BRINTELLIX 15 mg cp pellic

Mise à jour : 31 Mars 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Psychiatrie - Antidépresseurs : Autres antidépresseurs (Vortioxétine)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : PSYCHOANALEPTIQUES - ANTIDEPRESSEURS : AUTRES ANTIDEPRESSEURS (VORTIOXETINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : mannitol, cellulose microcristalline, hyprolose, amidon glycolate sodique, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer rouge oxyde, fer jaune oxyde
Pelliculage : hypromellose, macrogol 400
AMM
Présentation(s)BRINTELLIX 15 mg Cpr pell Plq/98x1
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier
AMM
Présentation(s)BRINTELLIX 15 mg Cpr pell Plq/98x1
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé (en forme d'amande, 5 x 8,4 mm) à 5 mg (rose, gravé « TL » sur une face et « 5 » sur l'autre face), à 10 mg (jaune, gravé « TL » sur une face et « 10 » sur l'autre face), à 15 mg (orange, gravé « TL » sur une face et « 15 » sur l'autre face), à 20 mg (rouge, gravé « TL » sur une face et « 20 » sur l'autre face) : Boîtes de 28, sous plaquettes thermoformées transparentes.

Modèles hospitaliers : Boîtes de 98, sous plaquettes thermoformées unitaires perforées.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Vortioxétine bromhydrate exprimé en vortioxétine 
5 mg
ou10 mg
ou15 mg
ou20 mg
Excipients (communs) : Noyau : mannitol, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, glycolate d'amidon sodique (type A), stéarate de magnésium. Pelliculage : Hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172) [comprimés à 5, 15 et 20 mg], oxyde de fer jaune (E172) [comprimés à 10 et 15 mg].

Indications


DCINDICATIONS 
Brintellix est indiqué dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés) chez l'adulte.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Les données relatives à l'utilisation de la vortioxétine chez des femmes enceintes sont limitées.

Les études menées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né après la prise maternelle d'un médicament sérotoninergique en fin de grossesse : détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, température instable, difficultés à s'alimenter, vomissements, hypoglycémie, hypertonie, hypotonie, hyperréflexie, tremblements, trémulations, irritabilité, léthargie, pleurs persistants, somnolence et troubles du sommeil. Ces symptômes pourraient être dus à l'arrêt du traitement ou à une activité sérotoninergique excessive. Dans la majorité des cas, ces complications ont débuté immédiatement ou très rapidement (< 24 heures) après la naissance.

Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) persistante du nouveau-né. Bien que l'association entre l'HTAP persistante du nouveau-né et le traitement par vortioxétine n'ait pas été étudiée, ce risque potentiel ne peut pas être exclu si l'on tient compte du mécanisme d'action associé (augmentation des concentrations de sérotonine).

Brintellix ne doit être administré chez la femme enceinte que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.


Allaitement :

Les données disponibles obtenues chez des animaux ont montré l'excrétion de la vortioxétine/des métabolites de la vortioxétine dans le lait. Il est probable que la vortioxétine soit excrétée dans le lait maternel humain (cf Sécurité préclinique).

L'existence d'un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclue.

La décision doit être prise d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter/interrompre le traitement par Brintellix en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices du traitement pour la femme.

Fertilité :

Les études de fertilité conduites chez des rats mâles et femelles n'ont pas montré d'effet de la vortioxétine sur la fertilité, la qualité du sperme ou la capacité d'accouplement (cf Sécurité préclinique).

Des cas rapportés chez l'homme avec des médicaments issus de la classe pharmacologique des ISRS ont montré un effet sur la qualité du sperme qui est réversible. Aucun effet sur la fertilité humaine n'a été observé à ce jour.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Brintellix n'a pas d'effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, comme des effets secondaires tels que des sensations vertigineuses ont été rapportés, les patients doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines dangereuses, en particulier lors du démarrage d'un traitement par vortioxétine ou lors d'un changement de dose.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

L'ingestion de vortioxétine lors d'essais cliniques dans l'intervalle posologique de 40 mg à 75 mg a causé une aggravation des effets indésirables suivants : nausées, vertiges posturaux, diarrhée, gêne abdominale, prurit généralisé, somnolence et bouffées de chaleur.

L'expérience acquise après commercialisation concerne principalement les surdosages de vortioxétine jusqu'à 80 mg. Dans la majorité des cas, aucun symptôme ou des symptômes légers ont été signalés. Les symptômes les plus fréquemment rapportés étaient des nausées et des vomissements.

Les données concernant les surdosages de vortioxétine au-delà de 80 mg sont limitées. Pour les dosages plusieurs fois supérieurs à l'intervalle posologique thérapeutique, des cas de convulsions et de syndrome sérotoninergique ont été signalés.

La prise en charge des surdosages consiste en un traitement des symptômes cliniques et une surveillance appropriée. Un suivi médical dans un environnement spécialisé est recommandé.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Psychoanaleptiques, autres antidépresseurs (code ATC : N06AX26).

Mécanisme d'action :
Le mécanisme d'action de la vortioxétine serait lié à la modulation directe de l'activité des récepteurs sérotoninergiques et l'inhibition du transporteur de la sérotonine (5-HT). Des données non cliniques indiquent que la vortioxétine est un antagoniste des récepteurs 5-HT3, 5-HT7 et 5-HT1D, un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1B, un agoniste des récepteurs 5-HT1A et un inhibiteur du transporteur de la 5-HT, conduisant à la modulation de la neurotransmission dans plusieurs systèmes. Il s'agit principalement de la sérotonine, mais probablement aussi de la noradrénaline, de la dopamine, de l'histamine, de l'acétylcholine, du GABA et du glutamate. Cette activité multimodale est considérée comme responsable des effets antidépresseur et de type anxiolytique ainsi que de l'amélioration de la fonction cognitive, de l'apprentissage et de la mémoire observés avec la vortioxétine chez les animaux. Néanmoins, la contribution précise des cibles individuelles au profil pharmacodynamique observé est encore mal connue et la prudence est de rigueur lors de l'extrapolation de données animales directement chez l'homme.
Dans l'espèce humaine, deux études de tomographie par émission de positons (TEP) ont été conduites en utilisant des ligands des transporteurs de la 5-HT (11C-MADAM ou 11C-DASB) pour quantifier l'occupation des transporteurs de la 5-HT dans le cerveau à différents niveaux de dose. L'occupation moyenne des transporteurs de la 5-HT dans les noyaux du raphé était d'environ 50 % à 5 mg/jour, 65 % à 10 mg/jour et atteignait plus de 80 % à 20 mg/jour.
Efficacité et sécurité cliniques :
L'efficacité et la sécurité de la vortioxétine ont été étudiées dans le cadre d'un programme clinique ayant porté sur plus de 6700 patients, parmi lesquels plus de 3700 ont été traités par vortioxétine dans des études à court terme (≤ 12 semaines) dans le trouble dépressif majeur (TDM). Douze études à dose fixe en double aveugle, contrôlées versus placebo, sur 6/8 semaines, ont été conduites pour explorer l'efficacité à court terme de la vortioxétine dans le TDM chez l'adulte (dont le sujet âgé). L'efficacité de la vortioxétine a été démontrée pour au moins une posologie, à travers 9 des 12 études, avec au moins 2 points de différence sur le score total des échelles MADRS (Montgomery and Asberg Depression Rating Scale) ou HAM-D24 (Hamilton Depression Rating Scale à 24 items) versus placebo. Elle a été confirmée par la pertinence clinique, démontrée par les proportions de patients répondeurs et présentant une rémission, ainsi que par l'amélioration du score CGI-I (Clinical Global Impression - Global Improvement).
L'efficacité de la vortioxétine a augmenté avec la dose.
L'effet dans les différentes études a été confirmé par une méta-analyse (MMRM) étudiant la variation moyenne par rapport à l'état initial du score total MADRS à la semaine 6/8 dans les études court terme, contrôlées versus placebo. Dans cette méta-analyse, la différence versus placebo à travers les études était statistiquement significative : -2,3 points (p = 0,007), -3,6 points (p < 0,001), et -4,6 points (p < 0,001) respectivement pour les posologies de 5, 10, et 20 mg/jour. Les résultats à la posologie de 15 mg/jour n'étaient pas différents du placebo dans la méta-analyse, mais la différence moyenne était de -2,6 points. L'efficacité de la vortioxétine est confirmée par l'analyse poolée des répondeurs, dans laquelle la proportion de répondeurs était de 46 % à 49 % pour la vortioxétine versus 34 % pour le placebo (P < 0,01, analyse NRI).
En outre, la vortioxétine, dans l'intervalle posologique compris entre 5 et 20 mg/jour, a montré une efficacité sur un large éventail de symptômes dépressifs (évalués par l'amélioration de tous les scores des items de l'échelle MADRS pris un par un).
L'efficacité de la vortioxétine 10 ou 20 mg/jour a été démontrée plus largement dans une étude comparative de 12 semaines, en double aveugle, à posologie variable versus agomélatine 25 ou 50 mg/jour chez des patients souffrant de TDM. La vortioxétine a été statistiquement significativement supérieure à l'agomélatine mesurée sur l'amélioration du score total MADRS et ces résultats ont été confirmés par la pertinence clinique démontrée par la proportion de patients répondeurs et de patients présentant une rémission ainsi que par l'amélioration du score CGI-I.
Entretien :
Le maintien de l'efficacité antidépressive a été démontré dans une étude de prévention des rechutes. Les patients en rémission après une période de traitement initiale de 12 semaines en ouvert par la vortioxétine ont été randomisés pour recevoir la vortioxétine à la dose de 5 ou 10 mg/jour ou un placebo et l'apparition de rechutes a été surveillée durant une période en double aveugle d'au moins 24 semaines (24 à 64 semaines). La vortioxétine a été supérieure (p = 0,004) au placebo sur le critère principal, le délai avant rechute de TDM, avec un risque relatif de 2,0 ; autrement dit, le risque de rechute était deux fois plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe vortioxétine.
Patients âgés :
Dans l'étude à 8 semaines, à dose fixe en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des patients dépressifs (âgés de plus de 65 ans, n = 452, dont 156 sous vortioxétine), la vortioxétine 5 mg/jour a été supérieure au placebo, sur l'amélioration des scores totaux MADRS et HAM-D24. Il a été observé une différence de 4,7 points du score total MADRS avec la vortioxétine versus placebo à la semaine 8 (analyse MMRM).
Patients présentant une dépression sévère ou une dépression et des niveaux élevés de symptômes d'anxiété :
Chez des patients souffrant d'une dépression d'intensité sévère (score total MADRS à l'inclusion ≥ 30) et chez des patients déprimés présentant un niveau élevé de symptômes d'anxiété (score total HAM-A à l'inclusion ≥ 20), la vortioxétine a aussi démontré, dans les études à court terme, une efficacité chez les adultes (la différence moyenne du score total MADRS à la semaine 6/8 versus placebo était de 2,8 à 7,3 points et de 3,6 à 7,3 points, respectivement [analyse MMRM]). Dans l'étude menée dans la population âgée, la vortioxétine a également été efficace chez ces patients.
Le maintien de l'efficacité antidépressive a aussi été démontré chez cette population de patients dans l'étude à long terme de prévention des rechutes.
Effets de la vortioxétine sur les scores du Digit Symbol Substitution Test (DSST), du University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment (UPSA, mesures objectives), du Perceived Deficits Questionnaire (PDQ) et du Cognitive and Physical Functioning Questionnaire (CPFQ, mesures subjectives) :
L'efficacité de la vortioxétine (5-20 mg/jour) chez les patients souffrant d'EDM a été étudiée dans 3 études, de courte durée, contrôlées versus placebo (2 chez l'adulte et 1 chez le patient âgé).
La vortioxétine a un effet statistiquement significatif versus placebo sur le Digit Symbol Substitution Test (DSST), avec une différence allant de 1,75 (p = 0,019) à 4,26 (p < 0,0001) dans les 2 études chez l'adulte et une différence de 2,79 (p = 0,023) dans l'étude chez le patient âgé. Dans les méta-analyses (ANCOVA, LOCF) de ces 3 études étudiant la variation moyenne du nombre de symboles corrects pour le DSST par rapport à l'évaluation initiale, la taille d'effet de la différence entre vortioxétine et placebo était de 0,35 (p < 0,05). En ajustant l'analyse sur la variation des scores MADRS, dans la méta-analyse des mêmes études, le score total a montré une différence entre la vortioxétine et le placebo (p < 0,05) avec une taille d'effet de 0,24.
Une étude a analysé l'effet de la vortioxétine sur la capacité fonctionnelle utilisant le test UPSA (University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment). Les résultats pour la vortioxétine étaient statistiquement différents de ceux du placebo : 8,0 points pour la vortioxétine et 5,1 points pour le placebo (p = 0,0003).
Dans une étude, la vortioxétine était supérieure au placebo sur des mesures subjectives évaluées par le Perceived Deficits Questionnaire. Les résultats étaient de -14,6 pour la vortioxétine et de -10,5 pour le placebo (p = 0,002). Les résultats de la vortioxétine n'étaient pas différents du placebo pour les mesures subjectives évaluées à l'aide du Cognitive and Physical Functioning Questionnaire. Les résultats étaient de -8,1 pour la vortioxétine et de -6,9 pour le placebo (p = 0,086).
Tolérance et sécurité :
La sécurité et la tolérance de la vortioxétine ont été établies dans des études à court et long terme avec des intervalles posologiques allant de 5 à 20 mg/jour. Pour plus d'informations sur les effets indésirables, cf Effets indésirables.
La vortioxétine n'a pas augmenté l'incidence de l'insomnie ou de la somnolence par rapport au placebo.
Dans les études cliniques contrôlées versus placebo à court et long terme, le risque de symptômes potentiels lié à l'arrêt du traitement a été systématiquement évalué après l'arrêt brutal du traitement par vortioxétine. Il n'a pas été observé de différences cliniquement pertinentes par rapport au placebo en ce qui concerne l'incidence ou la nature des symptômes liés à l'arrêt du traitement après des traitements à court terme (6 à 12 semaines) ou à long terme (24 à 64 semaines) par vortioxétine.
L'incidence des effets indésirables sexuels rapportés par les patients était faible et similaire à celle observée sous placebo dans les études cliniques à court et à long terme sur la vortioxétine. Dans les études utilisant l'échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale), l'incidence de la dysfonction sexuelle survenant au cours du traitement (TESD) et le score total ASEX n'ont pas présenté de différence cliniquement pertinente par rapport au placebo en ce qui concerne les symptômes de dysfonction sexuelle aux doses de 5 à 15 mg/jour de vortioxétine. Pour la dose de 20 mg/jour, une augmentation de la TESD a été observée comparativement au placebo (différence d'incidence de 14,2 %, IC 95 % [1,4 ; 27,0]).
L'effet de la vortioxétine sur la fonction sexuelle a en outre été évalué dans une étude comparative de 8 semaines en double aveugle à posologie variable (n = 424) versus escitalopram chez des patients traités pendant au moins 6 semaines par un ISRS (citalopram, paroxétine ou sertraline), présentant des symptômes dépressifs de faible intensité (score CGI-S ≤ 3 à l'inclusion) et une TESD induite par le traitement antérieur par ISRS. La vortioxétine aux doses de 10 à 20 mg/jour a entraîné une TESD significativement moins importante par rapport à l'escitalopram aux doses de 10 à 20 mg/jour, mesurée par une variation du score total de l'échelle CSFQ-14 (2,2 points, p = 0,013) à la semaine 8. La proportion de patients répondeurs n'était pas significativement différente entre le groupe vortioxétine (162 [74,7 %]) et le groupe escitalopram (137 [66,2 %]) à la semaine 8 (odds ratio [OR] de 1,5 [p = 0,057]). L'effet antidépresseur a été maintenu dans les deux groupes de traitement.
Par rapport au placebo, la vortioxétine n'a pas eu d'effet sur le poids corporel, la fréquence cardiaque ou la pression sanguine dans les études cliniques à court et à long terme.
Il n'a pas été observé de modifications cliniquement significatives des fonctions hépatiques ou rénales dans les études cliniques.
La vortioxétine n'a pas montré d'effet cliniquement significatif sur les paramètres ECG, notamment les intervalles QT, QTc, PR et QRS, chez les patients présentant un TDM. Dans une étude dédiée au QTc chez des sujets sains à des doses allant jusqu'à 40 mg par jour, il n'a pas été observé d'effet d'allongement de l'intervalle QTc avec la vortioxétine.
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études menées dans le trouble dépressif majeur avec la vortioxétine chez des enfants âgés de moins de 7 ans (informations sur l'utilisation pédiatrique : cf Posologie et Mode d'administration).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études menées dans le trouble dépressif majeur avec la vortioxétine chez des enfants et des adolescents âgés de 7 à 18 ans (informations sur l'utilisation pédiatrique : cf Posologie et Mode d'administration).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
La vortioxétine est lentement mais correctement absorbée après une administration orale et le pic de concentration plasmatique est atteint en 7 à 11 heures. Après administrations multiples de 5, 10, ou 20 mg/jour, des valeurs de Cmax moyennes comprises entre 9 et 33 ng/mL ont été observées. La biodisponibilité absolue est de 75 %. Aucun effet des aliments sur la pharmacocinétique de la vortioxétine n'a été observé (cf Posologie et Mode d'administration).
Distribution :
Le volume moyen de distribution (Vss) est de 2600 L, ce qui indique une distribution extravasculaire importante. La vortioxétine est fortement liée aux protéines plasmatiques (98 à 99 %) et la fixation semble indépendante des concentrations plasmatiques de vortioxétine.
Biotransformation :
La vortioxétine est largement métabolisée dans le foie, essentiellement par oxydation par le CYP2D6 et dans une moindre mesure par les CYP3A4/5 et CYP2C9, puis conjugaison à l'acide glucuronique.
Aucun effet inhibiteur ou inducteur de la vortioxétine n'a été observé dans les études d'interactions médicamenteuses pour les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5 (cf Interactions). La vortioxétine est un faible substrat et inhibiteur de la P-gp.
Le principal métabolite de la vortioxétine est pharmacologiquement inactif.
Élimination :
La demi-vie d'élimination et la clairance orale moyennes sont respectivement de 66 heures et de 33 L/h. Environ 2/3 des métabolites inactifs de la vortioxétine sont excrétés dans l'urine et environ 1/3 dans les selles. Seules des quantités négligeables de vortioxétine sont excrétées dans les selles. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en environ 2 semaines.
Linéarité/non-linéarité :
La pharmacocinétique est linéaire et indépendante du temps dans l'intervalle posologique étudié (2,5 à 60 mg/jour).
Conformément à la demi-vie, l'indice d'accumulation est compris entre 5 et 6 sur la base de l'ASC0-24h après l'administration de doses multiples de 5 à 20 mg/jour.
Populations spéciales :
Personnes âgées :
Chez les sujets âgés sains (âgés de ≥ 65 ans ; n = 20), l'exposition à la vortioxétine a augmenté de 27 % (Cmax et ASC) par rapport aux sujets témoins, jeunes et sains (âgés de ≤ 45 ans), après des prises multiples de 10 mg/jour. La dose minimale efficace de 5 mg de vortioxétine une fois par jour doit toujours être utilisée pour débuter le traitement chez les patients âgés de 65 ans et plus (cf Posologie et Mode d'administration). Toutefois, la prudence est de mise lors de la prescription chez les personnes âgées, à des doses supérieures à 10 mg de vortioxétine une fois par jour (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Insuffisance rénale :
Après une prise unique de 10 mg de vortioxétine, l'insuffisance rénale, selon la formule de Cockcroft-Gault (légère, modérée ou sévère ; n = 8 par groupe) a entraîné des augmentations modestes de l'exposition (jusqu'à 30 %) comparativement aux témoins appariés sains. Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, seule une petite fraction de la vortioxétine a été perdue durant la dialyse (l'ASC et la Cmax étaient plus basses de 13 % et de 27 %, respectivement, n = 8) après une prise unique de 10 mg de vortioxétine. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire sur la base de la fonction rénale (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Insuffisance hépatique :
Les paramètres pharmacocinétiques de patients (n = 6 à 8) présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (respectivement critères A, B ou C de Child-Pugh) ont été comparés à ceux de volontaires sains. L'ASC était plus basse, avec des modifications inférieures à 10 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, et supérieures à 10 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La modification de Cmax était inférieure de moins de 25 % dans tous les groupes. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire sur la base de la fonction hépatique (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Polymorphisme génétique du CYP2D6 :
La concentration plasmatique de la vortioxétine était environ deux fois plus élevée chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 par rapport aux métaboliseurs rapides. L'administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/2C9 à des métaboliseurs lents du CYP2D6 pourrait potentiellement résulter en une exposition supérieure au médicament (cf Interactions).
Chez les métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6, la concentration plasmatique de la vortioxétine 10 mg/jour était comparable à celle obtenue chez les métaboliseurs rapides aux posologies comprises entre 5 mg/jour et 10 mg/jour.
Une adaptation posologique peut être envisagée en fonction de la réponse individuelle (cf Posologie et Mode d'administration).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

L'administration de vortioxétine dans les études de toxicité générale chez des souris, des rats et des chiens a été essentiellement associée à des signes cliniques touchant le SNC. Ceux-ci incluaient une salivation (rat et chien), une dilatation des pupilles (chien) et deux épisodes de convulsions chez les chiens. Concernant les convulsions, une dose sans effet a été établie avec une marge de sécurité de 5, en rapport avec la dose thérapeutique maximale recommandée de 20 mg/jour. En ce qui concerne la toxicité, les organes cibles étaient limités aux reins (rats) et au foie (souris et rats). Les modifications des reins chez les rats (glomérulonéphrite, obstruction des tubules rénaux, substances cristallines dans le tubule rénal) et des foies chez les souris et les rats (hypertrophie hépatocellulaire, nécrose des hépatocytes, hyperplasie des canaux biliaires, substances cristallines dans les canaux biliaires) ont été observées à des expositions plus de 10 fois (souris) et 2 fois (rats) supérieures à l'exposition humaine à la dose thérapeutique maximale recommandée de 20 mg/jour. Ces résultats ont été attribués essentiellement à l'obstruction des tubules rénaux et des canaux biliaires par des substances cristallines liées à la vortioxétine, spécifiques aux rongeurs ; elle est considérée comme à faible risque pour l'espèce humaine.

La vortioxétine n'a pas montré de potentiel génotoxique dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo.

Sur la base des résultats des études conventionnelles de cancérogenèse de 2 ans conduites chez des souris ou des rats, la vortioxétine n'est pas considérée comme présentant un risque cancérigène dans l'espèce humaine.

La vortioxétine n'a pas eu d'effet sur la fertilité, les capacités d'accouplement, les organes reproducteurs ni la morphologie et la motilité du sperme chez les rats. La vortioxétine n'a pas eu d'effet tératogène chez les rats ou les lapins. Une toxicité sur la reproduction en termes d'effets sur le poids fœtal et de retard de l'ossification a été observée chez le rat à des expositions plus de 10 fois supérieures à l'exposition humaine à la dose thérapeutique maximale recommandée de 20 mg/jour. Des effets similaires ont été observés chez le lapin à des expositions sous-thérapeutiques.

Dans une étude pré- et post-natale chez le rat, la vortioxétine a été associée à une augmentation de la mortalité des nouveau-nés, une réduction de la prise de poids et un retard du développement des nouveau-nés, à des doses n'ayant pas conduit à une toxicité maternelle et avec des expositions similaires à celles atteintes dans l'espèce humaine après l'administration de vortioxétine à la dose de 20 mg/jour (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Les substances liées à la vortioxétine étaient distribuées dans le lait des rates allaitantes (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Dans les études de toxicité juvénile chez le rat, tous les résultats liés au traitement par vortioxétine étaient cohérents avec ceux observés chez des animaux adultes.

Des études d'évaluation des risques pour l'environnement ont montré que la vortioxétine peut potentiellement être persistante, bioaccumulable et toxique pour l'environnement (dangereuse pour les poissons). Néanmoins, le risque d'utilisation de la vortioxétine dans les conditions recommandées est considérée comme étant négligeable pour l'environnement aquatique et terrestre (cf Modalités de manipulation et d'élimination).

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement (cf Sécurité préclinique).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/13/891/002 ; CIP 3400927708022 (2013) 28 cp 5 mg.
EU/1/13/891/004 ; CIP 3400958617416 (2013) 98 cp 5 mg.
EU/1/13/891/010 ; CIP 3400927708190 (2013) 28 cp 10 mg.
EU/1/13/891/014 ; CIP 3400958617584 (2013) 98 cp 10 mg.
EU/1/13/891/019 ; CIP 3400927708251 (2013) 28 cp 15 mg.
EU/1/13/891/023 ; CIP 3400958617645 (2013) 98 cp 15 mg.
EU/1/13/891/028 ; CIP 3400927708312 (2013) 28 cp 20 mg.
EU/1/13/891/032 ; CIP 3400958617706 (2013) 98 cp 20 mg.
RCP rév 16.01.2020.
  
Prix :11,78 euros (28 comprimés à 5 mg).
23,50 euros (28 comprimés à 10 mg).
28,87 euros (28 comprimés à 15 mg).
35,29 euros (28 comprimés à 20 mg).
Remb Séc soc à 30 %. Collect.
Modèle hospitalier : Collect.

Titulaire de l'AMM : H. Lundbeck A/S, Ottiliavej 9, 2500 Valby, Danemark.

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Désignation Liste % Remb Type
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