PROGRAF 0,5 mg gél

Mise à jour : 01 Février 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Immunologie - Transplantation : Immunosuppresseurs sélectifs - Inhibiteurs des cytokines : Inhibiteurs de la calcineurine (Tacrolimus)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : INHIBITEURS DE LA CALCINEURINE (TACROLIMUS)
Tacrolimus monohydrate
Statut
Commercialisé
Excipients : hypromellose, croscarmellose sel de Na, magnésium stéarate
Colorant (gélule) : titane dioxyde, fer jaune oxyde
Encre d'impression : encre d'impression rouge, gomme laque, hyprolose, siméticone, fer rouge oxyde
Enveloppe de la gélule : gélatine
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate, soja lécithine
AMM3589588
Présentation(s)PROGRAF 0,5 mg Gél Plq/50
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Gélule à 0,5 mg (opaque, portant les inscriptions rouges « 0,5 mg » et « [f] 607 », contenant une poudre blanche ; jaune clair) :  Boîte de 50, sous plaquettes de 10.
Gélule à 1 mg (opaque, portant les inscriptions rouges « 1 mg » et « [f] 617 », contenant une poudre blanche ; blanche) :  Boîte de 50, sous plaquettes de 10.
Gélule à 5 mg (opaque, portant les inscriptions blanches « 5 mg » et « [f] 657 », contenant une poudre blanche ; gris-rouge) :  Boîte de 50, sous plaquettes de 10.
Solution à diluer (limpide, incolore) pour perfusion à 5 mg/ml : Ampoules de 1 ml, boîte de 10.

Composition


COMPOSITION 
Gélule :p gélule
Tacrolimus (DCI) monohydraté  
0,5 mg
ou1 mg
ou5 mg
Excipients (communs) : hypromellose, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium. Enveloppe des gélules : gélatine, dioxyde de titane E 171, oxyde de fer rouge E 172 (5 mg), oxyde de fer jaune E 172 (0,5 mg). Encre d'impression de l'enveloppe des gélules : gomme laque, lécithine de soja (0,5 mg et 1 mg), hydroxypropylcellulose (0,5 mg et 1 mg), siméticone (0,5 mg et 1 mg), oxyde de fer rouge E 172 (0,5 mg et 1 mg), dioxyde de titane E 171 (5 mg), propylène glycol (5 mg).

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (62,85 mg/gél à 0,5 mg ; 61,35 mg/gél à 1 mg ; 123,60 mg/gél à 5 mg). Gélules à 0,5 mg et 1 mg : l'encre d'impression utilisée pour marquer la gélule contient des traces de lécithine de soja (0,48 % du total de la composition de l'encre d'impression).

Solution à diluer pour perfusion :p ampoule
Tacrolimus (DCI)  
5 mg
Excipients : huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, éthanol.

Excipients à effet notoire : huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée (200 mg/ml) ; éthanol (638 mg/ml).

Indications


DCINDICATIONS 

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Les données observées chez l'Homme montrent que le tacrolimus peut traverser la barrière fœtoplacentaire. Des données limitées issues de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d'avortement spontané ont été rapportés. A ce jour, il n'y a pas d'autres données épidémiologiques pertinentes disponibles. Étant donné la nécessité d'un traitement, le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier les effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37semaines). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié.

Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fœtus ont été observés à des doses maternotoxiques (cf Sécurité préclinique).


Allaitement :

Les données chez l'Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Prograf.

Fertlité :

De par une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes, la fertilité des rats mâles a été altérée par le tacrolimus (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Gélules : Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être majorés si Prograf est administré en association avec de l'alcool.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
L'expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés, et les symptômes suivants ont été observés : tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des alanine-aminotransférases. Aucun antidote spécifique de Prograf n'est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitement symptomatique.
Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n'est pas dialysable. Chez certains patients présentant des concentrations sanguines très élevées, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d'intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon actif) peuvent être efficaces s'ils sont administrés rapidement après l'ingestion du médicament.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine (code ATC : L04AD02).

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lie à la calcineurine et l'inhibe conduisant à une inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T en empêchant ainsi la transcription d'une partie des gènes des lymphokines.
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée in vitro et in vivo.
Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l'interféron- γ) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
Résultats des données publiées dans d'autres transplantations d'organes de novo :
Prograf est devenu un traitement reconnu comme immunosuppresseur primaire après transplantation pancréatique, pulmonaire ou intestinale. Dans des études prospectives publiées, le tacrolimus a été étudié en immunosuppression primaire chez près de 175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients transplantés pancréatiques et 630 patients transplantés intestinaux. Dans l'ensemble, le profil de sécurité du tacrolimus dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a été rapporté dans les grandes études où le tacrolimus était utilisé comme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats d'efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont récapitulés ci-dessous.
Transplantation pulmonaire :
L'analyse intermédiaire d'une étude multicentrique récente a porté sur 110 patients randomisés (1 :1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Pendant la première année post-transplantation, l'incidence des épisodes de rejets aigus a été plus faible chez les patients traités par tacrolimus que chez ceux recevant de la ciclosporine (11,5 % versus 22,6 %), tout comme l'incidence des rejets chroniques (syndrome de bronchiolite oblitérante ; 2,86 % versus 8,57 %). Le taux de survie des patients à un an a été de 80,8 % dans le groupe tacrolimus et de 83 % dans le groupe ciclosporine (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004 ; Abstract 22).
Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités par tacrolimus versus 67 patients traités par ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 20 ng/ml. Le taux de survie des patients à un an a été de 83 % dans le groupe tacrolimus et de 71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à deux ans. Les épisodes de rejet aigu pour 100 patients-jours ont été moins nombreux (0,85 épisode) sous tacrolimus que sous ciclosporine (1,09 épisode). 21,7 % des patients sous tacrolimus ont développé une bronchiolite oblitérante versus 38,0 % sous ciclosporine (p = 0,025). Significativement plus de patients sous ciclosporine (n = 13) ont dû être convertis au tacrolimus que de patients sous tacrolimus convertis à la ciclosporine (n = 2 ; p = 0,02) [Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995 ; 60:580].
Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus 24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à la dose de 0,05 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à 0,3 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 12 et 15 ng/ml. Les taux de survie à un an ont été de 73,1 % dans le groupe tacrolimus versus 79,2 % dans le groupe ciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients ne présentant pas de rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7 % versus 45,8 %) et à 1 an (50 % versus 33,3 %) [Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001 ; 20:511].
Ces trois études ont montré des taux de survie similaires. Les incidences de rejets aigus ont été numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans ces trois études, et, dans l'une d'entre elles, l'incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec le tacrolimus.
Transplantation pancréatique :
Une étude multicentrique a inclus 205 receveurs d'une double transplantation rein-pancréas, randomisés dans le groupe tacrolimus (n = 103) ou dans le groupe ciclosporine (n = 102). La dose initiale orale de tacrolimus per protocol était de 0,2 mg/kg/jour, avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 8 et 15 ng/ml au 5e jour et entre 5 et 10 ng/ml après le 6e mois. La survie à un an du pancréas a été significativement supérieure avec le tacrolimus : 91,3 % versus 74,5 % avec la ciclosporine (p < 0,0005), alors que la survie du greffon rénal a été similaire dans les deux groupes. Au total, chez 34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que 6 patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir un autre traitement (Bechstein et al., Transplantation 2004 ; 77:1221).
Transplantation intestinale :
L'expérience clinique monocentrique publiée, sur l'utilisation du tacrolimus en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevant l'intestin seul ; 75 recevant le foie et l'intestin et 25 recevant une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone était de 75 % à un an, de 54 % à cinq ans et de 42 % à dix ans. Pendant les premières années, la dose initiale orale de tacrolimus était de 0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à mesure de l'expérience accumulée pendant 11 ans. On considère que différentes innovations, telles que les techniques permettant la détection précoce d'infections à Epstein-Barr (EBV) et à CMV, l'augmentation de la moelle osseuse, l'utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du récepteur de l'interleukine-2), la diminution des doses initiales de tacrolimus avec des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 15 ng/ml, et plus récemment l'irradiation du greffon dans l'allogreffe, ont contribué à améliorer les résultats obtenus dans cette indication (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001 ; 234:404).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Les études chez l'homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal.
Après administration orale de gélules de Prograf, les concentrations sanguines maximales (Cmax) de tacrolimus sont atteintes en 1 à 3 heures environ. Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé de manière continue sur une période prolongée conduisant à un profil d'absorption relativement plat. La biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est comprise entre 20 % et 25 %.
Après administration orale (0,30 mg/kg/jour) à des transplantés hépatiques, l'état d'équilibre des concentrations de Prograf est atteint en 3 jours chez la majorité des patients.
Chez des sujets sains, Prograf 0,5 mg, Prograf 1 mg et Prograf 5 mg gélules se sont révélés bioéquivalents, lorsqu'ils ont été administrés à une dose équivalente.
La vitesse et le taux d'absorption du tacrolimus sont augmentés à jeun. Ils sont diminués en présence d'aliments, l'effet étant plus prononcé après un repas riche en graisses et moindre après un repas riche en hydrates de carbone.
Chez des transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale de Prograf est diminuée en cas d'administration après un repas à teneur modérée en graisses (34 % de l'apport calorique). Des diminutions de l'AUC (27 %) et de la Cmax (50 %) ainsi qu'une augmentation du tmax (173 %) sont observées dans le sang total.
Dans une étude chez des transplantés rénaux stables recevant Prograf immédiatement après un petit déjeuner continental classique, l'effet sur la biodisponibilité orale a été moins prononcé. Des diminutions de l'AUC (2 à 12 %) et de la Cmax (15 à 38 %) et une augmentation du Tmax (38 à 80 %) ont été observées sur sang total.
La bile ne modifie pas l'absorption de Prograf.
Il existe une forte corrélation entre l'AUC et les concentrations résiduelles sur sang total à l'état d'équilibre. Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation de l'exposition systémique.
Distribution et élimination :
Chez l'homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.
Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d'environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique et à la α-1-glycoprotéine acide.
Le tacrolimus est largement distribué dans l'organisme. A l'état d'équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d'environ 1300 l (sujets sains). La valeur correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l en moyenne.
La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne (TBC) de 2,25 l/h a été observée, (déterminée à partir des concentrations dans le sang total). Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont été respectivement observées. Chez les transplantés hépatiques, la TBC des enfants est près de deux fois supérieure à celle des adultes. Des facteurs tels que de faibles taux d'hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu'une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l'augmentation des taux de clairance observés après transplantation.
La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures. Elle est respectivement de 11,7 heures et 12,4 heures chez l'adulte et l'enfant transplantés hépatiques, et de 15,6 heures chez l'adulte transplanté rénal. Chez les transplantés, l'augmentation de la clairance contribue à la diminution de la demi-vie.
Métabolisme et biotransformation :
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par le cytochrome P450-3A4) et dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites ne présentant qu'une activité immunosuppressive faible voire nulle. Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
Elimination :
Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la plupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1 % du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminé principalement par voie biliaire.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l'œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.

Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse sous forme de perfusion rapide/bolus à la dose de 0,1 à 1,0 mg/kg, un allongement de l'intervalle QTc a été observé chez certaines espèces animales. Le pic de concentration sanguine atteint avec ces doses était supérieur à 150 ng/ml, ce qui est supérieur à plus de 6 fois le pic moyen de concentration observé avec Prograf en transplantation clinique.

Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofœtale a été observée et était limitée à des doses maternotoxiques. Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la parturition ont été altérées. Il a été observé une diminution de la viabilité, de la croissance et du poids de naissance de la progéniture.

La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d'une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 
Gélules :
Le tacrolimus n'est pas compatible avec le PVC. Les tubulures, seringues et autres équipements utilisés pour préparer ou administrer une suspension à partir du contenu de la gélule de Prograf ne doivent pas contenir de PVC.
Solution à diluer :
Lors de la dilution, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, sauf ceux mentionnés à la rubrique Modalités manipulation/élimination.
Le tacrolimus est absorbé par les matériaux plastiques en PVC. Les tubulures, seringues et autres équipements utilisés pour préparer et administrer Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion ne doivent pas contenir de PVC.
Le tacrolimus est instable en condition alcaline. Le mélange de Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion avec d'autres produits pharmaceutiques très alcalinisants (comme aciclovir ou ganciclovir) doit être évité.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Gélules :
Durée de conservation :
3 ans.
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.
Après ouverture du suremballage en aluminium : 1 an.
Les gélules doivent être prises immédiatement après l'ouverture de la plaquette.
Solution pour perfusion :
Durée de conservation :
2 ans.
Solution pour perfusion (avant dilution) :
Conserver l'ampoule dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Solution pour perfusion (après dilution) :
La stabilité physicochimique du produit une fois dilué a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation du produit une fois dilué avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas être de plus de 24 heures à 2-8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques validées et contrôlées.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Gélules :
Pas d'exigences particulières.
Solution à diluer pour perfusion :
Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté sans dilution préalable.
Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion doit être reconstitué dans une solution de glucose à 5 % ou du soluté physiologique, dans des récipients en polyéthylène, polypropylène ou en verre, mais pas dans des récipients en PVC (cf Incompatibilités). Seules les solutions transparentes et incolores doivent être utilisées.
La concentration finale de la solution pour perfusion doit être comprise entre 0,004-0,100 mg/ml. Le volume total perfusé en 24 heures doit être compris entre 20-500 ml.
La solution diluée ne doit pas être administrée en bolus.
Toute solution à diluer non utilisée dans une ampoule ouverte ou toute solution reconstituée non utilisée doivent être détruites immédiatement conformément à la réglementation en vigueur afin d'éviter toute contamination.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Gélules : prescription initiale hospitalière d'une durée de 6 mois.
Solution à diluer pour perfusion : réservée à l'usage hospitalier.
AMM3400935895882 (1998, RCP rév 20.06.2018) gél 0,5 mg.
3400935895714 (1995, RCP rév 20.06.2018) gél 1 mg.
3400935875723 (1995, RCP rév 20.06.2018) gél 5 mg.
3400955887423 (1995, RCP rév 20.06.2018) amp 5 mg/ml.
  
Prix :44,72 euros (50 gélules à 0,5 mg).
87,86 euros (50 gélules à 1 mg).
433,00 euros (50 gélules à 5 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.
Solution injectable : Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
ADOPORT 0,5 mg gél I 100%
TACROLIMUS EG 0,5 mg gél I 100%