TECFIDERA 120 mg gél gastrorésis

Mise à jour : 18 Février 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Neurologie : Sclérose en plaques (Diméthyl fumarate)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : AUTRES IMMUNOSUPPRESSEURS (DIMETHYLE FUMARATE)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, talc, silice colloïdale anhydre, magnésium stéarate, triéthyle citrate, copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, siméticone, sodium laurylsulfate, polysorbate 80
Colorant (gélule) : titane dioxyde, bleu brillant FCF, fer jaune oxyde
Encre d'impression : encre noire, shellac, potassium hydroxyde, fer noir oxyde
Enveloppe de la gélule : gélatine
AMM2749788
Présentation(s)TECFIDERA 120 mg Gél gastro-rés Plq/14
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Gélule gastro-résistante à 120 mg (verte et blanche, de taille 0, portant l'inscription « BG-12 120 mg » ; contenant des micro-comprimés) :  Boîte de 14, sous plaquettes.
Gélule gastro-résistante à 240 mg (verte, de taille 0, portant l'inscription « BG-12 240 mg » ; contenant des micro-comprimés) :  Boîte de 56, sous plaquettes.

Composition


COMPOSITION 
 p gélule
Diméthyl fumarate 
120 mg
ou240 mg
Excipients (communs) : Micro-comprimés à délitage entérique : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, talc, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, citrate triéthylique, acide méthacrylique - copolymère méthyl méthacrylate (1:1), acide méthacrylique - copolymère éthyl acrylate (1:1) dispersion à 30 %, siméticone, laurylsulfate de sodium, polysorbate 80. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), bleu brillant FCF (E133), oxyde de fer jaune (E172). Impression de la gélule (encre noire) : shellac, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172).

Indications


DCINDICATIONS 
Tecfidera est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques de forme rémittente récurrente (cf Pharmacodynamie pour les informations importantes concernant la population dans laquelle l'efficacité a été établie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du diméthyl fumarate chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Tecfidera n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode appropriée de contraception (cf Interactions). Tecfidera ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice éventuel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.


Allaitement :

On ne sait pas si le diméthyl fumarate ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec Tecfidera, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité :

Il n'existe pas de données relatives aux effets du diméthyl fumarate sur la fertilité humaine. Les données issues des études précliniques ne suggèrent pas que le diméthyl fumarate soit associé à un risque accru de diminution de la fertilité (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Tecfidera n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée, mais il n'a pas été observé d'effets directement liés au diméthyl fumarate susceptibles d'avoir une influence sur cette aptitude lors des études cliniques.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Des cas de surdosage avec Tecfidera ont été rapportés. Les symptômes décrits dans ces cas correspondaient au profil d'effets indésirables connus pour Tecfidera. Il n'existe pas de procédure connue d'accélération de l'élimination ni d'antidote à Tecfidera actuellement. En cas de surdosage, il est recommandé de mettre en route un traitement symptomatique si le tableau clinique le justifie.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Groupe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques et agents immunomodulateurs, Code ATC : L04AX07.

Mécanisme d'action :

Le mécanisme par lequel le diméthyl fumarate exerce ses effets thérapeutiques chez les patients atteints de SEP n'est pas entièrement connu. Les études précliniques indiquent que les réponses pharmacodynamiques au diméthyl fumarate semblent être principalement médiées par l'activation de la voie transcriptionnelle du facteur nucléaire NRF2 (erythroid-derived 2-like 2). Il a été montré chez des patients que le diméthyl fumarate augmente l'expression des gènes antioxydants NRF2-dépendants (par exemple NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1 [NQO1]).

Effets pharmacodynamiques :
Effets sur le système immunitaire :
Dans les études précliniques et cliniques, le diméthyl fumarate a démontré des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le diméthyl fumarate et le monométhyl fumarate, métabolite primaire du diméthyl fumarate, ont réduit significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires. Durant les essais cliniques chez les patients psoriasiques, le diméthyl fumarate a affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro-inflammatoires (Th1, Th17), et a favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (Th2). Le diméthyl fumarate a démontré une activité thérapeutique dans de multiples modèles de lésion inflammatoire et neuro-inflammatoire. Dans les études de phase 3 menées chez des patients atteints de SEP, lors du traitement par Tecfidera, le nombre moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d'environ 30 % par rapport au nombre initial au cours de la première année puis est resté stable.
Efficacité et sécurité clinique :

Deux études randomisées, en double insu contrôlées versus placebo sur 2 ans chez des patients ayant une sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) (étude 1 [DEFINE], 1234 patients et étude 2 [CONFIRM], 1417 patients) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a été inclus dans ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été démontrées chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée au cours de l'année précédant la randomisation, ou au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+) mise en évidence sur une IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines précédant la randomisation. L'étude 2 comportait un comparateur de référence, l'acétate de glatiramère, avec évaluation en aveugle (c'est-à-dire que le médecin investigateur de l'étude évaluait en aveugle la réponse au traitement).

Dans l'étude 1, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 39 ans ; durée de la maladie 7,0 ans ; score EDSS 2,0. Par ailleurs, 16 % des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 28 % avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année précédente et 42 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 36 % des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 1,4).

Dans l'étude 2, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 37 ans, durée de la maladie 6,0 ans, score EDSS 2,5. Par ailleurs, 17 % des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 32 % avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année précédente et 30 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 45 % des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 2,4).

Comparativement au placebo, les groupes de patients traités par Tecfidera ont présenté une réduction cliniquement et statistiquement significative du pourcentage de patients ayant eu au moins une poussée à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude 1), et du taux annualisé de poussées à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude 2).

Le taux annualisé de poussées dans les groupes traités par l'acétate de glatiramère et le placebo, était respectivement de 0,286 contre 0,401 dans l'étude 2, ce qui correspond à une réduction de 29 % (p = 0,013), pourcentage comparable aux données figurant dans le RCP de ce médicament.


DEFINECONFIRM
PlaceboTecfidera 240 mg 2 fois/jourPlaceboTecfidera 240 mg 2 fois/jourAcétate de glatiramère
Critères d'évaluation clinique(a)
Nombre de patients
408410363359350
Taux annualisé de poussées
0,3640,172(3)0,4010,224(3)0,286(1)
Rapport des taux de poussées (IC à 95 %)
 0,47 (0,37 ; 0,61) 0,56 (0,42 ; 0,74)0,71 (0,55 ; 0,93)
Pourcentage de patients ayant présenté au moins une poussée
0,4610,270(3)0,4100,291(2)0,321(2)
Rapport de risques (IC à 95 %)
 0,51 (0,40 ; 0,66) 0,66 (0,51 ; 0,86)0,71 (0,55 ; 0,92)
Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 12 semaines
0,2710,164(2)0,1690,128(4)0,156(4)
Rapport de risques (IC à 95 %)
 0,62 (0,44 ; 0,87) 0,79 (0,52 ; 1,19)0,93 (0,63 ; 1,37)
Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 24 semaines
0,1690,128(4)0,1250,078(4)0,108(4)
Rapport de risques (IC à 95 %)
 0,77 (0,52 ; 1,14) 0,62 (0,37 ; 1,03)0,87 (0,55 ; 1,38)
Critères d'évaluation IRM(b)
Nombre de patients
165152144147161
Nombre de nouvelles lésions T2 ou de lésions élargies en T2 sur 2 ans ; moyenne (médiane)
16,5 (7,0)3,2 (1,0)(3)19,9 (11,0)5,7 (2,0)(3)9,6 (3,0)(3)
Rapport du nombre moyen de lésions (IC à 95 %)
 0,15 (0,10 ; 0,23) 0,29 (0,21 ; 0,41)0,46 (0,33 ; 0,63)
Nombre de lésions rehaussées par le Gd à 2 ans ; moyenne (médiane)
1,8 (0)0,1 (0)(3)2,0 (0,0)0,5 (0,0)(3)0,7 (0,0)(2)
Odds ratio (IC à 95 %)
 0,10 (0,05 ; 0,22) 0,26 (0,15 ; 0,46)0,39 (0,24 ; 0,65)
Nombre de nouvelles lésions T1 hypo-intenses sur 2 ans ; moyenne (médiane)
5,7 (2,0)2,0 (1,0)(3)8,1 (4,0)3,8 (1,0)(3)4,5 (2,0)(2)
Rapport du nombre moyen de lésions (IC à 95 %)
 0,28 (0,20 ; 0,39) 0,43 (0,30 ; 0,61)0,59 (0,42 ; 0,82)
(a)  Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques étaient en intention de traiter.
(b)  L'analyse IRM a été réalisée sur une cohorte IRM.
(1)  Valeur p < 0,05.
(2)  Valeur p < 0,01.
(3)  Valeur p < 0,0001.
(4)  Non statistiquement significatif.


Efficacité chez les patients présentant une maladie très active :
Un effet thérapeutique similaire sur les poussées a été observé dans un sous-groupe de patients présentant une maladie très active alors que l'effet sur la progression du handicap à 3 mois n'a pas été clairement établi.
Dans ces études, la définition d'une maladie très active était la suivante :
  • Patients ayant présenté au moins 2 poussées en un an et présentant une ou plusieurs lésions rehaussées par le gadolinium sur l'IRM cérébrale (n = 42 dans DEFINE ; n = 51 dans CONFIRM)
    ou ;
  • Patients n'ayant pas répondu à un traitement médicamenteux complet et bien conduit par interféron bêta (d'une durée d'au moins un an), ayant présenté au moins 1 poussée durant l'année précédente sous ce traitement, et au moins 9 lésions T2 hyper-intenses sur l'IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée par Gd, ou des patients dont le taux de poussées n'a pas changé ou a augmenté pendant l'année précédente par rapport aux 2 années antérieures (n = 177 dans l'étude DEFINE ; n = 141 dans l'étude CONFIRM).
Population pédiatrique :

Tecfidera a été évalué dans une étude prospective non contrôlée en ouvert menée chez 22 adolescents atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans (4 patients d'âge ≤ 14 ans). Les patients ont reçu Tecfidera à la dose de 120 mg deux fois par jour pendant 7 jours, puis de 240 mg deux fois par jour pendant 24 semaines. Le nombre médian de nouvelles lésions ou de lésions élargies hyperintenses en T2 a diminué de 2 pendant la période de 8 semaines d'évaluation avant traitement à 0 pendant les 8 dernières semaines de la période de traitement (variation médiane -2, n = 16). Les patients ont ensuite participé à une prolongation de l'étude de 96 semaines supplémentaires. Parmi les 10 patients associés à des données d'IRM entre les semaines 64 et 72 de la prolongation de l'étude, le nombre médian de sujets présentant des lésions en hypersignal T2 nouvelles ou ayant nouvellement grandi était de 0 (plage 0,2). Sur toute la période du traitement (120 semaines), le taux de rechutes annualisé était de 0,2, ce qui correspond à une réduction relative des rechutes de 84,5 % (n = 20 ; IC à 95 % [66,8 ; 92,8], p < 0,0001), en comparaison à l'année précédant le début du traitement. Ces données doivent être interprétées avec précaution en raison des limites du plan expérimental (pas de groupe témoin, comparaison pré-dose versus post-dose) (cf Posologie et Mode d'administration).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Après administration orale, le diméthyl fumarate subit une hydrolyse présystémique rapide par les estérases et est transformé en monométhyl fumarate, métabolite primaire également actif. Le diméthyl fumarate n'est pas quantifiable dans le plasma après administration orale de Tecfidera. Par conséquent, toutes les analyses pharmacocinétiques relatives au diméthyl fumarate ont été réalisées sur la base des concentrations plasmatiques de monométhyl fumarate. Les données pharmacocinétiques ont été obtenues chez des patients ayant une sclérose en plaques et chez des volontaires sains.

Absorption :

Le Tmax du monométhyl fumarate est de 2 à 2,5 heures. Les gélules gastrorésistantes de Tecfidera contiennent des micro-comprimés, protégés par un pelliculage entérique ; l'absorption ne débute donc que lorsque les gélules ont quitté l'estomac (généralement en moins d'1 heure). Après administration de 240 mg deux fois par jour au moment des repas, la concentration maximale médiane (Cmax) atteint 1,72 mg/L et l'exposition globale (aire sous la courbe [ASC]) est de 8,02 h.mg/L chez les patients ayant une sclérose en plaques. Dans l'ensemble, la Cmax et l'ASC augmentent approximativement de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudiées (120 mg à 360 mg). Chez des patients atteints de SEP, deux doses de 240 mg ont été administrées 3 fois par jour à 4 heures d'intervalle. Une accumulation minimale de l'exposition a été observée, conduisant à une augmentation de la Cmax médiane de 12 % par comparaison à une administration 2 fois par jour (1,72 mg/L après administration 2 fois par jour, et 1,93 mg/L après administration 3 fois par jour), sans modification de la tolérance.

La prise d'aliments ne modifie pas de manière cliniquement significative l'exposition au diméthyl fumarate. Cependant, Tecfidera doit être pris au moment des repas pour une meilleure tolérance et pour diminuer les effets indésirables à type de bouffées congestives ou d'effets gastro-intestinaux (cf Posologie et Mode d'administration).

Distribution :

Le volume apparent de distribution après administration orale de 240 mg de diméthyl fumarate varie de 60 à 90 litres. La liaison aux protéines plasmatiques humaines varie, en général, de 27 % à 40 %.

Biotransformation :

Chez l'homme, le diméthyl fumarate est essentiellement métabolisé, moins de 0,1 % de la dose étant excrétée sous forme de diméthyl fumarate inchangé dans les urines. Il est tout d'abord métabolisé par les estérases, présentes dans le tube digestif, le sang et les tissus, avant d'atteindre la circulation systémique. Son métabolisme est ensuite effectué par la voie du cycle de l'acide tricarboxylique, sans participation du cytochrome P450 (CYP). Une étude à dose unique de 240 mg de diméthyl fumarate marquée au 14C a montré que le glucose est le métabolite prédominant dans le plasma humain. Parmi les autres métabolites présents dans la circulation se trouvaient l'acide fumarique, l'acide citrique et le monométhyl fumarate. L'acide fumarique est ensuite métabolisé par l'intermédiaire du cycle de l'acide tricarboxylique et éliminé principalement dans l'air expiré sous forme de CO2.

Élimination :

La libération de CO2 est la principale voie d'élimination du diméthyl fumarate et permet d'éliminer 60 % de la dose. L'élimination par voie rénale et fécale sont secondaires, correspondant respectivement à 15,5 % et 0,9 % de la dose.

La demi-vie terminale du monométhyl fumarate est courte (approximativement 1 heure) et il n'est pas retrouvé dans la circulation après 24 heures chez la majorité des sujets. Il n'y a pas d'accumulation de diméthyl fumarate ou de monométhyl fumarate après administration de doses répétées à la posologie recommandée.

Linéarité/non-linéarité :

L'exposition au diméthyl fumarate augmente de façon quasi proportionnelle à la dose après administrations répétées de doses multiples comprises entre 120 mg et 360 mg.

Pharmacocinétique dans des groupes particuliers de patients :

Selon les résultats de l'analyse de variance (ANCOVA), le poids corporel est la principale covariable de l'exposition (Cmax et ASC) chez les patients atteints de SEP-RR, cependant il n'a pas d'influence sur la tolérance et l'efficacité évaluées dans le cadre des études cliniques.

Le sexe et l'âge n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du diméthyl fumarate. La pharmacocinétique chez les patients d'âge supérieur ou égal à 65 ans n'a pas encore été étudiée.

Population pédiatrique :
Le profil pharmacocinétique du diméthyl fumarate 240 mg deux fois par jour a été évalué dans une petite étude non contrôlée en ouvert menée chez des patients atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans (n = 21). La pharmacocinétique de Tecfidera chez ces patients adolescents concordait avec celle observée antérieurement chez des patients adultes (Cmax : 2,00 ± 1,29 mg/L ; ASC0-12 h : 3,62 ± 1,16 h.mg/L, soit une ASC quotidienne globale de 7,24 h.mg/L).
Insuffisance rénale :
Sachant que la voie rénale est une voie d'élimination secondaire du diméthyl fumarate (moins de 16 % de la dose administrée sont éliminés par cette voie), la pharmacocinétique n'a pas encore été évaluée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique :
Compte tenu que le diméthyl fumarate et le monométhyl fumarate sont métabolisés par des estérases, sans implication du CYP450, la pharmacocinétique n'a pas encore été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les effets indésirables décrits dans les rubriques « Toxicologie et Toxicité sur la reproduction » ci-dessous n'ont pas été observés dans les études cliniques mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés pour l'homme.

Génotoxicité :

Le diméthyl fumarate et le monométhyl fumarate ont donné des résultats négatifs dans une batterie de tests in vitro (test d'Ames, essai d'aberration chromosomique sur cellules de mammifères). Le diméthyl fumarate a également donné un résultat négatif dans le test du micronoyau in vivo chez le rat.

Cancérogenèse :

Des études de cancérogénicité ont été réalisées avec du diméthyl fumarate sur une durée de 2 ans chez la souris et le rat. Le diméthyl fumarate était administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et 400 mg/kg/jour chez la souris, et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg/kg/jour chez le rat. Chez la souris, l'incidence des carcinomes tubulaires rénaux a augmenté à la dose de 75 mg/kg/jour, dose correspondant à une exposition (sur la base de l'ASC : aire sous la courbe) équivalente à la dose recommandée chez l'homme. Chez le rat, l'incidence des carcinomes tubulaires rénaux a augmenté à la dose de 100 mg/kg/jour, dose correspondant à une exposition égale à environ 2 fois l'ASC à la dose recommandée chez l'homme. La pertinence de ces résultats quant à un risque pour l'homme n'est pas connue.

L'incidence des papillomes et des carcinomes à cellules squameuses dans l'estomac non glandulaire (secteur gastrique antérieur) a augmenté chez la souris lors d'une exposition équivalente à celle obtenue avec la dose recommandée chez l'homme et chez le rat lors d'une exposition inférieure à celle correspondant à la posologie recommandée chez l'homme (sur la base de l'aire sous la courbe). Le tube digestif chez l'homme ne comporte pas de partie équivalente à la section antérieure de l'estomac de la souris et du rat.

Toxicologie :

Les études non cliniques ont été réalisées chez des rongeurs, des lapins et des singes par gavage oral d'une suspension de diméthyl fumarate (diméthyl fumarate dans de l'hydroxypropylméthylcellulose à 0,8 %). L'étude chronique chez le chien a été réalisée par administration orale de gélules de diméthyl fumarate.

Des effets ont été observés au niveau des reins après administration orale répétée du diméthyl fumarate chez la souris, le rat, le chien et le singe. Une régénérescence épithéliale des tubules rénaux, évoquant la présence de lésions, a été observée dans toutes ces espèces. Une hyperplasie des tubules rénaux a été observée chez le rat après administration sur le long terme (2 ans). Après administration de doses orales quotidiennes de diméthyl fumarate pendant 11 mois chez le chien, la marge calculée pour l'atrophie corticale a été observée à une exposition correspondant à 3 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Après administration de doses orales quotidiennes de diméthyl fumarate pendant 12 mois chez le singe, une nécrose monocellulaire a été observée à une exposition correspondant à 2 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Une fibrose interstitielle et une atrophie corticale ont été observées à une exposition correspondant à 6 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue.

Dans les testicules, une dégénérescence de l'épithélium séminifère a été observée chez le rat et le chien. Ces effets ont été observés chez le rat à une exposition correspondant à environ la dose recommandée chez l'homme et chez le chien à une exposition correspondant à 3 fois la dose recommandée chez l'homme (sur la base des ASC). La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue.

Dans la section antérieure de l'estomac de la souris et du rat, la présence d'une hyperplasie et une hyperkératose des cellules épithéliales squameuses, une inflammation, un papillome à cellules squameuses et un carcinome ont été observés dans des études d'une durée supérieure ou égale à 3 mois. Le tube digestif chez l'homme ne comporte pas de partie équivalente à la section antérieure de l'estomac de la souris et du rat.

Toxicité sur la reproduction :

L'administration orale de diméthyl fumarate à des rats mâles, à des doses de 75, 250 et 375 mg/kg/jour, avant et pendant l'accouplement n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, y compris à la dose testée la plus élevée (correspondant à une exposition, basée sur l'ASC, d'au moins 2 fois celle obtenue avec la dose recommandée chez l'homme). L'administration orale de diméthyl fumarate à des rates, à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour, avant, pendant l'accouplement et jusqu'au 7e jour de la gestation, a réduit de 14 jours le nombre de stades d'œstrus et entraîné une augmentation du nombre d'animaux présentant un diœstrus prolongé à la dose testée la plus élevée (correspondant à une exposition, basée sur l'ASC, de 11 fois la dose recommandée chez l'homme). Toutefois, ces effets n'ont pas affecté la fertilité ou le nombre de fœtus viables engendrés.

Les études ont montré que le diméthyl fumarate traverse la membrane placentaire et pénètre dans le sang fœtal chez le rat et le lapin, les rapports entre les concentrations plasmatiques du fœtus et de la mère étant respectivement de 0,48 à 0,64 et 0,1. Aucune malformation n'a été observée, quelle que soit la dose de diméthyl fumarate administrée au rat ou au lapin. L'administration du diméthyl fumarate par voie orale, à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour, à des rates gravides durant la période d'organogenèse a entraîné des effets indésirables à une exposition des mères (basée sur l'ASC) de 4 fois la dose recommandée chez l'homme ainsi qu'un faible poids fœtal et un retard de l'ossification (métatarses et phalanges de la patte arrière) à 11 fois la dose recommandée chez l'homme. Il a été considéré que le poids fœtal plus faible et le retard de l'ossification étaient secondaires à la toxicité maternelle (réduction du poids corporel et de la consommation d'aliments).

L'administration orale du diméthyl fumarate à raison de 25, 75 et 150 mg/kg/jour à des lapines gravides pendant la période d'organogenèse n'a eu aucun effet sur le développement fœto-embryonnaire et a entraîné une réduction du poids corporel de la mère à une exposition correspondant à 7 fois la dose recommandée chez l'homme et un taux d'avortement accru à 16 fois la dose recommandée (basée sur l'ASC).

L'administration orale du diméthyl fumarate à raison de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rates durant la gestation et la période d'allaitement a entraîné une réduction du poids corporel de la progéniture F1, ainsi qu'un retard de la maturation sexuelle chez les mâles F1 à une exposition (basées sur l'ASC) de 11 fois la dose recommandée chez l'homme. La fertilité de la progéniture F1 n'a pas été affectée. La réduction du poids corporel de la progéniture a été considéré comme secondaire à la toxicité maternelle.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
4 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Conserver les plaquettes dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Prescription réservée aux spécialistes en neurologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/13/837/001 ; CIP 3400927497889 (2014, RCP rév 09.01.2020) 120 mg.
EU/1/13/837/002 ; CIP 3400927497940 (2014, RCP rév 09.01.2020) 240 mg.
  
Prix :226,67 euros (14 gélules à 120 mg).
879,90 euros (56 gélules à 240 mg).
Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Biogen Netherlands B.V., Prins Mauritslaan 13, 1171 LP Badhoevedorp, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
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