récurrente.
Dans les essais cliniques, celle-ci était caractérisée par deux poussées ou plus survenues au cours des deux années précédentes (cf Pharmacodynamie).
Son efficacité n'a pas été démontrée chez les patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques évoluant sans poussées associées (cf Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées. En cas de début de grossesse ou de désir de grossesse au cours d'un traitement par Rebif, la patiente doit être informée des risques éventuels et un arrêt du traitement doit être envisagé (cf Sécurité préclinique). Dans le cas d'une grossesse chez une patiente ayant un taux de poussées élevé avant que le traitement ne débute, le risque de survenue d'une poussée sévère consécutive à l'arrêt du traitement par Rebif doit être mis en balance avec une augmentation du risque d'avortement spontané.


Grossesse :

Les informations sur l'utilisation de Rebif durant la grossesse sont limitées. Les données disponibles indiquent qu'il pourrait y avoir un risque accru d'avortement spontané. Par conséquent, l'initiation du traitement est contre-indiquée pendant la grossesse (cf Contre-indications).


Allaitement :

On ne sait pas si Rebif est excrété dans le lait maternel. En raison du risque de survenue d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement avec Rebif.

Fertilité :

Les effets de Rebif sur la fertilité n'ont pas été étudiés.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Des effets indésirables affectant le système nerveux central (sensations de vertige) associés à l'utilisation de l'interféron bêta peuvent influencer l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines (cf Effets indésirables).

Surdosage


DCSURDOSAGE 

En cas de surdosage, les patients devront être hospitalisés pour surveillance et un traitement approprié sera dispensé.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Immunostimulants, interférons (code ATC : L03AB07).

Les interférons appartiennent à un groupe de glycoprotéines endogènes possédant des propriétés immunomodulatrices, antivirales et antiprolifératives.

Rebif (interféron bêta-1a) partage la même séquence d'acides aminés que l'interféron bêta humain endogène. Il est produit à partir de cellules de mammifères (Chinese hamster ovary) et est donc glycosylé comme la protéine naturelle.

Indépendamment du mode d'administration, des changements pharmacodynamiques importants sont associés à l'administration de Rebif. Après une injection unique, l'activité intracellulaire et sérique de la 2-5A synthétase et les concentrations sériques de la bêta-2 microglobuline et néoptérine augmentent pendant 24 heures, puis diminuent en deux jours. Les administrations intramusculaire et sous-cutanée produisent des réponses totalement superposables. Après l'administration sous-cutanée toutes les 48 heures, 4 fois de suite, ces réponses biologiques restent élevées, sans apparition de signe de tolérance.

L'interféron bêta-1a induit des marqueurs de réponse biologique (par exemple activité de la 2',5'-OAS, néoptérine et bêta-2 microglobuline) après l'administration de doses par voie sous-cutanée chez des volontaires sains. Le temps nécessaire pour atteindre les concentrations maximales après une injection sous-cutanée unique a été de 24 à 48 heures pour la néoptérine, la bêta-2-microglobuline et la 2',5'-OAS, de 12 heures pour la MX1, et de 24 heures pour l'expression des gènes OAS1 et OAS2. Des pics de hauteur et de durée similaires ont été observés pour la plupart de ces marqueurs après la première et la sixième administration.

Le mécanisme d'action précis de Rebif dans la sclérose en plaques est encore à l'étude.

Événement clinique isolé évocateur d'une sclérose en plaques (Rebif 44 µg, coffret Rebif 8,8 µg et 22 µg) :
Un essai clinique contrôlé de Rebif sur 2 ans a été mené chez des patients présentant un événement clinique isolé évocateur d'une démyélinisation due à la sclérose en plaques. Les patients enrôlés dans l'essai présentaient au moins deux lésions cliniquement silencieuses sur l'IRM en T2, mesurant au moins 3 mm et dont au moins une était ovoïde ou périventriculaire ou sous-tentorielle. Toute maladie, autre que la sclérose en plaques, susceptible de mieux expliquer les signes et symptômes du patient devait avoir été exclue.
Les patients ont été randomisés en double aveugle pour recevoir soit Rebif 44 µg 3 fois par semaine, soit Rebif 44 µg 1 fois par semaine, soit un placebo. En cas de survenue d'un deuxième événement clinique démyélinisant, confirmant une sclérose en plaques cliniquement définie, les patients sont passés à la posologie recommandée de 44 µg de Rebif 3 fois par semaine en ouvert, tout en maintenant l'aveugle sur la randomisation initiale. Les résultats de cette étude concernant l'efficacité de Rebif à 44 µg 3 fois par semaine par rapport au placebo ont été les suivants :
Paramètres statistiques Traitement Comparaison des traitements Rebif 44 µg 3 fois/semaine versus placebo
Placebo (n = 171) Rebif 44 µg 3 fois/sem* (n = 171) Réduction du risque Rapport de risques [IC à 95 %] (Modèle de Cox) Valeur de p (log-rank)
Conversion selon les critères de McDonald (2005)
Nombre d'événements144 106 51 % 0,49 [0,38-0,64] < 0,001
Estimation de Kaplan-Meier 85,8 % 62,5 %
Conversion en SEP cliniquement définie (CDMS)
Nombre d'événements60 33 52 % 0,48 [0,31-0,73] < 0,001
Estimation de Kaplan-Meier 37,5 % 20,6 %
Nombre moyen de lésions actives combinées par sujet et par IRM pendant la période en double aveugle
Moyenne (écart-type)2,58 (0,30)0,50 (0,06)81 %0,19 [0,14-0,26]< 0,001
*  3 fois/sem = trois fois par semaine.
A ce jour, il n'existe aucune définition bien établie d'un patient à haut risque, mais une approche plus conservatrice propose d'accepter au moins neuf lésions hyperintenses en T2 sur l'IRM initiale et au moins une nouvelle lésion en T2 ou une nouvelle lésion rehaussée par le Gd sur une IRM de suivi effectuée au moins 1 mois après l'IRM initiale. Dans tous les cas, le traitement ne doit être envisagé que chez les patients classés comme étant à haut risque.
Sclérose en plaques récurrente/rémittente :
La sécurité et l'efficacité de Rebif ont été évaluées chez des patients atteints de sclérose en plaques de type récurrente/rémittente à des posologies de 11 à 44 µg (3 à 12 millions UI), administrés 3 fois par semaine par voie sous-cutanée. A la posologie autorisée, il a été démontré que Rebif (22 µg et 44 µg) réduisait la fréquence (environ 30 % sur 2 ans) et la sévérité des poussées cliniques chez les patients ayant eu au moins deux poussées au cours des deux années précédentes et présentant un score EDSS de 0 à 5.0 à l'inclusion. Le pourcentage de patients présentant une progression du handicap, définie par l'augmentation d'au moins un point sur l'échelle EDSS, confirmée à 3 mois, a été réduit de 39 % (placebo) à 30 % (Rebif 22 µg) et 27 % (Rebif 44 µg).
Sur une période de 4 ans, on a constaté une réduction de 22 % du taux moyen de poussées chez les patients traités par Rebif 22 µg et de 29 % chez les patients traités par Rebif 44 µg, par rapport à un groupe de patients sous placebo pendant 2 ans, puis sous Rebif 22 ou 44 µg pendant 2 ans.
Sclérose en plaques secondairement progressive :
Dans une étude menée sur 3 ans chez des patients présentant une forme secondairement progressive de sclérose en plaques (score EDSS de 3 à 6.5) avec une progression clinique significative au cours des deux années précédentes et qui n'ont pas eu de poussées au cours des 8 semaines précédentes, Rebif n'a pas montré d'efficacité significative sur la progression du handicap, mais une réduction du taux de poussées d'environ 30 % a été observée. L'analyse des résultats sur les deux sous-populations (patients avec poussées et patients sans poussées au cours des 2 années précédant leur inclusion dans l'étude) ne montre pas d'effet chez les patients sans poussées mais uniquement chez les patients du sous-groupe avec poussées ; dans ce sous-groupe, le pourcentage de patients présentant une progression du handicap à la fin de l'étude a été réduit : 70 % sous placebo versus 57 % sous Rebif (groupe Rebif 22 et 44 µg combiné). Ces résultats obtenus à partir d'une analyse en sous-groupe a posteriori doivent être interprétés avec prudence.
Sclérose en plaques primaire progressive :
Rebif n'a pas encore été étudié chez les patients atteints de la forme primaire progressive de sclérose en plaques et ne devrait pas être administré à ces patients.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après administration par voie intraveineuse à des volontaires sains, le taux sérique de l'interféron bêta-1a chute rapidement, de façon multi-exponentielle, proportionnellement à la dose injectée. Les administrations sous-cutanées et intramusculaires de Rebif entraînent une exposition à l'interféron bêta équivalente.
Distribution :
A la suite d'injections sous-cutanées répétées de doses de Rebif de 22 et 44 µg, les concentrations maximales ont généralement été observées au bout de 8 heures, mais cela était très variable.
Élimination :
Après administration sous-cutanée répétée chez des volontaires sains, les principaux paramètres pharmacocinétiques (ASCtau et Cmax) ont augmenté de façon proportionnelle à l'augmentation de la dose entre 22 µg et 44 µg. La demi-vie apparente estimée est comprise entre 50 et 60 heures, ce qui est cohérent avec l'accumulation observée après l'administration de doses multiples.
Métabolisme :
L'interféron bêta-1a est essentiellement métabolisé et excrété par le foie et les reins.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Il n'y a pas eu d'étude de cancérogenèse avec Rebif.

