PULMOZYME 2500 U/2,5 ml sol p inhal p nébulis

Mise à jour : 13 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Pneumologie : Mucoviscidose (Mucolytique : dornase alpha)
Classification ATC :
SYSTEME RESPIRATOIRE : MEDICAMENTS DU RHUME ET DE LA TOUX - EXPECTORANTS, SAUF ASSOCIATIONS AUX ANTITUSSIFS : MUCOLYTIQUES (DORNASE ALFA (DESOXYRIBONUCLEASE))
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium chlorure, calcium chlorure dihydrate, eau ppi
AMM3646748
Présentation(s)PULMOZYME 2500 U/2,5 ml S p inh/nébulis 6Amp/2,5ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 30%
AMM3646748
Présentation(s)PULMOZYME 2500 U/2,5 ml S p inh/nébulis 6Amp/2,5ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 30%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution (claire, incolore à légèrement jaunâtre) pour inhalation par nébuliseur à 2500 U/2,5 ml :  Ampoules à usage unique de 2,5 ml, boîtes de 6 et de 30.

Composition


COMPOSITION 
 p ampoule
Dornase alfa*  
2500 U
(soit 2,5 mg)**
Excipients : chlorure de sodium, chlorure de calcium dihydraté, eau pour préparations injectables.
* Désoxyribonucléase 1 : protéine humaine glycosylée et phosphorylée produite dans une lignée cellulaire d'ovaire d'hamster chinois CHO A14.16-1 MSB # 757 par la technique de l'ADN recombinant.
**  Correspondant à 1000 U/ml (soit 1 mg/ml) ; 1 unité Genentech/ml = 1 µg/ml.


Indications


DCINDICATIONS 
Traitement de l'encombrement bronchique afin d'améliorer la fonction respiratoire chez les patients âgés de plus de 5 ans, atteints de mucoviscidose dont la capacité vitale forcée (CVF) est supérieure ou égale à 40 % de la valeur attendue.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

La sécurité de la dornase alfa n'a pas été établie chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet direct ou indirect, lié à l'inhalation de DNase, sur la grossesse ou le développement embryofœtal (cf Sécurité préclinique). Chez la femme enceinte, la dornase alfa sera prescrite avec précaution.


Allaitement :

Chez l'homme, l'absorption systémique de la dornase alfa est minime avec les doses préconisées par voie inhalée. Par conséquent, il n'est pas attendu de passage de dornase alfa dans le lait maternel à des concentrations mesurables. Il convient néanmoins d'administrer la dornase alfa avec précaution chez la femme qui allaite (cf Sécurité préclinique).

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Pulmozyme n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les effets d'un surdosage n'ont pas été étudiés.

Au cours des études cliniques, les patients atteints de mucoviscidose ont inhalé jusqu'à 20 mg de Pulmozyme deux fois par jour (16 fois la dose quotidienne recommandée) sur une période pouvant aller jusqu'à 6 jours, et 10 mg, 2 fois par jour (8 fois la dose recommandée) de façon intermittente, 2 semaines sur 4, pendant 168 jours. Après injection d'une dose unique de 125 µg/kg de dornase alfa par voie intraveineuse, suivie 7 jours plus tard d'une injection par voie sous-cutanée de 125 µg/kg en deux épisodes successifs de 5 jours chez six patients adultes et non atteints de mucoviscidose, il n'a pas été détecté d'anticorps neutralisants anti-DNase, ni de modifications des taux d'anticorps sériques dirigés contre la double-hélice d'ADN. Ces doses ont été bien tolérées.

Aucune toxicité systémique de Pulmozyme n'a été observée, et cela n'est pas attendu dans la mesure où l'absorption de la dornase alfa est faible et sa demi-vie sérique courte. Il est donc peu probable qu'un traitement systémique soit nécessaire en cas de surdosage (cf Pharmacocinétique).

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Système respiratoire (code ATC : R05CB13).

Mécanisme d'action :
La désoxyribonucléase recombinante humaine est une enzyme obtenue par génie génétique, similaire à l'enzyme humaine endogène qui hydrolyse l'ADN extracellulaire.
La rétention de sécrétions visqueuses purulentes dans les voies respiratoires contribue à la dégradation de la fonction respiratoire et favorise les exacerbations infectieuses. Dans les sécrétions purulentes, les concentrations en ADN extracellulaire sont très élevées ; ce polyanionique visqueux est libéré par les leucocytes altérés qui s'accumulent en réponse à l'infection. In vitro, la dornase alfa hydrolyse l'ADN du mucus et diminue la viscosité des expectorations des patients atteints de mucoviscidose.
Efficacité et sécurité clinique :
Les études d'efficacité et de sécurité ont consisté en des études contrôlées en double aveugle contre placebo (Z0342/Z0343) chez des patients âgés de plus de 5 ans ayant une capacité vitale forcée (CVF) supérieure ou égale à 40 % de la valeur théorique, et recevant 2,5 mg de Pulmozyme une ou deux fois par jour pendant 24 semaines. Au total, 968 patients (âge moyen de 19 ans) présentant une CVF initiale moyenne de 78 % ont été randomisés dans ces essais.
Une autre étude contrôlée en double aveugle contre placebo (Z0713) a évalué l'effet de Pulmozyme (2,5 mg une fois par jour pendant 2 ans) sur la fonction pulmonaire chez des enfants de 6 à 11 ans atteints de mucoviscidose et présentant une CVF > 85 % de la valeur théorique. Au total, 474 patients (âge moyen de 8,4 ans) avec une CVF initiale moyenne de 102,3 % ont été randomisés dans cet essai.
Les résultats obtenus sur les principaux critères de jugements sont fournis dans les tableaux ci-après. Une augmentation significative du Volume Expiratoire Maximal par Seconde (VEMS) a été observée en début de traitement par Pulmozyme et s'est estompée dans le temps, notamment après la première année de traitement, bien que la différence par rapport au placebo soit restée statistiquement significative. Le risque relatif de survenue d'exacerbations ayant entraîné l'administration d'antibiotiques par voie parentérale a été d'environ 30 % ; cette diminution n'était pas corrélée à l'amélioration du VEMS mesurée pendant les premières semaines de traitement.
Études Z0342/Z0343Placebo
N = 325
2,5 mg 1 fois/jour
N = 322
2,5 mg 2 fois/jour
N = 321
 % moyen de changement par rapport à la valeur initiale
VEMS (% de la valeur théorique)Jour 8- 0,5 %7,9 %9,0 %
Semaine 240,1 %5,1 %3,6 %
Total0,0 %5,8 %5,6 %
          p < 0,001p < 0,001
% de patients avec exacerbationsAu-delà de 24 semaines43 %34 %33 %
Risque relatif (IC 95 %)     0,73
(0,57-0,94)
0,71
(0,55-0,91)
          p = 0,015p = 0,007
Étude Z0713Placebo
N = 235
2,5 mg 1 fois/jour
N = 237
SpirométrieChangement moyen par rapport à l'initial
(à 96 semaines)
VEMS (% théorique)- 3,100,03
(p = 0,008)
CVF (% théorique)- 2,88- 2,23
(p = 0,54)
DEM 25-75 %* (% théorique)- 4,053,83
(p = 0,0008)
% de patients avec exacerbationsAu-delà de 96 semaines24 %17 %
Risque relatif (IC 95 %)     0,66 (0,44-0,996)
(p = 0,048)
*  DEM 25-75 % : débit expiratoire maximal 25-75 %.

L'analyse post-hoc des données suggère que l'effet de Pulmozyme sur les exacerbations pourrait être plus faible chez les patients plus âgés (> 21 ans) que chez les patients plus jeunes, et qu'une administration deux fois par jour pourrait être requise chez les patients plus âgés. Le pourcentage de patients plus âgés présentant des exacerbations au-delà de 24 semaines a été de 44 % sous placebo, et respectivement de 48 % et 39 % sous Pulmozyme 2,5 mg une fois par jour et deux fois par jour.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Au cours des études menées chez le rat et le singe, l'absorption systémique de la dornase alfa administrée par voie inhalée a été faible, inférieure à 15 % chez le rat et inférieure à 2 % chez le singe.
De même, l'exposition systémique mesurée chez les patients après inhalation de dornase alfa est faible.
Chez le rat, après administration par voie orale, l'absorption digestive de la dornase alfa est négligeable.
Chez l'homme, la DNase est présente naturellement dans le sérum. Après inhalation de doses allant jusqu'à 40 mg de dornase alfa pendant des périodes allant jusqu'à six jours, il n'a pas été observé d'élévation significative des concentrations sériques en DNase au-dessus des concentrations normales endogènes. Il n'a pas été observé d'augmentation de la concentration en DNase sérique au-dessus de 10 ng/ml. Après administration de 2500 U (2,5 mg) de dornase alfa deux fois par jour pendant 24 semaines, les concentrations sériques moyennes de DNase n'étaient pas différentes de celles mesurées avant traitement, soit 3,5 ± 0,1 ng/ml, suggérant un passage systémique faible et l'absence d'accumulation.
Distribution :
Après administration par voie intraveineuse chez le rat et le singe, la dornase alfa a été rapidement éliminée du plasma. Au cours de ces études, le volume de distribution était similaire au volume plasmatique.
Quinze minutes après inhalation de 2500 U (2,5 mg) de dornase alfa, la concentration moyenne mesurée en dornase alfa dans le mucus bronchique des patients atteints de mucoviscidose est d'environ 3 µg/ml. Les concentrations en dornase alfa dans le mucus bronchique diminuent rapidement après inhalation.
Biotransformation :
Il est probable que la dornase alfa soit métabolisée par des protéases présentes dans les fluides biologiques.
Élimination :
Des études chez le rat et le singe ont montré que, après administration par voie intraveineuse, la rhDNase est rapidement éliminée. Des études chez l'homme après administration par voie intraveineuse suggèrent que la demi-vie d'élimination plasmatique est de 3 à 4 heures. Au cours d'études menées chez le rat, la demi-vie d'élimination de la dornase alfa au niveau pulmonaire lorsqu'elle a été administrée sous forme d'aérosol par voie inhalée était de 11 heures. Chez l'homme, les taux de rhDNase mesurés dans le mucus bronchique ont diminué de moitié dans les 2 heures suivant l'administration par voie inhalée, mais les effets rhéologiques sur les expectorations ont persisté au-delà de 12 heures.
Population pédiatrique :
Pulmozyme, 2,5 mg pour inhalation, a été administré quotidiennement pendant 2 semaines à 98 patients âgés de 3 mois à 9 ans (comprenant 65 enfants âgés de 3 mois à < 5 ans et 33 enfants de 5 à 9 ans), avec lavage broncho-alvéolaire (LBA) dans les 90 minutes suivant la 1re dose. L'appareil de nébulisation Pari Baby (qui s'utilise avec un masque facial au lieu d'un embout buccal) a servi à l'administration du produit chez les patients qui n'étaient pas capables d'inhaler le produit et d'exhaler par la bouche pendant la totalité de la durée du traitement (54/65 soit 83 % parmi les sujets les plus jeunes, et 2/33 soit 6 % parmi les sujets les plus âgés). Les concentrations de DNase dans le LBA étaient détectables pour tous les patients mais avec une forte variabilité, de 0,007 à 1,8 µg/ml. Sur une période d'exposition moyenne de 14 jours, les concentrations sériques en DNase (moyenne ± écart-type) ont augmenté de 1,1 ± 1,6 ng/ml pour le groupe âgé de 3 mois à < 5 ans, et de 0,8 ± 1,2 ng/ml pour le groupe âgé de 5 à 9 ans. L'apparition de fièvre s'est révélée plus fréquente dans le groupe des sujets les plus jeunes par rapport au groupe de sujets plus âgés (respectivement 41 % et 24 %) ; la survenue d'épisodes fébriles après bronchoscopie est habituellement décrite.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Au cours d'une étude réalisée chez les singes cynomolgus femelles allaitant, recevant de fortes doses de dornase alfa par voie intraveineuse (100 µg/kg en bolus suivi d'une perfusion de 80 µg/kg/heure pendant 6 heures), de faibles concentrations ont été retrouvées dans le lait maternel (< 0,1 % des concentrations mesurées dans le sérum maternel de ces singes).

Lors d'une étude de toxicité par inhalation de 4 semaines chez les rats juvéniles, des doses de 0, 51, 102 et 260 µg/kg/jour au niveau des voies aériennes inférieures ont été administrées à partir du 22e jour après la naissance. La dornase alfa a été bien tolérée et aucune lésion n'a été observée au niveau de l'appareil respiratoire.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Pulmozyme est une solution aqueuse non tamponnée et elle ne doit pas être diluée ou mélangée avec d'autres produits ou solutions dans la cuve du nébuliseur. Le mélange de cette solution peut conduire à des modifications structurales et/ou fonctionnelles de Pulmozyme ou des autres produits du mélange.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C).

Conserver l'ampoule dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. Une exposition brève et unique à une température élevée (jusqu'à 24 heures à + 30 °C maximum) ne modifie pas la stabilité du produit.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Le contenu d'une ampoule à usage unique de 2,5 mg (2500 U) de Pulmozyme solution stérile pour inhalation doit être inhalé une fois par jour à l'aide d'un système nébuliseur.

Les ampoules ne doivent être utilisées que pour une seule administration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière semestrielle. Renouvellement non restreint.
AMM3400936467484 (1994, RCP rév 14.05.2019) 6 amp.
3400936467545 (1994, RCP rév 14.05.2019) 30 amp.
  
Prix : 161,90 euros (6 ampoules).
787,66 euros (30 ampoules).
Remb Séc soc à 30 %. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié