XIGDUO 5 mg/1000 mg cp pellic

Mise à jour : 06 Avril 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Métabolisme - Diabète - Nutrition : Diabète - Antidiabétiques oraux : Antidiabétiques oraux associés (Metformine + dapagliflozine)
Classification ATC :
VOIES DIGESTIVES ET METABOLISME : MEDICAMENTS DU DIABETE - ANTIDIABETIQUES SAUF INSULINES : ASSOCIATIONS D'HYPOGLYCEMIANTS ORAUX (METFORMINE ET DAPAGLIFLOZINE)
Dapagliflozine propylèneglycol monohydrate
Metformine chlorhydrate
Statut
Commercialisé
Excipients : hyprolose, cellulose microcristalline, magnésium stéarate, amidon glycolate sodique
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer jaune oxyde
Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc
AMM
Présentation(s)XIGDUO 5 mg/1000 mg Cpr pell Plq/60
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 30%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 5 mg/1000 mg (jaune, biconvexe, ovale 10,5 x 21,5 mm avec « 5/1000 » gravé sur une face et « 1069 » gravé sur l'autre face) : Boîte de 60, sous plaquettes thermoformées.

Composition


COMPOSITION 
 par comprimé
Dapagliflozine propylène glycol monohydraté exprimé en dapagliflozine 
5 mg
Metformine chlorhydrate 
1000 mg
Excipients : Noyau : hydroxypropylcellulose (E463), cellulose microcristalline (E460(i)), stéarate de magnésium (E470b), glycolate d'amidon sodique de type A. Pelliculage : alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

Excipient à effet notoire : Xigduo contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Indications


DCINDICATIONS 
Xigduo est indiqué chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2 en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique :Cf rubriques Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions, Pharmacodynamie pour les résultats des études concernant les associations de traitements, les effets sur le contrôle glycémique ainsi que les événements cardiovasculaires et les populations étudiées.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Grossesse

Il n'existe aucune donnée relative à l'utilisation de Xigduo ou de la dapagliflozine chez la femme enceinte. Des études chez le rat traité par la dapagliflozine ont révélé une toxicité pour le rein en développement durant la période correspondant aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse humaine (cf Sécurité préclinique). Par conséquent, l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Des données limitées issues de l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'indiquent pas une augmentation du risque de malformation congénitale. Les études chez l'animal avec la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique).

Si la patiente souhaite être enceinte, et au cours de la grossesse, il est recommandé que le diabète ne soit pas traité par ce produit, mais l'insuline sera utilisée pour maintenir le taux de glycémie aussi proche que possible de la normale afin de réduire le risque de malformations fœtales associées à des taux de glycémie anormaux.

Allaitement

On ne sait pas si ce médicament ou la dapagliflozine (et/ou ses métabolites) sont excrétés dans le lait humain. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de la dapagliflozine/de ses métabolites dans le lait, ainsi que des effets pharmacologiquement induits dans le cadre de l'allaitement (cf Sécurité préclinique). La metformine est excrétée en petites quantités dans le lait maternel humain. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.

Ce médicament ne doit pas être utilisé durant l'allaitement.

Fertilité

L'effet de ce médicament ou de la dapagliflozine sur la fertilité n'a pas été étudié chez les humains. La dapagliflozine n'a entraîné aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles, quelle que soit la dose testée. En ce qui concerne la metformine, les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Xigduo n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés du risque d'hypoglycémie en cas d'utilisation conjointe de ce médicament avec d'autres anti-hyperglycémiants connus pour provoquer une hypoglycémie.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

L'élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée. La méthode la plus efficace d'élimination de la metformine et du lactate est l'hémodialyse.

Dapagliflozine

La dapagliflozine n'a pas montré de toxicité chez les sujets sains pour des doses orales uniques jusqu'à 500 mg (soit 50 fois la dose maximale recommandée chez l'homme). Ces sujets présentaient des taux de glucose détectables dans l'urine pendant une durée dose-dépendante (au moins 5 jours pour la dose de 500 mg), sans cas de déshydratation, d'hypotension ou de déséquilibre électrolytique et sans effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. L'incidence d'hypoglycémie était similaire au placebo.

Lors des études cliniques au cours desquelles des doses quotidiennes jusqu'à 100 mg (soit 10 fois la dose maximale recommandée chez l'homme) étaient administrées pendant 2 semaines à des sujets sains et à des patients diabétiques de type 2, l'incidence d'hypoglycémie était légèrement plus élevée qu'avec le placebo et n'était pas dose-dépendante. Le taux d'évènements indésirables incluant la déshydratation ou l'hypotension étaient comparable au placebo, et aucune modification dose-dépendante cliniquement significative n'a été observée pour les paramètres biologiques, incluant les électrolytes sériques et les biomarqueurs de la fonction rénale.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être administré en fonction de l'état clinique du patient.

Metformine

Un surdosage important de metformine ou l'existence de risques concomitants peuvent provoquer une acidose lactique. L'acidose lactique constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le traitement du diabète, associations de médicaments hypoglycémiants oraux, code ATC : A10BD15.

Mécanisme d'action

Xigduo associe deux médicaments anti-hyperglycémiants ayant des mécanismes d'action différents et complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : la dapagliflozine, un SGLT2, et le chlorhydrate de metformine, un membre de la classe des biguanides.

Dapagliflozine

La dapagliflozine est un inhibiteur très puissant (Ki : 0,55 nM), sélectif et réversible de SGLT2.

Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein, sans expression détectée dans plus de 70 autres tissus incluant le foie, le muscle squelettique, le tissu adipeux, le sein, la vessie et le cerveau. Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation. La réabsorption du glucose filtré se poursuit malgré la présence d'hyperglycémie dans le diabète de type 2. La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion du glucose (effet glycosurique) est observée après la première dose, reste effective durant l'intervalle posologique de 24 heures et se poursuit pendant la durée du traitement. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du TFG (taux de filtration glomérulaire). La dapagliflozine n'affecte pas la production endogène normale du glucose en réponse à l'hypoglycémie. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l'action de l'insuline. Une amélioration du modèle d'homéostasie pour l'évaluation de la fonction des cellules bêta (HOMA cellules bêta) a été observée dans les études cliniques avec la dapagliflozine.

L'excrétion urinaire du glucose (glycosurie) induite par la dapagliflozine est associée à une perte de calories et de poids. L'inhibition du co-transport du glucose et du sodium par la dapagliflozine est également associée à une légère diurèse ainsi qu'à une natriurèse transitoire.

La dapagliflozine n'inhibe pas d'autres transporteurs du glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques et est > 1 400 fois plus sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur intestinal chargé de l'absorption du glucose.

Metformine

La metformine est un biguanide qui a des effets anti-hyperglycémiants, par diminution des glycémies basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne provoque donc pas d'hypoglycémie.

La metformine peut agir par trois mécanismes :

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase. La metformine augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT-1 et GLUT-4).

Effets pharmacodynamiques

Dapagliflozine

Des augmentations de la quantité de glucose excrétée dans l'urine ont été observées chez les sujets sains et chez ceux atteints de diabète de type 2 suite à l'administration de la dapagliflozine. Près de 70 g de glucose ont été excrétés dans l'urine chaque jour (soit 280 kcal/jour) avec une dose quotidienne de 10 mg de la dapagliflozine administrée pendant 12 semaines à des sujets atteints de diabète de type 2. Des signes d'excrétion durable du glucose ont été constatés chez des sujets atteints de diabète de type 2 et ayant reçu 10 mg/jour de dapagliflozine pendant 2 ans.

Cette excrétion urinaire du glucose associée à la dapagliflozine entraîne également une diurèse osmotique ainsi qu'une augmentation du volume urinaire chez les sujets présentant un diabète de type 2. L'augmentation du volume urinaire chez les sujets atteints de diabète de type 2 traités par la dapagliflozine 10 mg était maintenue à 12 semaines et s'élevait à environ 375 mL/jour. L'augmentation du volume urinaire était associée à une augmentation légère et transitoire de l'excrétion urinaire du sodium, elle-même non liée à une modification des concentrations de sodium sériques.

L'excrétion urinaire de l'acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d'une diminution durable de la concentration sérique d'acide urique. A 24 semaines, les diminutions des concentrations sériques d'acide urique étaient comprises entre -48,3 et -18,3 micromoles/L (de -0,87 à -0,33 mg/dL).

La pharmacodynamique de 5 mg de dapagliflozine deux fois par jour et de 10 mg de dapagliflozine une fois par jour a été comparée chez des sujets en bonne santé. L'inhibition à l'équilibre de la réabsorption rénale du glucose et le volume d'excrétion urinaire du glucose sur une période de 24 heures étaient identiques pour les deux posologies.

Metformine

Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques contrôlées à moyen ou long terme : la metformine diminue les taux de cholestérol total, de LDL cholestérol et de triglycérides.

Dans les études cliniques, l'utilisation de la metformine a été associée soit à une stabilisation du poids corporel soit à une perte de poids modeste.

Efficacité et sécurité clinique

L'amélioration du contrôle glycémique et la réduction conjointe de la morbi-mortalité cardiovasculaire font partie intégrante du traitement du diabète de type 2.

L'administration conjointe de dapagliflozine et de metformine a été étudiée chez les sujets atteints de diabète de type 2, insuffisamment contrôlés par un régime alimentaire et l'exercice physique seul, et chez les sujets insuffisamment contrôlés sous metformine seule ou en association avec un inhibiteur DPP-4 (sitagliptine), un sulfamide hypoglycémiant ou l'insuline. Le traitement par dapagliflozine et metformine à toutes les doses a donné des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes du taux d'HbA1c et de glycémie à jeun (GàJ) par rapport au contrôle. Les effets glycémiques pertinents d'un point de vue clinique se sont poursuivis lors de la phase d'extension sur le long terme jusqu'à 104 semaines. Les diminutions du taux d'HbA1c ont été observées dans l'ensemble des sous-groupes incluant le sexe, l'âge, l'origine ethnique, la durée de la maladie et l'indice de masse corporelle initial (IMC). En outre, à la semaine 24, des améliorations cliniquement pertinentes et statistiquement significatives des variations moyennes par rapport au poids initial ont été constatées chez les sujets recevant un traitement combiné par dapagliflozine et metformine par rapport au groupe témoin. La perte de poids s'est maintenue lors de la phase d'extension sur le long terme jusqu'à 208 semaines. De plus, le traitement par la dapagliflozine deux fois par jour associé à la metformine s'est avéré efficace et sûr chez les sujets atteints de diabète de type 2. Par ailleurs, deux études contrôlées versus placebo de 12 semaines ont été conduites chez des patients présentant un diabète de type 2 et une hypertension insuffisamment contrôlés.

Dans une étude sur les effets cardiovasculaires (DECLARE), la dapagliflozine en association au traitement standard a réduit les événements cardiovasculaires et rénaux chez les patients atteints de diabète de type 2.

Contrôle glycémique

Associations avec d'autres médicaments

Lors d'une étude de non-infériorité contrôlée versus un comparateur actif de 52 semaines (avec des périodes d'extension de 52 semaines et de 104 semaines), la dapagliflozine 10 mg a été évalué en association à la metformine par rapport à un sulfamide hypoglycémiant (glipizide) en association à la metformine chez des sujets dont le contrôle glycémique est inadéquat (HbA1c > 6,5 % et ≤ 10 %). Les résultats ont mis en évidence une diminution moyenne de l'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 52 similaire à celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non-infériorité (Tableau 3). A la semaine 104, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c était respectivement de -0,32 % pour la dapagliflozine et de -0,14 % pour le glipizide. A la semaine 208, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c était respectivement de -0,10 % pour la dapagliflozine et de 0,20 % pour le glipizide Aux semaines 52, 104 et 208, le pourcentage de patients ayant développé au moins un évènement hypoglycémique s'est avéré significativement moins élevé dans le groupe traité par la dapagliflozine (3,5 %, 4,3 % et 5,0 % respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8 %, 47,0 % et 50,0 % respectivement). La proportion de sujets restés dans l'étude aux semaines 104 et 208 était de 56,2 % et 39,7 % pour le groupe traité par la dapagliflozine et 50,0 % et 34,6 % pour le groupe traité par le glipizide.


Tableau 3. Résultats à la semaine 52 (LOCFa) d'une étude contrôlée versus produit actif comparant la dapagliflozine au glipizide en association à la metformine
Paramètre Dapagliflozine + metformine Glipizide + metformine
Nb 400 401
HbA1c (%)            
Valeur initiale (moyenne) 7,69 7,74
Variation par rapport à la valeur initialec -0,52 -0,52
Différence par rapport au glipizide + metforminec 0,00d      
      (IC 95 %) (-0,11, 0,11)      
Poids corporel (kg)            
Valeur initiale (moyenne) 88,44 87,60
Variation par rapport à la valeur initialec -3,22 1,44
Différence par rapport au glipizide + metforminec -4,65*      
      (IC 95 %) (-5,14, -4,17)      

a Méthode LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est considérée comme le résultat final.

b Patients randomisés et traités avec les valeurs initiales et au moins 1 mesure d'efficacité en cours d'étude.

c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale.

d Non-infériorité versus l'association glipizide + metformine.

* Valeur p < 0,0001.

L'utilisation de la dapagliflozine en association :

a entraîné des diminutions statistiquement significatives de l'HbA1c à 24 semaines par rapport aux sujets recevant le placebo (p < 0,0001 ; Tableaux 4, 5 et 6).

La dapagliflozine 5 mg deux fois par jour a entraîné une baisse statistiquement significative du taux d'HbA1c à 16 semaines par rapport aux sujets recevant le placebo (p < 0,0001 ; Tableau 4).

Les diminutions de l'HbA1c constatées à la semaine 24 ont été maintenues dans les études en association. Pour l'étude en association à la metformine, les diminutions de l'HbA1c ont été maintenues jusqu'à la semaine 102 (les variations moyennes ajustées par rapport à la valeur initiale pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient respectivement de -0,78 % et 0,02 %) A la semaine 48, pour la metformine en association à la sitagliptine, les variations moyennes ajustées par rapport à la valeur initiale pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient de -0,44 % et 0,15 % respectivement. A la semaine 104 pour l'insuline (associée ou non à d'autres hypoglycémiants oraux, incluant la metformine), les variations moyennes ajustées de l'Hb1Ac par rapport à la valeur initiale étaient diminuées de -0,71 % et -0,06 %, respectivement, pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d'insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les sujets traités par la dapagliflozine 10 mg à une dose moyenne de 76 UI/jour. Dans le groupe placebo, il y a eu une augmentation de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la valeur initiale (dose moyenne de 84 et de 92 UI/jour), respectivement, aux semaines 48 et 104. La proportion de sujets restés dans l'étude à la semaine 104 était de 72,4 % pour le groupe traité par la dapagliflozine 10 mg et 54,8 % pour le groupe placebo.

Lors d'une analyse distincte de sujets sous insuline et metformine, des diminutions similaires du taux d'HbA1c à celles constatées chez la population totale participant à l'étude ont été observées chez les sujets traités par la dapagliflozine associée à de l'insuline et à la metformine. A la semaine 24, la variation du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale chez les sujets traités par la dapagliflozine et l'insuline associées à la metformine était de -0,93 %.


Tableau 4. Résultats des études contrôlées versus placebo (LOCFa) jusqu'à 24 semaines de dapagliflozine administrée en complément de la metformine ou de metformine et de sitagliptine
  Traitement combiné en complément de
Metformine 1 Metformine1,b Metformine1 + Sitagliptine2
Dapagliflozine
10 mg une fois par jour
Placebo
Une fois par jour
Dapagliflozine
5 mg deux fois par jour
Placebo
Deux fois par jour
Dapagliflozine
10 mg une fois par jour
Placebo
Une fois par jour
Nc 135 137 99 101 113 113
HbA1c (%)                                    
Valeur initiale (moyenne) 7,92 8,11 7,79 7,94 7,80 7,87
Variation par rapport à la valeur initialed -0,84 -0,30 -0,65 -0,30 -0,43 -0,02
Différence par rapport au placebod -0,54*       -0,35*       0,40*      
(IC de 95 %) (-0,74, -0,34)       (-0,52, -0,18)       (-0,58, -0,23)      
Sujets (%) atteignant un taux de HbA1c < 7 %                                    
Ajustement sur la valeur initiale 40,6** 25,9 38,2**
(N = 90)
21,4
(N = 87)
           
Poids (kg)                                    
Valeur initiale (moyenne) 86,28 87,74 93,62 88,82 93,95 94,17
Variation par rapport à la valeur initialed -2,86 -0,89 -2,74 -0,86 -2,35 -0,47
Différence par rapport au placebod -1,97*       -1,88***       -1,87*      
(IC de 95 %) (-2,63, -1,31)       (-2,52, -1,24)       (-2,61, -1,13)      

1 Metformine ≥ 1 500 mg/jour ; 2 Sitagliptine 100 mg/jour.

a Méthode LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est considérée comme le résultat final (avant intervention si les sujets ont nécessité une intervention).

b Étude de 16 semaines contrôlée versus placebo.

c L'ensemble des sujets randomisés ayant pris au moins une dose du médicament de l'étude en double aveugle pendant la période à court terme.

d Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale.

* Valeur p < 0,0001 par rapport au placebo + médicament hypoglycémiant oral.

** Valeur p < 0,05 par rapport au placebo + médicament hypoglycémiant oral.

*** Le pourcentage de variation du poids a été analysé en tant que principal critère d'évaluation secondaire (p < 0,0001) ; la variation absolue du poids (en kg) a été analysée avec une valeur p nominale (p < 0,0001).


Tableau 5. Résultats d'une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines portant sur la dapagliflozine en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant
  Association thérapeutique
Sulfamides hypoglycémiants + Metformine1
  Dapagliflozine
10 mg
Placebo
Na 108 108
HbA1c (%)b            
Valeur initiale (moyenne) 8,08 8,24
Variation par rapport à la valeur initialec -0,86 -0,17
Différence par rapport au placeboc -0,69*      
      (IC 95 %) (-0,89, -0,49)      
Patients (%) atteignant : HbA1c < 7 %            
Données ajustées sur la valeur initiale 31,8* 11,1
Poids corporel (kg)            
Valeur initiale (moyenne) 88,57 90,07
Variation par rapport à la valeur initialec -2,65 -0,58
Différence par rapport au placeboc -2,07*      
      (IC 95 %) (-2,79, -1,35)      

1 Metformine (formulation immédiate ou à libération prolongée) ≥ 1500 mg/jour plus un sulfamide hypoglycémiant à la dose maximale tolérée, qui doit être au moins la moitié de la dose maximale, reçus pendant au moins 8 semaines avant l'inclusion.

a Patients randomisés et traités avec une valeur initiale et avec au moins une valeur ultérieure de mesure d'efficacité.

b HbA1c analysée avec la méthode LRM (analyse longitudinale de mesures répétées).

c Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale.

* p-value < 0.0001 versus placebo + médicament(s) hypoglycémiant(s) oral(oraux).


Tableau 6. Résultats à la semaine 24 (LOCFa) d'une étude contrôlée versus placebo portant sur la dapagliflozine associée à l'insuline (seule ou avec un hypoglycémiant oral, y compris la metformine)
Paramètre Dapagliflozine 10 mg + Insuline ± hypoglycémiants oraux2 Placebo + Insuline ± hypoglycémiants oraux2
N b 194 193
HbA1c (%)            
Valeur initiale (moyenne) 8,58 8,46
Variation par rapport à la valeur initialec -0,90 -0,30
Différence par rapport au placeboc -0,60*      
      (IC 95 %) (-0,74, -0,45)      
Poids corporel (kg)            
Valeur initiale (moyenne) 94,63 94,21
Variation par rapport à la valeur initialec -1,67 0,02
Différence par rapport au placeboc -1,68*      
      (IC 95 %) (-2,19, -1,18)      
Dose quotidienne moyenne d'insuline (UI)1            
Valeur initiale (moyenne) 77,96 73,96
Variation par rapport à la valeur initialec -1,16 5,08
Différence par rapport au placeboc -6,23*      
      (IC 95 %) (-8,84, -3,63)      
Sujets avec une dose quotidienne moyenne d'insuline réduite d'au moins 10 % (%) 19,7** 11,0

a Méthode LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est considérée comme le résultat (avant ou le jour de la première augmentation de la dose d'insuline, le cas échéant).

b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament de l'étude en double aveugle pendant la période à court terme.

c Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale et présence d'un hypoglycémiant oral.

* Valeur p < 0,0001 versus placebo + insuline ± hypoglycémiant oral.

** Valeur p < 0,05 versus placebo + insuline ± hypoglycémiant oral.

1 Augmentation de la dose d'insuline (dont insuline à action rapide, à action intermédiaire et basale) autorisée uniquement chez les sujets répondant à des critères de glycémie à jeun (GàJ) prédéfinis.

2 Cinquante pour cent des sujets étaient traités exclusivement par de l'insuline au début de l'étude ; 50 % prenaient 1 ou 2 hypoglycémiants oraux en plus de l'insuline : dans ce dernier groupe, 80 % étaient sous metformine seule, 12 % recevaient une thérapie associant de la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, et le reste des patients était traité par d'autres hypoglycémiants oraux.

En association avec la metformine chez les patients naïfs

Un total de 1236 patients naïfs de traitement présentant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥ 7,5 % et ≤ 12 %) ont participé à deux études contrôlées avec comparateur actif d'une durée de 24 semaines afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de la dapagliflozine (5 mg ou 10 mg) en association avec la metformine chez les patients naïfs versus chaque médicament pris individuellement.

Le traitement par la dapagliflozine 10 mg en association avec la metformine (jusqu'à 2 000 mg par jour) a montré des améliorations significatives de l'HbA1c en comparaison avec le traitement par des médicaments pris individuellement (Tableau 7) et a conduit à des réductions plus importantes de la GàJ (comparé aux médicaments pris individuellement) et du poids corporel (comparé à la metformine).


Tableau 7. Résultats à la semaine 24 (LOCFa) d'une étude contrôlée d'une association thérapeutique de dapagliflozine et de metformine chez des patients naïfs
Paramètre Dapagliflozine
10 mg + Metformine
Dapagliflozine
10 mg
Metformine
Nb 211b 219b 208b
HbA1c (%)                  
Valeur initiale (moyenne) 9,10 9,03 9,03
Variation par rapport à la valeur initialec -1,98 -1,45 -1,44
Différence par rapport à la dapagliflozinec -0,53*            
      (95 % IC) (-0,74 ; -0,32)            
Différence par rapport à la metforminec -0,54* -0,01      
      (95 % IC) (-0,75 ; -0,33) (-0,22 ; 0,20)      

a Méthode LOCF : Last Observation Carried Forward. Dernière observation avant la mise en place des mesures d'urgence pour les patients les nécessitant.

b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme.

c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale.

* Valeur p < 0,0001.

Association thérapeutique avec l'exénatide à libération prolongée

Dans une étude contrôlée, versus comparateur actif de 28 semaines en double aveugle, l'association de dapagliflozine et d'exénatide à libération prolongée (un agoniste des récepteurs du GLP1) a été comparée à la dapagliflozine seule et à l'exénatide à libération prolongée seule chez des sujets présentant une glycémie insuffisamment contrôlée par de la metformine seule (HbA1c ≥ 8 % et ≤ 12 %). Tous les groupes de traitement ont obtenu une diminution de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale. Le groupe de traitement dapagliflozine 10 mg et exénatide à libération prolongée a présenté des réductions supérieures de l'HbA1c en comparaison à la valeur initiale par rapport à la dapagliflozine seule ou à l'exénatide à libération prolongée seule (Tableau 8).


Tableau 8. Résultats d'un essai de 28 semaines comparant l'association de dapagliflozine et d'exénatide à libération prolongée à la dapagliflozine seule et à l'exénatide à libération prolongée seule, en association à la metformine (patients en intention de traiter)
Paramètre Dapagliflozine 10 mg QD + Exénatide à libération prolongée 2 mg QW Dapagliflozine 10 mg QD + Placebo QW Exénatide à libération prolongée 2 mg QW + Placebo QD
N 228 230 227
HbA1c (%)                  
A l'inclusion (moyenne) 9,29 9,25 9,26
Variation depuis l'inclusiona -1,98 -1,39 -1,60
Moyenne de la différence de variation depuis l'inclusion entre l'association et le produit actif seul (95 % IC)       -0,59*
(-0,84 ; -0,34)
-0,38**
(-0,63 ; -0,13)
Patients (%) ayant atteint un taux d'HbA1c < 7 % 44,7 19,1 26,9
Poids corporel (kg)                  
A l'inclusion (moyenne) 92,13 90,87 89,12
Variation depuis l'inclusion a -3,55 -2,22 -1,56
Moyenne de la différence de variation depuis l'inclusion entre l'association et le produit actif seul (95 % IC)       -1,33*
(-2,12 ; -0,55)
-2,00*
(-2,79 ; -1,20)

QW = une fois par semaine, QD = une fois par jour, SE = erreur standard, CI = intervalle de confiance, N = nombre de patients.

a La moyenne ajustée des moindres carrés et la différence entre les différents groupes de traitement de la variation entre les valeurs à l'inclusion et la semaine 28 ont été modélisées en utilisant un modèle mixte à mesures répétées (MMMR) incluant comme facteurs fixes le traitement, la région, la catégorie de l'HbA1c à l'inclusion (< 9,0 % ou ≥ 9,0 %), la semaine, et le traitement par semaine et la valeur à l'inclusion en tant que co-variante.

* p < 0.001, **p < 0.01.

Les valeurs de P-values sont toutes des valeurs de p ajustées pour des mesures multiples.

Les analyses excluent les mesures post traitement et après arrêt prématuré de la prise des produits à l'étude.

Glycémie à jeun

Le traitement par la dapagliflozine en association avec la metformine seule (dapagliflozine 10 mg une fois/jour ou dapagliflozine 5 mg 2 fois/jour) ou la metformine plus la sitagliptine, un sulfamide hypoglycémiant ou l'insuline a entraîné une réduction statistiquement significative de la GàJ (-1,90 à -1,20 mmol/l [-34,2 à -21,7 mg/dL]) par rapport au placebo (-0,58 à 0,18 mmol/l [-10,4 à 3,3 mg/dL]) à la semaine 16 (5 mg 2 fois/jour) ou à la semaine 24. Cet effet a été observé à la semaine 1 du traitement et s'est maintenu dans les études prolongées jusqu'à la semaine 104.

Le traitement par l'association de dapagliflozine 10 mg et d'exénatide à libération prolongée a entraîné des réductions plus importantes de la GàJ à la semaine 28 : -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dL), en comparaison à -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dL) pour la dapagliflozine seule (p < 0,001) et à -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dL) pour l'exénatide seule (p < 0,001).

Dans une étude spécifique chez des patients diabétiques ayant un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m2, un traitement par dapagliflozine a montré des réductions de la GàJ à la semaine 24 de -1,19 mmol/L (-21,46 mg/dL) par rapport à -0,27 mmol/L (-4,87 mg/dL) pour le placebo (p = 0,001).

Glycémie postprandiale

Le traitement par la dapagliflozine 10 mg en association à la sitagliptine avec metformine a entraîné des diminutions de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24 qui ont été maintenues jusqu'à la semaine 48.

L'association de dapagliflozine 10 mg et d'exénatide à libération prolongée a conduit à des réductions significativement plus importantes de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 28 en comparaison à chaque substance seule.

Poids corporel

La dapagliflozine en association à la metformine seule ou à la metformine plus la sitagliptine, un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline (avec ou sans ajout de médicaments oraux abaissant la glycémie, y compris la metformine) a entraîné une réduction statistiquement significative du poids corporel à 24 semaines (p < 0,0001, tableaux 4, 5 et 6). Ces effets ont été maintenus lors des essais à long terme. A la semaine 48, la différence entre la dapagliflozine en association à la metformine plus la sitagliptine comparée au placebo était de -2,07 kg. A la semaine 102, la différence entre la dapagliflozine et le placebo, associée à la metformine ou associée à l'insuline, était, respectivement, de -2,14 et -2,88 kg.

Dans une étude contrôlée de non-infériorité en association à la metformine versus un comparateur actif, la dapagliflozine a entraîné comparativement au glipizide un changement statistiquement significatif du poids corporel de -4,65 kg à 52 semaines (p < 0,0001, tableau 3) qui était maintenue à 104 et 208 semaines (-5,06 kg et -4,38 kg respectivement).

L'association de dapagliflozine 10 mg et d'exénatide à libération prolongée a démontré une réduction significativement plus importante du poids en comparaison à chaque substance seule (Tableau 8).

Une étude de 24 semaines chez 182 patients diabétiques utilisant l'absorptiométrie à rayons X double énergie (DXA) a évalué la composition corporelle sous dapagliflozine 10 mg associée à la metformine versus l'association placebo et metformine. Cette étude a montré des réductions du poids corporel et de la masse grasse mesurée par DXA plutôt qu'une perte de tissu maigre ou qu'une perte hydrique sous dapagliflozine. Le traitement par dapagliflozine 10 mg et metformine a révélé une diminution numérique du tissu adipeux viscéral versus le traitement par placebo et metformine lors d'une sous-étude d'imagerie par résonance magnétique.

Pression artérielle

Dans une analyse poolée prédéfinie de 13 études contrôlées versus placebo, le traitement par la dapagliflozine 10 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,7 mmHg et de la pression artérielle diastolique de -1,8 mmHg par rapport aux valeurs initiales, versus -0,5 mmHg pour la pression artérielle systolique et -0,5 mmHg pour la pression artérielle diastolique dans le groupe placebo à la semaine 24. Des diminutions similaires ont été observées jusqu'à 104 semaines.

Le traitement avec l'association de dapagliflozine 10 mg et d'exénatide à libération prolongée a conduit à la semaine 28 à une diminution significativement plus importante (-4,3 mmHg) de la pression artérielle systolique comparée à celle avec la dapagliflozine seule (-1,8 mmHg, p < 0,05) ou à celle avec l'exénatide à libération prolongée seule (-1,2 ± 0,8 mmHg, p < 0,01).

Dans deux études contrôlées versus placebo de 12 semaines, un total de 1 062 patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés et hypertendus (malgré la prise d'un traitement antérieur régulier par inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou par antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) dans une étude et par IEC ou par ARA-II associé à un traitement antihypertenseur additionnel dans l'autre étude) ont été traités par 10 mg de dapagliflozine ou par placebo. Pour les 2 études, à la semaine 12, la dapagliflozine 10 mg associée au traitement antidiabétique habituel a entraîné une amélioration de l'HbA1c et une diminution de la pression artérielle systolique, corrigée par rapport à la diminution due à la prise d'un placebo, respectivement de 3,1 et 4,3 mmHg en moyenne.

Dans une étude spécifique chez des patients diabétiques ayant un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m2, un traitement par dapagliflozine a montré une réduction de la pression artérielle systolique en position assise à la semaine 24 de -4,8 mmHg par rapport à une réduction de -1,7 mmHg pour le placebo (p < 0,05).

Patients présentant un taux d'HbA1c initial ≥ 9 %

Dans une analyse prédéterminée de sujets présentant un taux d'HbA1c initial ≥ 9,0 %, le traitement par la dapagliflozine 10 mg a permis d'obtenir une diminution statistiquement significative du taux d'HbA1c à la semaine 24 lorsque celui-ci était administré en complément de la metformine (ajustement de la variation moyenne par rapport à la valeur initiale : -1,32 % et -0,53 % pour la dapagliflozine et le placebo, respectivement).

Contrôle glycémique chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée IRC 3A (DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m 2)

L'efficacité de la dapagliflozine a fait l'objet d'une évaluation au cours d'une étude spécifique chez des patients diabétiques avec un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m2 et présentant une glycémie insuffisamment contrôlée avec les traitements standards. Le traitement par la dapagliflozine a permis des diminutions de l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 9).


Tableau 9. Résultats à la semaine 24 d'une étude contrôlée comparant la dapagliflozine au placebo chez des patients diabétiques avec un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m 2
  Dapagliflozinea 10 mg Placeboa
Nb 159 161
HbA1c (%)            
Valeur initiale (moyenne) 8,35 8,03
Variation par rapport à la valeur initialeb -0,37 -0,03
Différence par rapport au placebob -0,34*      
      (IC 95 %) (-0,53 ; -0,15)      
Poids corporel (kg)            
Valeur initiale (moyenne) 92,51 88,30
Pourcentage de variation par rapport à la valeur initialec -3,42 -2,02
Différence en pourcentage par rapport au placeboc -1,43*      
      (IC 95 %) (-2,15 ; -0,69)      

a Les traitements standards comprenaient la metformine ou le chlorhydrate de metformine pour 69,4 % et 64,0 % des patients respectivement dans les groupes recevant la dapagliflozine et placebo.

b Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale.

c Dérivée de la moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale.

* p < 0,001.

Effets cardiovasculaire et rénal

DECLARE (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events) était une étude clinique internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, conduite afin de déterminer l'effet de la dapagliflozine par rapport au placebo sur les effets cardiovasculaires lorsque le médicament était ajouté aux traitements standards en cours. Tous les patients présentaient un diabète de type 2 et soit au moins deux facteurs de risque cardiovasculaire supplémentaires (âge ≥ 55 ans chez les hommes ou ≥ 60 ans chez les femmes et au moins une des caractéristiques suivantes : dyslipidémie, hypertension ou tabagisme actif), soit une maladie cardiovasculaire établie.

Sur les 17 160 patients randomisés, 6 974 (40,6 %) présentaient une maladie cardiovasculaire établie et 10 186 (59,4 %) ne présentaient pas de maladie cardiovasculaire établie. 8 582 patients ont été randomisés dans le groupe dapagliflozine 10 mg et 8 578 dans le groupe placebo, et ont été suivis pendant une durée médiane de 4,2 ans.

L'âge moyen des patients dans l'étude était de 63,9 ans, et 37,4 % étaient des femmes. En tout, 22,4 % avaient un diabète depuis ≤ 5 ans, et l'ancienneté moyenne du diabète était de 11,9 ans. Le taux moyen d'HbA1c était de 8,3 % et l'IMC moyen était de 32,1 kg/m2.

À l'inclusion, 10,0 % des patients avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque. Le DFGe moyen était de 85,2 mL/min/1,73 m2, 7,4 % des patients avaient un DFGe < 60 mL/min/1,73 m2 et 30,3 % des patients avaient une micro-ou une macroalbuminurie (rapport albuminurie/créatininurie [RAC] ≥ 30 à ≤ 300 mg/g ou > 300 mg/g, respectivement).

La plupart des patients (98 %) utilisaient un ou plusieurs médicaments antidiabétiques à l'inclusion, incluant metformine (82 %), insuline (41 %) et sulfamide hypoglycémiant (43 %).

Les critères d'évaluation principaux étaient le délai de survenue du premier événement du critère composite « décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique » (MACE) et le délai de survenue du premier événement du critère composite « hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire ». Les critères d'évaluation secondaires étaient un critère d'évaluation composite rénal et un critère de mortalité toutes causes confondues.

Événements cardiovasculaires majeurs (major adverse cardiovascular events, MACE)

La dapagliflozine 10 mg a démontré sa non-infériorité versus placebo pour le critère composite « décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou AVC ischémique » (p unilatéral < 0,001).

Insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire

La dapagliflozine 10 mg a démontré une supériorité versus placebo concernant la prévention pour le composite « hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire » (Figure 1). L'effet était particulièrement porté par l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, sans différence au niveau des décès cardiovasculaires (Figure 2).

Le bénéfice du traitement par dapagliflozine versus placebo a été observé chez les patients avec et sans maladie cardiovasculaire établie, avec et sans insuffisance cardiaque à l'inclusion, et il était cohérent dans tous les sous-groupes clés, constitués en fonction de l'âge, du sexe, de la fonction rénale (DFGe) et de la région.

Figure 1 : Délai de survenue du premier événement d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou de décès cardiovasculaire


Schéma

« Patients à risque » correspond au nombre de patients à risque au début de la période.

HR = Hazard ratio IC = intervalle de confiance.

Les résultats des critères d'évaluation des critères principaux et secondaires se trouvent au niveau de la figure 2. La supériorité de la dapagliflozine sur le placebo n'a pas été démontrée pour le MACE (p = 0,172). Le critère composite rénal et le critère mortalité toutes causes n'ont, de ce fait, pas pu être testés dans le processus de confirmation.

Figure 2 : Effets du traitement concernant les critères principaux composites d'évaluation et leurs composantes, et les critères d'évaluation secondaires et leurs composantes


Schéma

Le critère d'évaluation composite rénal est défini comme une diminution prolongée confirmée ≥ 40 % du DFGe jusqu'à un DFGe < 60 mL/min/1,73 m2 et/ou une insuffisance rénale terminale (dialyse ≥ 90 jours ou transplantation rénale, DFGe prolongée confirmée < 15 mL/min/1,73 m2) et/ou un décès rénal ou cardiovasculaire.

Les valeurs de p sont bilatérales. Les valeurs de p pour les critères d'évaluation secondaires et les composantes individuelles sont nominales.

Le délai de survenue du premier événement a été analysé dans un modèle des risques proportionnels de Cox. Le nombre de premiers événements pour les composantes individuelles correspond au nombre effectif de premiers événements pour chaque composante et n'équivaut pas au nombre d'événements du critère d'évaluation composite.

IC = intervalle de confiance.

Néphropathie

La dapagliflozine a réduit l'incidence des événements du critère composite « diminution confirmée prolongée du DFGe, insuffisance rénale terminale et décès rénal ou cardiovasculaire ». La différence entre les groupes était portée par la réduction des événements des composantes rénales ; la diminution prolongée du DFGe, l'insuffisance rénale terminale et le décès de cause rénale (Figure 2).

Le hazard ratio pour le délai de survenue d'une néphropathie (diminution du DFGe, insuffisance rénale terminale et décès rénal) était de 0,53 (IC 95 % 0,43 ; 0,66) pour la dapagliflozine versus placebo.

De plus, la dapagliflozine a réduit la survenue de nouveaux cas d'albuminurie persistante (hazard ratio 0,79 [IC 95 % 0,72 ; 0,87] et a permis une régression plus importante de la macroalbuminurie (hazard ratio 1,82 [IC 95 % 1,51 ; 2,20] par rapport au placebo.

Metformine

L'étude prospective randomisée (UKPDS) a démontré le bénéfice à long terme d'un contrôle glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :

Population pédiatrique

L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Xigduo dans le traitement du diabète de type 2 dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Les comprimés combinés de Xigduo sont considérés comme bioéquivalents à l'administration conjointe de doses correspondantes de dapagliflozine et de chlorhydrate de metformine administrées ensemble sous la forme de comprimés distincts.

La pharmacocinétique de 5 mg de dapagliflozine deux fois par jour et de 10 mg de dapagliflozine une fois par jour a été comparée chez des sujets en bonne santé. L'administration de 5 mg de dapagliflozine deux fois par jour a donné des expositions globales (ASCss) similaires sur une durée de 24 heures au 10 mg de dapagliflozine administré une fois par jour. Comme prévu, la dapagliflozine 5 mg administrée deux fois par jour, par rapport aux 10 mg de dapagliflozine une fois par jour, donnait des concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine plus basses (Cmax) et des concentrations plasmatiques minimales de dapagliflozine plus élevées (Cmin).

Interaction alimentaire

L'administration de ce médicament chez des volontaires en bonne santé après un repas à forte teneur lipidique a démontré la même exposition pour la dapagliflozine et la metformine qu'à jeun. Le repas a provoqué un retard de 1 à 2 heures du pic de concentration et une diminution de la concentration plasmatique maximale de 29 % de dapagliflozine et de 17 % de metformine. Ces variations ne sont pas considérées comme étant significatives d'un point de vue clinique.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique n'a pas été étudiée au sein de la population pédiatrique.

Les affirmations suivantes reflètent les propriétés pharmacocinétiques de chaque substance active de ce médicament.

Dapagliflozine

Absorption

La dapagliflozine était rapidement et bien absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) étaient généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et ASCτ à l'état d'équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine ont été respectivement de 158 ng/mL et 628 ng/mL. La biodisponibilité orale absolue de la dapagliflozine après administration d'une dose de 10 mg est de 78 %.

Distribution

La dapagliflozine est liée à environ 91 % aux protéines. La liaison protéique n'a pas été modifiée dans diverses conditions pathologiques (par exemple, insuffisance rénale ou hépatique). Le volume moyen de distribution de la dapagliflozine à l'état d'équilibre était de 118 litres.

Biotransformation

La dapagliflozine est largement métabolisée, principalement sous forme de 3-O-glucuronide de dapagliflozine, un métabolite inactif. Le 3-O-glucuronide de dapagliflozine ou les autres métabolites ne contribuent pas aux effets hypoglycémiants. La formation du 3-O-glucuronide de dapagliflozine est médiée par l'UGT1A9, une enzyme présente dans le foie et les reins. Le métabolisme médié par le CYP était considéré comme une voie de clairance mineure chez l'homme.

Élimination

La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t1/2) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après la prise par voie orale d'une seule dose de dapagliflozine 10 mg chez les sujets sains. La clairance systémique totale moyenne de dapagliflozine administrée par voie intraveineuse était de 207 mL/min. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés via l'excrétion urinaire, avec moins de 2 % de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d'une dose de 50 mg de [14C]-dapagliflozine, 96 % ont été retrouvés, 75 % dans l'urine et 21 % dans les selles. Dans les selles, 15 % environ de la dose est éliminée sous forme de molécule initiale.

Linéarité

L'exposition à la dapagliflozine augmente proportionnellement à la dose allant de 0,1 à 500 mg. Des administrations quotidiennes répétées jusqu'à 24 semaines n'ont pas modifié sa pharmacocinétique dans le temps.

Populations spécifiques

Insuffisance rénale

A l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de la dapagliflozine pendant 7 jours), les sujets atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32 %, 60 % et 87 %, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'excrétion urinaire du glucose à 24 heures à l'état d'équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les sujets atteints d'un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi respectivement éliminé 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.

Insuffisance hépatique

Chez les patients sujets d'insuffisance hépatique légère ou modérée, (classe Child-Pugh A et B), les valeurs Cmax et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient respectivement supérieures de 12 % et 36 %, à celles des témoins appariés sains. Ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C), les valeurs Cmax et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 40 % et 67 %, respectivement, à celles des témoins sains.

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Aucune augmentation cliniquement significative de l'exposition en fonction de l'âge seul n'a été mise en évidence chez les patients jusqu'à 70 ans. Toutefois, une exposition accrue due à la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge peut être attendue. Il n'existe pas de données suffisantes pour conclure sur l'exposition des patients de plus de 70 ans.

Sexe

L'ASCee moyenne de la dapagliflozine chez les femmes est estimée supérieure de 22 % environ à celle des hommes.

Origine ethnique

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les patients d'origine caucasienne, d'origine afro-américaine ou d'origine asiatique en matière d'exposition systémique.

Poids corporel

L'exposition à la dapagliflozine était diminuée par la prise de poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition plus ou moins augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition plus ou moins diminuée. Toutefois, les différences d'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique dans la population pédiatrique n'a pas été étudiée.

Metformine

Absorption

Après administration d'une dose orale de metformine, le Tmax est atteint en 2,5 heures. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d'environ 50 % à 60 % chez des sujets sains. Après administration d'une dose orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces était de 20 % à 30 %.

Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. La pharmacocinétique de l'absorption de la metformine semble être non linéaire. Aux doses et schémas posologiques habituels, les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont atteintes dans un délai de 24 à 48 heures et elles sont généralement inférieures à 1 µg/mL. Dans les études cliniques contrôlées, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de metformine n'ont pas excédé 5 µg/mL, même aux posologies maximales.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et se produit à peu près au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.

Biotransformation

La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.

Élimination

La clairance rénale de la metformine est > 400 mL/min, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d'une dose orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Chez les patients souffrant d'une réduction de la fonction rénale (selon la clairance mesurée de la créatinine), la demi-vie plasmatique et sanguine de la metformine est prolongée et la clairance rénale diminue proportionnellement à la diminution de la clairance de la créatinine, entraînant ainsi une hausse du taux de metformine dans le plasma.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Administration conjointe de la dapagliflozine et de la metformine

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les affirmations suivantes reflètent les données de sécurité préclinique de chaque substance active de Xigduo.

Dapagliflozine

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. La dapagliflozine n'a pas induit de tumeurs que ce soit chez les souris ou les rats à chacune des doses évaluées lors des études de carcinogénicité d'une durée de deux ans.

Toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement

L'administration directe de dapagliflozine à de jeunes rats en période de sevrage et l'exposition indirecte en fin de gestation (périodes correspondant aux deuxième et troisième trimestres de grossesse en matière de maturation rénale humaine) et pendant l'allaitement sont chacune associées à une incidence et/ou une sévérité accrue des dilatations rénales pelviennes et tubulaires chez la descendance.

Dans une étude de toxicité juvénile, de jeunes rats ont fait l'objet d'une administration directe de dapagliflozine entre le jour postnatal 21 et le jour postnatal 90. Des dilatations rénales pelviennes et tubulaires ont été rapportées à tous les niveaux de dose. L'exposition des petits à la plus faible dose testée était ≥ 15 fois la dose maximale recommandée chez l'homme. Ces résultats étaient associés à une augmentation dose-dépendante du poids des reins et à une hypertrophie macroscopique des reins observée à toutes les doses. Les dilatations rénales pelviennes et tubulaires constatées chez les jeunes animaux n'ont pas été totalement réversibles au cours de la période de récupération d'environ 1 mois.

Lors d'une étude distincte du développement pré et postnatal, des rates ont été traitées à compter du jour 6 de gestation jusqu'au jour postnatal 21. Il en résulte que les petits ont été exposés indirectement in utero et tout au long de l'allaitement. (Une étude satellite a été menée pour évaluer l'exposition à la dapagliflozine dans le lait et chez les petits). Une incidence ou une sévérité accrue des dilatations rénales pelviennes chez les descendants adultes des mères traitées a été observée, mais uniquement à la plus forte dose testée (les expositions correspondantes des mères et des petits à la dapagliflozine étaient, respectivement, 1 415 fois et 137 fois supérieures aux valeurs obtenues à la dose maximale recommandée chez l'homme). La toxicité additionnelle pour les fonctions de développement était limitée à une perte de poids dose-dépendante chez les petits et n'a été observée qu'à des doses ≥ 15 mg/kg/jour. Elle était associée à une exposition ≥ 29 fois, par rapport aux valeurs obtenues à la dose maximale recommandée chez l'homme. La toxicité maternelle était uniquement évidente à la plus forte dose testée et se limitait à des pertes de poids et d'appétit temporaires. La dose sans effet nocif observé (NOEL) concernant la toxicité pour les fonctions de développement, autrement dit la plus faible dose testée, était associée à une exposition maternelle systémique environ 19 fois supérieure à la valeur obtenue à la dose maximale recommandée chez l'homme.

Lors d'études complémentaires portant sur le développement embryo-fœtal chez les rats et les lapins, la dapagliflozine a été administrée selon des intervalles coïncidant avec les phases majeures de l'organogénèse de chacune des espèces. Aucune des doses testées n'a induit de toxicité maternelle ou sur le développement chez les lapins. La plus forte dose testée était associée à une exposition systémique environ 1 191 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'homme. Chez les rats, la dapagliflozine ne s'est révélée ni embryolétale ni tératogène à des expositions jusqu'à 1 441 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme.

Metformine

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ou en médecine interne. Renouvellement non restreint.
AMMEU/1/13/900/010 ; CIP 3400927886768 (2014, RCP rév 11.12.2019).
  
Prix :38,21 euros (60 comprimés).
Remb Séc soc 30 % et Collect « chez les adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique, pour améliorer le contrôle glycémique :
  • chez les patients contrôlés de manière inadéquate par la metformine seule à la dose maximale tolérée ;
  • en association avec un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant à la dose maximale de metformine associée à un sulfamide hypoglycémiant ;
  • en association avec l'insuline, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant à la dose maximale de metformine associée à l'insuline ;
  • chez les patients déjà traités par l'association dapagliflozine et metformine sous la forme de comprimés séparés. »

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament : http://ema.europa.eu

Titulaire de l'AMM : AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje, Suède.

Exploitant :

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Désignation Liste % Remb Type
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