Une étude de toxicité fœto-embryonnaire réalisée chez le singe n'a pas mis en évidence d'anomalie de la fonction de reproduction. Sur la base d'observations avec d'autres interférons alpha et bêta, un risque accru d'avortement ne peut pas être exclu. Aucune information sur les effets de l'interféron bêta-1a sur la fertilité masculine n'est disponible.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
18 mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) ; éviter de placer à proximité du compartiment congélateur. Ne pas congeler. A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Solution injectable en cartouche : le dispositif (RebiSmart ou RebiSlide) contenant une cartouche préremplie de Rebif doit être conservé dans sa boîte de stockage et au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pour l'usage ambulatoire, le patient peut sortir Rebif du réfrigérateur et le conserver à une température ne dépassant pas 25 °C durant une période unique de 14 jours maximum. Rebif doit ensuite être remis au réfrigérateur et utilisé avant la date de péremption.

Après la première injection :
Utiliser dans un délai de 28 jours.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Seule une solution limpide à opalescente, sans particules et ne présentant pas de signes visibles de dégradation, peut être utilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Solution injectable en cartouche multidose :
Pour usage multiple.
La solution injectable en cartouche préremplie est prête à l'emploi avec le dispositif d'injection électronique RebiSmart ou le stylo injecteur manuel RebiSlide. Pour la conservation du dispositif avec une cartouche, cf Modalités de conservation. Tous les systèmes d'injection peuvent ne pas être disponibles.
Solution injectable en seringue préremplie :
A usage unique seulement.
La solution injectable en seringue préremplie est prête à l'emploi. Elle peut également être administrée au moyen d'un auto-injecteur adapté.
Solution injectable en stylo prérempli :
La solution injectable en stylo prérempli est prête à l'emploi. La boîte contient une notice fournissant les instructions détaillées pour l'utilisation et la manipulation. A usage unique seulement.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie.
AMMEU/1/98/063/008 ; CIP 3400939314662 cartouches 22 µg/0,5 mL.
EU/1/98/063/009 ; CIP 3400939314723 cartouches 44 µg/0,5 mL.
EU/1/98/063/007 ; CIP 3400937590273 coffret seringues 8,8 µg et 22 µg.
EU/1/98/063/003 ; CIP 3400934741708 seringues 22 µg.
EU/1/98/063/006 ; CIP 3400935080936 seringues 44 µg.
EU1/98/063/017 ; CIP 3400922191164 coffret stylos 8,8 µg et 22 µg.
EU1/98/063/013 ; CIP 3400922190792 stylos 22 µg.
EU1/98/063/016 ; CIP 3400922190914 stylos 44 µg.
RCP révisés le 19.02.2019.
  
Prix :651,19 euros (4 cartouches à 22 µg/0,5 mL).
752,20 euros (4 cartouches à 44 µg/0,5 mL).
606,00 euros (6 ser à 8,8 µg + 6 ser à 22 µg).
651,19 euros (12 seringues à 22 µg).
752,20 euros (12 seringues à 44 µg).
606,00 euros (coffret de 6 stylos injecteurs à 8,8 µg + 6 stylos injecteurs à 22 µg).
651,19 euros (12 stylos injecteurs à 22 µg).
752,20 euros (12 stylos injecteurs à 44 µg).
Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Merck Europe BV, Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié