NATRIXAM 1,5 mg/5 mg cp LM

Mise à jour : 14 Février 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cardiologie - Angéiologie : Antihypertenseurs - Associations de plusieurs antihypertenseurs : Diurétiques thiazidiques et apparentés + inhibiteurs calciques (Indapamide + amlodipine)
Classification ATC :
SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : INHIBITEURS CALCIQUES - INHIBITEURS CALCIQUES ET DIURETIQUES : INHIBITEURS CALCIQUES ET DIURETIQUES (AMLODIPINE ET DIURETIQUES)
Statut
Commercialisé
Excipients : povidone K 30, silice colloïdale anhydre, phosphate dicalcique dihydrate, cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, amidon de maïs modifié
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde
Excipient et pelliculage : hypromellose, magnésium stéarate
Pelliculage : glycérol, macrogol 6000
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM2759775
Présentation(s)NATRIXAM 1,5 mg/5 mg Cpr LM Plq/90
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM2759775
Présentation(s)NATRIXAM 1,5 mg/5 mg Cpr LM Plq/90
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à libération modifiée à 1,5 mg/5 mg (rond, bicouche, de 9 mm de diamètre, avec le logo Servier gravé sur une face ; blanc) et à 1,5 mg/10 mg (rond, bicouche, de 9 mm de diamètre, avec le logo Servier gravé sur une face ; rose) :  Boîtes de 30 et de 90, sous plaquette.

Composition


COMPOSITION 
 p cp de
 1,5 mg/5 mg1,5 mg/10 mg
Indapamide (DCI) 
1,5 mg1,5 mg
Amlodipine (DCI)  
5 mg10 mg
(amlodipine sous forme de bésilate : 6,935 mg/cp à 1,5 mg/5 mg ; 13,87 mg/cp à 1,5 mg/10 mg)
Excipients : Noyau : hypromellose E464, lactose monohydraté, stéarate de magnésium E572, povidone E1201, silice colloïdale anhydre, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, cellulose microcristalline E460, croscarmellose sodique E468, amidon de maïs prégélatinisé. Pelliculage : glycérol E422, hypromellose E464, macrogol 6000, stéarate de magnésium E572, dioxyde de titane E171 ; oxyde de fer rouge E172 (cp à 1,5 mg/10 mg).

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (104,5 mg/cp).

Indications


DCINDICATIONS 
Natrixam est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, en traitement de substitution, chez des patients déjà contrôlés avec indapamide et amlodipine pris simultanément à la même posologie.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentes dans l'association sur la grossesse et l'allaitement :

Natrixam est déconseillé durant la grossesse.

Natrixam est contre-indiqué durant l'allaitement.

Grossesse :
Lié à l'indapamide :
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'indapamide chez la femme enceinte. Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques lors du 3e trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel ainsi que le débit sanguin utéro-placentaire. Il peut en résulter une ischémie fœtoplacentaire et un retard de la croissance intra-utérine.
Par ailleurs, de rares cas d'hypoglycémies et de thrombocytopénies chez des nouveau-nés ont été rapportés lors d'expositions proches du terme.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).
Lié à l'amlodipine :
Chez la femme, la sécurité d'emploi de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas été établie.
Dans les études chez l'animal, une reprotoxicité a été observée à doses élevées (cf Sécurité préclinique).

Allaitement :
Lié à l'indapamide :
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de l'indapamide/métabolites dans le lait maternel.
Une hypersensibilité aux dérivés sulfamidés et une hypokaliémie peuvent survenir. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
L'indapamide est étroitement lié aux diurétiques thiazidiques ayant été associés lors de l'allaitement, dans la diminution, voire l'arrêt, de la lactation.
Lié à l'amlodipine :
L'amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de la dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalle interquartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L'effet de l'amlodipine sur le nourrisson est inconnu.
Fertilité :
Lié à l'indapamide :
Les études de toxicité sur la reproduction chez les rats, mâles et femelles, n'ont montré aucun effet sur la fertilité (cf Sécurité préclinique). Aucun effet sur la fertilité n'est attendu chez l'Homme.
Lié à l'amlodipine :
Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fertilité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (cf Sécurité préclinique).

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Natrixam a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines :

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Il n'y a pas d'information concernant le surdosage de Natrixam chez l'homme.

Concernant l'indapamide :
  • Symptômes :
    L'indapamide n'a pas montré de toxicité jusqu'à 40 mg soit 27 fois la dose thérapeutique.
    Les signes d'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie).
  • Traitement :
    Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le/ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation.
Concernant l'amlodipine :
Chez l'homme, l'expérience en matière de surdosage intentionnel est limitée.
  • Symptômes :
    Les données disponibles suggèrent qu'un surdosage important peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et une éventuelle tachycardie réflexe. Des hypotensions systémiques marquées et probablement prolongées, pouvant conduire jusqu'à un choc entraînant le décès, ont été rapportées.
  • Traitement :
    Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage à l'amlodipine nécessite un soutien cardiovasculaire actif comprenant une surveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, une surélévation des membres et une prise en charge de la volémie et du débit urinaire.
    Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu'il n'y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets de l'inhibition des canaux calciques.
    Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, l'utilisation de charbon jusqu'à deux heures après l'administration de 10 mg d'amlodipine a montré une réduction des taux d'absorption de l'amlodipine.
    Dans la mesure où l'amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse n'apportera probablement aucun bénéfice.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs calciques et diurétiques (code ATC : C08GA02).

Mécanisme d'action :
L'indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.
L'amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium) et inhibe l'influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire.
Le mécanisme de l'action antihypertensive est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire.
Effets pharmacodynamiques :
Les études de phases II et III ont montré, pour l'indapamide en monothérapie, un effet antihypertenseur se prolongeant pendant 24 heures. Il apparaît à des doses auxquelles ses propriétés diurétiques sont faibles.
Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la compliance artérielle et une diminution des résistances périphériques totales et artériolaires.
L'indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher à augmenter les doses.
En outre, il a été démontré, à court, moyen et long termes chez l'hypertendu, que l'indapamide :
  • respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol,
  • respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique.
Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne d'amlodipine permet d'obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. L'action progressive de l'amlodipine permet d'éviter les accès d'hypotension.
L'amlodipine n'entraîne pas d'effets métaboliques indésirables et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l'utilisation chez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.
Efficacité et sécurité clinique :
L'effet de Natrixam sur la morbidité et la mortalité n'a pas été établi.
Concernant l'amlodipine, une étude randomisée en double aveugle de morbimortalité appelée the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a été réalisée pour comparer les effets de nouvelles substances : l'amlodipine 2,5-10 mg/j (inhibiteur calcique) ou du lisinopril 10-40 mg/j (inhibiteur de l'enzyme de conversion) en traitement de première intention, à un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5-25 mg/j, chez des patients présentant une hypertension artérielle légère à modérée.
Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients avaient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire incluant un antécédent d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral > 6 mois ou d'une autre maladie cardiovasculaire liée à l'athérosclérose (51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), un HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), un tabagisme (21,9 %).
Le critère principal était une composante de décès d'origine coronaire ou d'infarctus du myocarde non fatal.
L'étude n'a pas montré de différence significative sur le critère principal entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone : RR 0,98 (95 % IC (0,90-1,07) p = 0,65). Parmi les critères secondaires, l'incidence d'insuffisance cardiaque (composant d'un critère composite cardiovasculaire combiné) a été significativement supérieure dans le groupe amlodipine, par rapport au groupe chlorthalidone (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, (95 % IC [1,25-1,52] p < 0,001)). Toutefois, il n'a pas été montré de différence significative sur la mortalité toute cause entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone, RR 0,96 (95 % IC [0,89-1,02] p = 0,20).
Population pédiatrique :
Il n'existe pas de donnée disponible concernant l'utilisation de Natrixam chez les enfants.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Natrixam dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique conformément à la décision du Plan d'investigation pédiatrique, dans l'indication autorisée (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

La coadministration d'indapamide et d'amlodipine ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques de ces substances en comparaison à leur prise séparée.

Indapamide :
L'indapamide 1,5 mg est présenté sous une forme galénique à libération modifiée, grâce à un système matriciel avec dispersion du principe actif au sein d'un support qui permet une libération ralentie d'indapamide.
Absorption :
La fraction libérée d'indapamide est rapidement et totalement absorbée par le tractus digestif.
La prise de nourriture augmente légèrement la vitesse d'absorption mais n'a pas d'influence sur la quantité de produit absorbée.
Le pic plasmatique après administration unique est atteint 12 heures environ après la prise. La répétition des prises permet de limiter les variations des concentrations sanguines entre deux prises.
Il existe une variabilité intra-individuelle.
Distribution :
La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.
La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures).
L'état d'équilibre est atteint après 7 jours.
Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation.
Élimination :
L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolites inactifs.
Populations à haut risque :
Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal.
Amlodipine :
L'amlodipine est présentée sous une forme galénique à libération immédiate.
Absorption, distribution, liaison aux protéines plasmatiques :
Après administration orale aux doses thérapeutiques, l'amlodipine est totalement absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Le volume de distribution est approximativement de 21 l/kg. Des études in vitro ont montré que l'amlodipine circulante est approximativement liée à 97,5 % aux protéines plasmatiques.
La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas affectée par la prise d'aliment.
Biotransformation/élimination :
La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 35 à 50 heures et permet une prise unique quotidienne. L'amlodipine est presque entièrement métabolisée par le foie en métabolites inactifs avec 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.
Utilisation en cas d'insuffisance hépatique :
Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l'administration d'amlodipine chez les sujets présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique ont une clairance de l'amlodipine diminuée résultant d'une demi-vie plus longue et d'une augmentation de l'ASC d'environ 40-60 %.
Utilisation chez les patients âgés :
Le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale de l'amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et chez les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l'aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie d'élimination. Les augmentations de l'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ont été conformes aux attentes dans la tranche d'âge des patients étudiés.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Natrixam n'a pas été étudié dans des études non cliniques.

Indapamide :
Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espèces animales (40 à 8 000 fois la dose thérapeutique) ont montré une exacerbation des propriétés diurétiques de l'indapamide. Les principaux symptômes des études de toxicité aiguë avec l'indapamide administré par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sont en relation avec l'activité pharmacologique de l'indapamide, c'est-à-dire bradypnée et vasodilatation périphérique.
Les tests de mutagénicité et de carcinogénicité de l'indapamide sont négatifs.
Les études de toxicité sur la reproduction n'ont pas montré d'embryotoxicité ou de tératogénicité chez le rat, la souris et le lapin.
La fertilité n'a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.
Amlodipine :
Reprotoxicité :
Des études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme sur une base en mg/kg.
Altération de la fertilité :
Il n'a été observé aucun effet sur la fertilité chez des rats traités par l'amlodipine (mâles pendant 64 jours, et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle des rats mâles ont été traités par du bésilate d'amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l'Homme sur une base en mg/kg, il a été observé une diminution des taux plasmatiques de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone ainsi qu'une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.
Pouvoirs cancérigène et mutagène :
Les rats et les souris traités par de l'amlodipine dans l'alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n'ont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour les souris mais pas pour les rats.
Les études de mutagénicité n'ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.
*  Sur la base d'un patient pesant 50 kg.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
24 mois.

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400927597527 (2014, RCP rév 14.11.2019) 1,5 mg/5 mg (bte de 30).
3400927597756 (2014, RCP rév 14.11.2019) 1,5 mg/5 mg (bte de 90).
3400927598357 (2014, RCP rév 14.11.2019) 1,5 mg/10 mg (bte de 30).
3400927598586 (2014, RCP rév 14.11.2019) 1,5 mg/10 mg (bte de 90).
  
Prix :8,14 euros (30 cp à 1,5 mg/5 mg).
23,11 euros (90 cp à 1,5 mg/5 mg).
8,14 euros (30 cp à 1,5 mg/10 mg).
23,11 euros (90 cp à 1,5 mg/10 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot, 92284 Suresnes.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié