ADEMPAS 1,5 mg cp pellic

Mise à jour : 07 Juin 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Pneumologie : Hypertension artérielle pulmonaire (Stimulateur de la guanylate cyclase soluble : riociguat)
Classification ATC :
SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : ANTIHYPERTENSEURS - AUTRES ANTIHYPERTENSEURS : ANTIHYPERTENSEURS POUR L'HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE (RIOCIGUAT)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, crospovidone, magnésium stéarate, sodium laurylsulfate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer jaune oxyde
Excipient et pelliculage : hypromellose
Pelliculage : hyprolose, propylèneglycol
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM2784980
Présentation(s)ADEMPAS 1,5 mg Cpr pell Plq/90
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier
AMM2784980
Présentation(s)ADEMPAS 1,5 mg Cpr pell Plq/90
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 0,5 mg (rond, biconvexe, de 6 mm de diamètre, avec une impression de la croix Bayer sur une face, et du chiffre « 0.5 » et de la lettre « R » sur l'autre face  ; blanc) :  Boîte de 42, sous plaquettes.
Comprimé pelliculé à 1 mg (rond, biconvexe, de 6 mm de diamètre, avec une impression de la croix Bayer sur une face, et du chiffre « 1 » et de la lettre « R » sur l'autre face  ; jaune pâle), à 1,5 mg (rond, biconvexe, de 6 mm de diamètre, avec une impression de la croix Bayer sur une face, et du chiffre « 1.5 » et de la lettre « R » sur l'autre face  ; jaune orangé), à 2 mg (rond, biconvexe, de 6 mm de diamètre, avec une impression de la croix Bayer sur une face, et du chiffre « 2 » et de la lettre « R » sur l'autre face  ; orange pâle), et à 2,5 mg (rond, biconvexe, de 6 mm de diamètre, avec une impression de la croix Bayer sur une face, et du chiffre « 2.5 » et de la lettre « R » sur l'autre face  ; rouge orangé) :  Boîtes de 42 et de 90, sous plaquettes.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Riociguat 
0,5 mg
ou1 mg
ou1,5 mg
ou2 mg
ou2,5 mg
Excipients : cellulose microcristalline, crospovidone (type B), hypromellose 5 cP, stéarate de magnésium, lactose monohydraté, laurylsulfate de sodium. Pelliculage : hydroxypropylcellulose, hypromellose 3 cP, propylène glycol (E 1520), dioxyde de titane (E 171) ; oxyde de fer jaune (E 172) (cp à 1 mg, 1,5 mg, 2 mg et 2,5 mg), oxyde de fer rouge (E 172) (cp à 2 mg et 2,5 mg).

Excipient à effet notoire : lactose (sous forme monohydratée) : 37,8 mg/cp à 0,5 mg ; 37,2 mg/cp à 1 mg ; 36,8 mg/cp à 1,5 mg ; 36,3 mg/cp à 2 mg ; et 35,8 mg/cp à 2,5 mg.

Indications


DCINDICATIONS 
Hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) :
Adempas est indiqué chez les patients adultes en classe fonctionnelle OMS II à III présentant :
  • une HTP-TEC inopérable,
  • une HTP-TEC persistante ou récurrente après traitement chirurgical,
dans le but d'améliorer la capacité à l'effort (cf Pharmacodynamie).
Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) :
Adempas, en monothérapie ou en association avec un antagoniste des récepteurs de l'endothéline, est indiqué chez les patients adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle OMS II à III dans le but d'améliorer la capacité à l'effort.
L'efficacité a été démontrée chez des patients présentant une HTAP, incluant l'HTAP idiopathique, héritable ou associée à une connectivite (cf Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer/contraception :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace lors du traitement par Adempas.


Grossesse :

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du riociguat chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction et un passage placentaire (cf Sécurité préclinique). Par conséquent, l'utilisation d'Adempas est contre-indiquée pendant la grossesse (cf Contre-indications). Des tests de grossesse mensuels sont recommandés.


Allaitement :

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de riociguat pendant l'allaitement. Les données recueillies chez l'animal indiquent que le riociguat est excrété dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables graves chez l'enfant allaité, Adempas ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. L'existence d'un risque potentiel pour l'enfant allaité n'est pas exclue. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par le riociguat.

Fertilité :

Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'homme pour évaluer les effets du riociguat sur la fertilité. Lors d'une étude de toxicité sur la reproduction conduite chez des rats, une diminution du poids des testicules a été observée, mais aucun effet sur la fertilité n'a été décrit (cf Sécurité préclinique). La pertinence de ces résultats chez l'homme n'est pas connue.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Adempas a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements, pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, ont été rapportés (cf Effets indésirables). Les patients doivent attendre de connaître la manière dont ils réagissent à ce médicament avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Des surdosages accidentels à des doses journalières totales de 9 à 25 mg de riociguat sur une durée de 2 à 32 jours ont été signalés. Les effets indésirables ont été similaires à ceux observés aux doses inférieures (cf Effets indésirables).

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré selon les besoins.

En cas d'hypotension importante, il peut être nécessaire de mettre en place des mesures de réanimation.

Compte tenu de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, le riociguat n'est probablement pas dialysable.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antihypertenseurs (antihypertenseurs pour l'hypertension artérielle pulmonaire). Code ATC : C02KX05.

Mécanisme d'action :
Le riociguat est un stimulateur direct de la guanylate cyclase soluble (sGC), enzyme présente dans le système cardiopulmonaire et récepteur du monoxyde d'azote (NO). Lorsque le NO se lie à la sGC, l'enzyme catalyse la synthèse du guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Le GMPc intracellulaire joue un rôle important au niveau de la régulation de processus qui influencent le tonus vasculaire, la prolifération, la fibrose et l'inflammation.
L'hypertension pulmonaire est associée à un dysfonctionnement endothélial, une altération de la synthèse du NO et une stimulation insuffisante de la voie NO-sGC-GMPc.
Le riociguat a un double mode d'action. Il sensibilise la sGC au NO endogène en stabilisant la liaison NO-sGC. Le riociguat stimule également directement la sGC indépendamment du NO.
Le riociguat rétablit la voie NO-sGC-GMPc et aboutit à une production intracellulaire accrue de GMPc.
Effets pharmacodynamiques :
Le riociguat rétablit la voie NO-sGC-GMPc, entraînant une amélioration significative des paramètres hémodynamiques vasculaires pulmonaires et une augmentation de la capacité à l'effort. Une corrélation a été mise en évidence entre la concentration plasmatique du riociguat et les paramètres hémodynamiques tels que les résistances vasculaires systémique et pulmonaire, la pression artérielle systolique et le débit cardiaque.
Efficacité et sécurité cliniques :
Efficacité chez les patients présentant une HTP-TEC :
Une étude de phase III, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude CHEST-1) a été menée chez 261 patients adultes présentant une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) inopérable (72 %) ou une HTP-TEC persistante ou récurrente après thromboendartériectomie (28 %).
Pendant les 8 premières semaines, la dose de riociguat a été progressivement augmentée par palier de 2 semaines en fonction de la pression artérielle systolique du patient et des signes ou symptômes d'hypotension, jusqu'à atteindre la dose individuelle optimale (comprise entre 0,5 mg et 2,5 mg trois fois par jour), laquelle a ensuite été maintenue pendant 8 semaines supplémentaires. Le critère principal d'évaluation de l'étude était l'évolution de la distance parcourue au test de marche de 6 min (TDM6) entre la valeur de base à l'inclusion et la dernière visite (semaine 16), ajustée au placebo.
Lors de la dernière visite, chez les patients traités par riociguat, l'augmentation de la distance parcourue au cours du TDM6 était de 46 m (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 25 m à 67 m ; p < 0,0001), comparativement au placebo. Les résultats ont été cohérents dans les principaux sous-groupes évalués (analyse en ITT, voir tableau 2).
Tableau 2 : Effets du riociguat sur le test de marche de 6 minutes (TDM6) lors de la dernière visite de l'étude CHEST-1 (semaine 16)
Population globale de l'étudeRiociguat
(n = 173)
Placebo
(n = 88)
TDM6 en début d'étude (m) [ET]342 [82]356 [75]
Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]39 [79]- 6 [84]
Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %, [valeur de p]46
25 à 67 [< 0,0001]
Patients en classe fonctionnelle IIIRiociguat
(n = 107)
Placebo
(n = 60)
TDM6 en début d'étude (m) [ET]326 [81]345 [73]
Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]38 [75]- 17 [95]
Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %56
29 à 83
Patients en classe fonctionnelle IIRiociguat
(n = 55)
Placebo
(n = 25)
TDM6 en début d'étude (m) [ET]387 [59]386 [64]
Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]45 [82]20 [51]
Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %25
- 10 à 61
Patients inopérablesRiociguat
(n = 121)
Placebo
(n = 68)
TDM6 en début d'étude (m) [ET]335 [83]351 [75]
Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]44 [84]- 8 [88]
Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %54
29 à 79
Patients atteints d'HTP-TEC post-thromboendartériectomieRiociguat
(n = 52)
Placebo
(n = 20)
TDM6 en début d'étude (m) [ET]360 [78]374 [72]
Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]27 [68]1,8 [73]
Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %27
- 10 à 63
ET : écart type.
L'amélioration de la capacité à l'effort s'est accompagnée d'une amélioration sur plusieurs critères d'évaluation secondaires cliniquement pertinents. Ces résultats ont été conformes aux améliorations observées au niveau des autres paramètres hémodynamiques.
Tableau 3 : Effets du riociguat sur les résistances vasculaires pulmonaires (RVP), le taux de NT-proBNP et la classe fonctionnelle OMS, lors de la dernière visite de l'étude CHEST-1 (semaine 16)
RVPRiociguat
(n = 151)
Placebo
(n = 82)
Début d'étude (dyn.s.cm-5) [ET]790,7 [431,6]779,3 [400,9]
Variation moyenne par rapport au début de l'étude (dyn.s.cm-5) [ET]- 225,7 [247,5]23,1 [273,5]
Variation ajustée au placebo (dyn.s.cm-5) IC à 95 %, [valeur de p]- 246,4
- 303,3 à - 189,5 [< 0,0001]
NT-proBNPRiociguat
(n = 150)
Placebo
(n = 73)
Début d'étude (ng/L) [ET]1508,3 [2337,8]1705,8 [2567,2]
Variation moyenne par rapport au début de l'étude (ng/L) [ET]- 290,7 [1716,9]76,4 [1446,6]
Variation ajustée au placebo (ng/L) IC à 95 %, [valeur de p]- 444,0
- 843,0 à - 45,0 [< 0,0001]
Évolution de la classe fonctionnelle OMSRiociguat
(n = 173)
Placebo
(n = 87)
Amélioration57 (32,9 %)13 (14,9 %)
Maintien107 (61,8 %)68 (78,2 %)
Détérioration9 (5,2 %)6 (6,9 %)
Valeur de p0,0026
RVP : résistance vasculaire pulmonaire.
ET : écart type.
La fréquence de survenue des effets indésirables (EI) ayant entraîné l'arrêt du traitement a été similaire dans les deux groupes de traitement (adaptation posologique individuelle du riociguat 1 mg - 2,5 mg, 2,9 % ; placebo, 2,3 %).
Traitement à long terme :
Une étude d'extension en ouvert (CHEST-2) a inclus 237 patients ayant terminé l'étude CHEST-1. Dans l'étude CHEST-2, tous les patients ont reçu une dose de riociguat selon l'adaptation individuelle allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour.
L'évolution moyenne de la distance parcourue au test de marche de 6 min (TDM6) entre le début de l'étude et la semaine 12 (dernière observation avant la semaine 12) dans l'étude CHEST-2 (28 semaines de participation pour les études CHEST-1 + CHEST-2) a été de 57 mètres chez les patients préalablement randomisés dans le groupe riociguat aux doses 1,0-2,5 mg et de 43 mètres chez les patients préalablement randomisés dans le groupe placebo. Les améliorations de la distance parcourue au test de marche de 6 min (TDM6) se sont maintenues à 2 ans dans l'étude CHEST-2. La variation moyenne par rapport à l'inclusion pour la population globale (N = 237) était de 57 m à 6 mois (n = 218), de 51 m à 9 mois (n = 219), de 52 m à 12 mois (n = 209) et de 48 m à 24 mois (n = 193).
Le taux de survie à 1 an était de 97 %, de 93 % à 2 ans, et de 89 % à 3 ans.
La survie à 1, 2 et 3 ans était respectivement de 97 %, 94 % et 90 % pour les patients en classe fonctionnelle OMS II en début d'étude, et de 97 %, 93 % et 88 % pour les patients en classe fonctionnelle OMS III en début d'étude.
Efficacité chez les patients présentant une HTAP :
Une étude internationale de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude PATENT-1) a été menée chez 443 patients adultes présentant une HTAP (adaptation posologique individuelle de riociguat jusqu'à un maximum de 2,5 mg trois fois par jour chez 254 patients, placebo chez 126 patients, et une adaptation posologique de riociguat plafonnée (APP) à un maximum de 1,5 mg trois fois par jour [correspondant à un groupe exploratoire de la dose sans analyse statistique réalisée ; n = 63]). Les patients étaient soit naïfs de tout traitement (50 %), soit traités préalablement par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (43 %) ou par un analogue de la prostacycline (inhalé (iloprost), oral (béraprost) ou sous-cutané (tréprostinil) ; 7 %), et présentaient un diagnostic d'HTAP idiopathique ou héritable (63,4 %), d'HTAP associée à une connectivite (25,1 %) ou à une affection cardiaque congénitale (7,9 %).
Pendant les 8 premières semaines, la dose de riociguat a été progressivement augmentée par palier de 2 semaines en fonction de la pression artérielle systolique du patient et des signes ou symptômes d'hypotension, jusqu'à atteindre la dose individuelle optimale (comprise entre 0,5 mg et 2,5 mg trois fois par jour), laquelle a ensuite été maintenue pendant 4 semaines supplémentaires. Le critère principal d'évaluation de l'étude était l'évolution de la distance parcourue au TDM6 entre la valeur de base à l'inclusion et la dernière visite (semaine 12), ajustée au placebo.
Lors de la dernière visite, l'augmentation de la distance parcourue au TDM6 avec l'adaptation posologique individuelle de riociguat a été de 36 m (IC à 95 % : 20 m à 52 m ; p < 0,0001) comparativement au placebo. Le TDM6 s'est amélioré en moyenne de 38 m dans le groupe de patients naïfs de tout traitement (n = 189) et de 36 m dans le groupe de patients traités préalablement (n = 191) (analyse en ITT, voir tableau 4). L'analyse des sous-groupes a révélé un effet-traitement de 26 m (IC à 95 % : 5 m à 46 m) chez les patients traités préalablement par antagonistes des récepteurs de l'endothéline (n = 167) et de 101 m (IC à 95 % : 27 m à 176 m) chez les patients traités préalablement par des analogues de la prostacycline (n = 27).
Tableau 4 : Effets du riociguat sur le test de marche de 6 minutes (TDM6) lors de la dernière visite de l'étude PATENT-1 (semaine 12)
Population globale de l'étudeRiociguat API*
(n = 254)
Placebo
(n = 126)
Riociguat APP**
(n = 63)
Début d'étude (m) [ET]361 [68]368 [75]363 [67]
Variation moyenne par rapport au début de l'étude (m) [ET]30 [66]- 6 [86]31 [79]
Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %, [valeur de p]36
20 à 52 [< 0,0001]
     
Patients en classe fonctionnelle IIIRiociguat API*
(n = 140)
Placebo
(n = 58)
Riociguat APP**
(n = 39)
Début d'étude (m) [ET]338 [70]347 [78]351 [68]
Variation moyenne par rapport au début de l'étude (m) [ET]31 [64]- 27 [98]29 [94]
Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %58
35 à 81
     
Patients en classe fonctionnelle IIRiociguat API*
(n = 108)
Placebo
(n = 60)
Riociguat APP**
(n = 19)
Début d'étude (m) [ET]392 [51]393 [61]378 [64]
Variation moyenne par rapport au début de l'étude (m) [ET]29 [69]19 [63]43 [50]
Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %10
- 11 à 31
     
Patients naïfs de tout traitementRiociguat API*
(n = 123)
Placebo
(n = 66)
Riociguat APP**
(n = 32)
Début d'étude (m) [ET]370 [66]360 [80]347 [72]
Variation moyenne par rapport au début de l'étude (m) [ET]32 [74]- 6 [88]49 [47]
Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %38
14 à 62
     
Patients traités préalablementRiociguat API*
(n = 131)
Placebo
(n = 60)
Riociguat APP**
(n = 31)
Début d'étude (m) [ET]353 [69]376 [68]380 [57]
Variation moyenne par rapport au début de l'étude (m) [ET]27 [58]- 5 [83]12 [100]
Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %36
15 à 56
     
ET : écart type.
*  API : Adaptation posologique individuelle.
**  APP : Adaptation posologique plafonnée.
L'amélioration de la capacité à l'effort s'est accompagnée d'une amélioration comparable sur plusieurs critères d'évaluation secondaires cliniquement pertinents. Ces résultats ont été conformes aux améliorations observées au niveau des autres paramètres hémodynamiques (voir tableau 5).
Tableau 5 : Effets du riociguat sur les résistances vasculaires pulmonaires (RVP) et le taux de NT-proBNP, lors de la dernière visite de l'étude PATENT-1 (semaine 12)
RVPRiociguat API*
(n = 232)
Placebo
(n = 107)
Riociguat APP**
(n = 58)
Début d'étude (dyn.s.cm-5) [ET]791 [452,6]834,1 [476,7]847,8 [548,2]
Variation moyenne des RVP par rapport au début de l'étude (dyn.s.cm-5) [ET]- 223 [260,1]- 8,9 [316,6]- 167,8 [320,2]
Variation ajustée au placebo (dyn.s.cm-5) IC à 95 %, [valeur de p]- 225,7
- 281,4 à - 170,1 [< 0,0001]
     
NT-proBNPRiociguat API*
(n = 228)
Placebo
(n = 106)
Riociguat APP**
(n = 54)
Début d'étude (ng/L) [ET]1026,7 [1799,2]1228,1 [1774,9]1189,7 [1404,7]
Variation moyenne par rapport au début de l'étude (ng/L) [ET]- 197,9 [1721,3]232,4 [1011,1]- 471,5 [913,0]
Variation ajustée au placebo (ng/L) IC à 95 %, [valeur de p]- 431,8
- 781,5 à - 82,1 [< 0,0001]
     
Évolution de la classe fonctionnelle OMSRiociguat API*
(n = 254)
Placebo
(n = 125)
Riociguat APP**
(n = 63)
Amélioration53 (20,9 %)18 (14,4 %)15 (23,8 %)
Maintien192 (75,6 %)89 (71,2 %)43 (68,3 %)
Détérioration9 (3,6 %)18 (14,4 %)5 (7,9 %)
Valeur de p0,0033     
ET : écart type.
*  API : Adaptation posologique individuelle.
**  APP : Adaptation posologique plafonnée.
Chez les patients traités par riociguat, le délai avant aggravation clinique a été significativement plus important que chez les patients ayant reçu le placebo (p = 0,0046 ; test du log-rank stratifié) (voir tableau 6).
Tableau 6 : Effets du riociguat sur les événements d'aggravation clinique dans l'étude PATENT-1
Événements d'aggravation cliniqueRiociguat API*
(n = 254)
Placebo
(n = 126)
Riociguat APP**
(n = 63)
Patients avec aggravation clinique, tous événements confondus3 (1,2 %)8 (6,3 %)2 (3,2 %)
Décès2 (0,8 %)3 (2,4 %)1 (1,6 %)
Hospitalisations dues à l'HTAP1 (0,4 %)4 (3,2 %)0
Diminution de la distance parcourue au TDM6 due à l'HTAP1 (0,4 %)2 (1,6 %)1 (1,6 %)
Dégradation persistante de la classe fonctionnelle due à l'HTAP01 (0,8 %)0
Instauration d'un nouveau traitement pour l'HTAP1 (0,4 %)5 (4,0 %)1 (1,6 %)
*  API : Adaptation posologique individuelle.
**  APP : Adaptation posologique plafonnée.
Les patients traités par riociguat ont présenté une amélioration significative du score de dyspnée de Borg CR 10 (évolution moyenne par rapport au début d'étude [écart type] : riociguat -0,4 [2], placebo 0,1 [2] ; p = 0,0022).
Des effets indésirables (EI) ayant entraîné l'arrêt du traitement ont été observés moins fréquemment dans les deux groupes traités par riociguat que dans le groupe placebo (riociguat API 1 mg-2,5 mg, 3,1 % ; riociguat APP, 1,6 % ; placebo, 7,1 %).
Traitement à long terme :
Une étude d'extension en ouvert (PATENT-2) a inclus 396 patients ayant terminé l'étude PATENT-1 à la date de clôture de l'étude. Dans l'étude PATENT-2, tous les patients ont reçu une dose individuelle de riociguat allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour. L'évolution moyenne de la distance parcourue au TDM6 entre le début de l'étude et la semaine 12 (dernière observation avant la semaine 12) dans l'étude PATENT-2 (24 semaines de participation aux études PATENT-1 + PATENT-2) a été de 52 m chez les patients préalablement inclus dans le groupe riociguat (1,0-2,5 mg), de 45 m pour les patients du groupe placebo et de 52 m chez les patients préalablement inclus dans le groupe riociguat (1,0-1,5 mg). Les améliorations de la distance parcourue au test de marche de 6 min (TDM6) se sont maintenues à 2 ans dans l'étude PATENT-2. La variation moyenne par rapport à l'inclusion pour la population globale (N = 396) était de 53 m à 6 mois (n = 366), 52 m à 9 mois (n = 354), 50 m à 12 mois (n = 351) et 46 m à 24 mois (n = 316).
Le taux de survie à 1 an était de 97 %, de 93 % à 2 ans et de 88 % à 3 ans.
La survie à 1, 2 et 3 ans était respectivement de 98 %, 96 % et 93 % chez les patients en classe fonctionnelle OMS II en début d'étude, et de 96 %, 91 % et 84 % chez les patients en classe fonctionnelle OMS III en début d'étude.
Patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (HTP-PII) :
Une étude de phase II randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (RISE-IIP) visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du riociguat chez des patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (HTP-PII) a été arrêtée précocement en raison d'une augmentation du risque de mortalité et des effets indésirables graves chez les patients traités avec le riociguat et de l'absence d'efficacité. Un plus grand nombre de patients traités par riociguat sont décédés (11 % contre 4 % dans le groupe placebo) et ont eu des effets indésirables graves (37 % contre 23 % dans le groupe placebo) au cours de la phase principale de l'étude. Au cours de la phase d'extension à long terme, les décès étaient plus nombreux parmi les patients du groupe placebo dont le traitement était relayé par la mise en route du traitement par le riociguat (21 %), que chez les patients initialement sous riociguat et qui ont poursuivi le traitement par riociguat (3 %).
Le riociguat est donc contre-indiqué chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (cf Contre-indications).
Population pédiatrique :
L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études menées avec Adempas dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'hypertension pulmonaire.
Cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
La biodisponibilité absolue du riociguat est élevée (94 %). Le riociguat est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1 à 1,5 heure après la prise du comprimé. La prise d'aliments a légèrement réduit l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations de riociguat, la Cmax a été réduite de 35 %.
La biodisponibilité (ASC et Cmax) d'un comprimé d'Adempas écrasé et mélangé à de la compote de pomme ou à de l'eau avant d'être pris par voie orale est comparable à celle d'un comprimé avalé entier (cf Posologie et Mode d'administration).
Distribution :
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques chez l'homme est élevé (environ 95 %), la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine sérique et l'alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution est modéré, de l'ordre d'environ 30 litres à l'état d'équilibre.
Biotransformation :
Le riociguat est essentiellement métabolisé par N-déméthylation par l'intermédiaire des cytochromes CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 et CYP2J2. Le principal métabolite actif circulant, le M-1 (activité pharmacologique : 1/10e à 1/3e de celle du riociguat), est ensuite métabolisé sous forme N-glucuronide pharmacologiquement inactive.
Le CYP1A1 intervient dans la formation du métabolite principal du riociguat dans le foie et les poumons et peut également être induit par des hydrocarbures aromatiques polycycliques, présents par exemple dans la fumée de cigarette.
Élimination :
Le riociguat et ses métabolites sont excrétés par voie rénale (33-45 %) et par voie biliaire/fécale (48-59 %). Environ 4-19 % de la dose administrée sont excrétés par le rein sous forme inchangée. Environ 9-44 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les selles. Les données in vitro révèlent que le riociguat et son métabolite principal sont des substrats des protéines de transport que sont la P-gp (glycoprotéine P) et la BCRP (protéine de résistance au cancer du sein). Sa clairance systémique est d'environ 3-6 l/h, ce qui le classe parmi les médicaments à clairance faible. La demi-vie d'élimination du riociguat est d'environ 7 heures chez les sujets sains et d'environ 12 heures chez les patients.
Linéarité :
La pharmacocinétique du riociguat est linéaire entre 0,5 et 2,5 mg. La variabilité interindividuelle (CV) de l'exposition au riociguat (ASC) sur l'ensemble des doses est d'environ 60 %.
Populations particulières :
  • Sexe : les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence significative liée au sexe s'agissant de l'exposition au riociguat.
  • Population pédiatrique : la pharmacocinétique du riociguat n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique.
  • Sujets âgés : des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés (65 ans ou plus) comparativement aux patients plus jeunes. L'ASC moyenne était environ 40 % supérieure chez les sujets âgés, du fait principalement d'une diminution de la clairance totale (apparente) et de la clairance rénale.
  • Différences inter-ethniques : les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence inter-ethnique significative.
  • Poids : les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence significative liée au poids s'agissant de l'exposition au riociguat.
  • Insuffisance hépatique :
    Chez les patients cirrhotiques (non fumeurs) avec insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A), l'ASC moyenne de riociguat a été augmentée de 35 % par comparaison avec les sujets témoins sains, ce qui correspond à une variabilité intra-individuelle normale.
    Chez les patients cirrhotiques (non fumeurs) atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), l'ASC moyenne du riociguat a été augmentée de 51 % comparativement aux sujets témoins sains.
    Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).
    Riociguat n'a pas été étudié chez les patients présentant une augmentation des ALT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale et de la bilirubine supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Insuffisance rénale :
    Globalement, les valeurs moyennes de l'exposition au riociguat rapportées à la dose et au poids étaient plus élevées chez les sujets ayant une insuffisance rénale que chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Les valeurs correspondantes pour le métabolite principal étaient plus élevées chez les sujets ayant une insuffisance rénale que chez les sujets sains. Chez les sujets non fumeurs avec insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 80-50 ml/min), modérée (clairance de la créatinine < 50-30 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du riociguat (ASC) étaient augmentées respectivement de 53 %, 139 % et 54 %.
    Les données chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 ml/min sont limitées et aucune donnée n'est disponible chez les patients dialysés.
    Compte tenu de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, le riociguat n'est probablement pas dialysable.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration unique, de phototoxicité, de génotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les effets observés dans les études de toxicité en administration répétée ont été principalement dus à l'exacerbation de l'activité pharmacodynamique du riociguat (effets hémodynamiques et effets relaxants sur les cellules musculaires lisses).

Chez les jeunes rats et les rats adolescents en croissance, des effets sur la formation osseuse ont été observés. Chez les jeunes rats, les changements constatés étaient un épaississement de l'os trabéculaire, une hyperostose et un remodelage de la zone métaphysaire et diaphysaire de l'os, alors que chez les rats adolescents, une augmentation globale de la masse osseuse a été constatée. Aucun effet de cette nature n'a été observé chez les rats adultes.

Dans une étude de toxicité sur la fertilité chez le rat, une diminution du poids des testicules a été observée à une exposition systémique correspondant à environ 7 fois l'exposition humaine, tandis qu'aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n'a été observé. Un passage modéré à travers la barrière placentaire a été observé. Les études de toxicité sur le développement chez le rat et le lapin ont mis en évidence une toxicité du riociguat sur la reproduction. Chez le rat, une augmentation du taux de malformations cardiaques a été observée, ainsi qu'une réduction du taux de gestation due à une résorption précoce liée à une exposition systémique maternelle correspondant à environ 7 fois l'exposition humaine (2,5 mg trois fois par jour). Chez le lapin, des avortements et une toxicité fœtale ont été observés à partir d'un niveau d'exposition systémique correspondant à environ 3 fois l'exposition humaine (2,5 mg trois fois par jour).

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en pneumologie, en cardiologie ou en médecine interne.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/13/907/001 ; CIP 3400927848919 (2014, RCP rév 28.02.2019) 42 cp à 0,5 mg.
EU/1/13/907/004 ; CIP 3400927849398 (2014, RCP rév 28.02.2019) 42 cp à 1 mg.
EU/1/13/907/006 ; CIP 3400927849510 (2014, RCP rév 28.02.2019) 90 cp à 1 mg.
EU/1/13/907/007 ; CIP 3400927849688 (2014, RCP rév 28.02.2019) 42 cp à 1,5 mg.
EU/1/13/907/009 ; CIP 3400927849800 (2014, RCP rév 28.02.2019) 90 cp à 1,5 mg.
EU/1/13/907/010 ; CIP 3400927849978 (2014, RCP rév 28.02.2019) 42 cp à 2 mg.
EU/1/13/907/012 ; CIP 3400927850110 (2014, RCP rév 28.02.2019) 90 cp à 2 mg.
EU/1/13/907/013 ; CIP 3400927850288 (2014, RCP rév 28.02.2019) 42 cp à 2,5 mg.
EU/1/13/907/015 ; CIP 3400927850400 (2014, RCP rév 28.02.2019) 90 cp à 2,5 mg.
Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400894005407 (cp à 0,5 mg) : 28,333 euros.
UCD 3400894005636 (cp à 1 mg) : 28,333 euros.
UCD 3400894005575 (cp à 1,5 mg) : 28,333 euros.
UCD 3400894005926 (cp à 2 mg) : 28,333 euros.
UCD 3400894005865 (cp à 2,5 mg) : 28,333 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 30 % dans la seule indication « traitement de l'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) chez les patients adultes en classe fonctionnelle OMS II à III, et inopérable, ou persistante ou récurrente après traitement chirurgical, dans le but d'améliorer la capacité à l'effort ».

Titulaire de l'AMM : Bayer AG, 51368 Leverkusen, Allemagne.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
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