TEGLUTIK 5 mg/ml susp buv

Mise à jour : 11 Février 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Neurologie (Sclérose latérale amyotrophique : riluzole)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX - AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX : AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX (RILUZOLE)
Statut
Commercialisé
Excipients : magnésium aluminosilicate, gomme xanthane, saccharine sodique, siméticone émulsion, sodium laurylsulfate, macrogol éther cétostéarylique, eau purifiée
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : sorbitol liquide
AMM2756601
Présentation(s)TEGLUTIK 5 mg/ml Susp buv Fl/300ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Suspension buvable à 5 mg/ml (homogène, légèrement brune et opaque après agitation manuelle) :  Flacon de 300 ml, avec seringue graduée en ml jusqu'à 10 ml pour administration orale et adaptateur.

Composition


COMPOSITION 
 par ml
Riluzole (DCI) 
5 mg
Excipients : sorbitol liquide (E420), silicate d'aluminium et de magnésium, gomme xanthane, saccharine sodique, émulsion de siméticone 30 %, laurylsulfate de sodium, éther cétostéarylique de macrogol, eau purifiée.

Excipient à effet notoire : 1 ml de suspension buvable contient 400 mg de sorbitol E420 (équivalent à 571,43 mg de sorbitol liquide (70% m/m)).

Indications


DCINDICATIONS 
Teglutik est indiqué pour prolonger la durée de vie ou pour retarder le recours à la ventilation mécanique assistée chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA).
Les essais cliniques ont montré que le riluzole augmente la survie des patients atteints de SLA (cf Pharmacodynamie).
La définition de la survie était : patient vivant, non intubé pour ventilation mécanique assistée et non trachéotomisé.
Aucune action thérapeutique de Teglutik sur les fonctions motrices, la fonction respiratoire, les fasciculations, la force musculaire et les symptômes moteurs n'a été mise en évidence. Teglutik n'a pas montré d'effet bénéfique aux stades avancés de la SLA.
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Teglutik n'ont été étudiées que dans la SLA. Par conséquent, le riluzole ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'une autre forme de maladie du motoneurone.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Teglutik est contre-indiqué en cas de grossesse (cf Contre-indications, Sécurité préclinique). Il n'y a pas d'expérience clinique d'utilisation du riluzole chez la femme enceinte.


Allaitement :

Teglutik est contre-indiqué chez la femme qui allaite (cf Contre-indications, Sécurité préclinique). Le passage du riluzole dans le lait maternel humain n'est pas connu.

Fertilité :

Les études de fertilité chez le rat ont mis en évidence une légère altération des fonctions de reproduction et de la fertilité aux doses de 15 mg/kg/jour (supérieure à la dose thérapeutique), ceci étant probablement dû aux effets de sédation et de léthargie.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les patients doivent être informés du risque d'étourdissements ou de vertiges ; la conduite de véhicules et l'utilisation de machines leur seront déconseillées en cas de survenue de ces effets.
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Des cas isolés de symptômes psychiatriques et neurologiques, d'encéphalopathie toxique aiguë s'accompagnant d'un état stuporeux, de coma et de méthémoglobinémie ont été observés.

En cas de surdosage, le traitement est symptomatique.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux (code ATC : N07XX02).

Mécanisme d'action :
Bien que la pathogenèse de la SLA ne soit pas totalement élucidée, il semble que le glutamate (principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central) joue un rôle dans la mort cellulaire liée à la maladie.
Le riluzole agirait par inhibition de processus glutamatergiques. Le mécanisme d'action est incertain.
Efficacité et sécurité clinique :
Dans un essai randomisé, 155 patients ont reçu soit du riluzole à la dose de 100 mg/jour (50 mg deux fois par jour), soit du placebo et ont été suivis pendant une durée de 12 à 21 mois. La survie, telle que définie ci-dessus (cf Indications : 2e paragraphe), a été significativement augmentée chez les patients recevant le riluzole comparativement au groupe placebo. La médiane de survie a été de 17,7 mois pour les patients recevant le riluzole contre 14,9 mois pour le groupe placebo.
Dans une étude dose-réponse, 959 patients atteints de SLA ont été randomisés en quatre groupes : riluzole 50, 100 ou 200 mg/jour et placebo, et ont été suivis pendant 18 mois. Chez les patients traités par 100 mg/jour de riluzole, la survie a été significativement augmentée par rapport à celle des patients recevant le placebo. L'effet du riluzole à la dose de 50 mg/jour n'a pas été statistiquement différent du placebo, l'effet du riluzole à la dose de 200 mg/jour a été comparable à l'effet observé avec 100 mg/jour. La médiane de survie a été d'environ 16,5 mois pour les patients recevant le riluzole à la dose de 100 mg/jour contre 13,5 mois pour le groupe placebo.
Dans un essai en groupe parallèle, réalisé en vue d'évaluer l'efficacité et la tolérance du riluzole chez des malades à un stade avancé de la maladie, la durée de survie et les fonctions motrices n'ont pas été significativement différentes dans le groupe recevant le riluzole et dans le groupe placebo. Dans cette étude, la majorité des patients avaient une capacité vitale inférieure à 60 %.
Dans un essai randomisé en double aveugle contre placebo, réalisé en vue d'évaluer l'efficacité et la tolérance du riluzole chez des patients japonais, 204 malades ont reçu soit du riluzole à la dose de 100 mg/jour (50 mg deux fois par jour), soit du placebo et ont été suivis pendant 18 mois. Dans cette étude, l'efficacité a été évaluée sur l'incapacité de se déplacer seul, sur l'atteinte fonctionnelle des membres supérieurs, la trachéotomie, le recours à la ventilation assistée, l'alimentation par sonde gastrique ou la mort. La survie sans trachéotomie dans le groupe de patients traités par riluzole n'a pas été significativement différente de celle du groupe placebo.
Cependant, la puissance de cette étude à détecter des différences entre les groupes de traitements était faible. Une méta-analyse incluant cette étude et celles décrites plus haut montre un effet du riluzole par rapport au placebo moins marqué sur la survie, mais les différences sont toujours statistiquement significatives.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Les propriétés pharmacocinétiques du riluzole ont été évaluées après administration orale d'une dose unique allant de 25 à 300 mg et après administration orale réitérée de doses allant de 25 mg à 100 mg 2  fois par jour chez des volontaires sains de sexe masculin.

Les concentrations plasmatiques augmentent de façon linéaire avec la dose, et le profil cinétique est indépendant de la dose. Après administration répétée (50 mg de riluzole 2 fois par jour pendant 10 jours), la concentration plasmatique du riluzole inchangé double et l'état d'équilibre est atteint en moins de 5 jours.

Absorption :
Le riluzole est rapidement absorbé après administration orale et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 60 à 90 minutes (Cmax = 173 ± 72 (DS) ng/ml). Environ 90 % de la dose sont absorbés. La biodisponibilité absolue du riluzole est de 60 % ± 18 %.
La prise de nourriture riche en graisses réduit la vitesse et le niveau d'absorption du riluzole (diminution de la Cmax de 44 % et de l'aire sous la courbe de 17 %).
Une étude de bioéquivalence a montré que l'exposition au riluzole en comprimés à 50 mg était équivalente à celle du riluzole en suspension buvable à 5 mg/ml (rapport 106,84 % ; IC 90 % 96,98-117,71 %). Le riluzole est plus rapidement absorbé après administration de suspension buvable (Tmax d'environ 30 minutes), avec une Cmax environ 20 % supérieure à celle de l'administration de riluzole en comprimés (rapport 122,32 % ; IC 90 % 103,28-144,88 %) (cf Effets indésirables).
Distribution :
Le riluzole se distribue largement dans l'ensemble de l'organisme et traverse la barrière hémato-encéphalique.
Son volume de distribution est d'environ 245 ± 69 l (3,4 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 97 %, le riluzole étant lié essentiellement à l'albumine sérique et aux lipoprotéines.
Biotransformation :
Le riluzole sous forme inchangée est le composant principal retrouvé dans le plasma. Il est fortement métabolisé par le cytochrome P450 puis subit une glucuronidation. Des études in vitro sur préparations de cellules de foie humain ont montré que le cytochrome P450 1A2 est la principale isoenzyme impliquée dans le métabolisme du riluzole. Les métabolites identifiés dans les urines sont 3 dérivés phénoliques et 1 dérivé uréido. Du riluzole inchangé est également retrouvé.
La voie métabolique principale du riluzole est une oxydation initiale par le cytochrome P450 1A2, donnant le N-hydroxyriluzole (RPR 112512), principal métabolite actif du riluzole. Ce métabolite est rapidement glucuronoconjugué en dérivés O- et N-glucuronides.
Élimination :
La demi-vie d'élimination est de 9 à 15 heures. Le riluzole est éliminé principalement dans les urines.
L'excrétion urinaire totale représente environ 90 % de la dose. Les glucuronides représentent plus de 85 % des métabolites retrouvés dans les urines. Seulement 2 % d'une dose de riluzole sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines.
Populations à risque :
  • Insuffisants rénaux : après administration orale d'une dose unique de 50 mg du riluzole, il n'y a pas de différence significative entre les paramètres cinétiques obtenus chez des patients insuffisants rénaux modérés ou sévères (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 50 ml.min-1) et des volontaires sains.
  • Personnes âgées : les paramètres pharmacocinétiques de riluzole ne sont pas modifiés après administration répétée (50 mg de riluzole deux fois par jour pendant 4 jours et demi) chez les personnes âgées (> 70 ans).
  • Insuffisants hépatiques : après administration orale d'une dose unique de 50 mg de riluzole, l'AUC du riluzole est multipliée environ par 1,7 chez les patients insuffisants hépatiques chroniques légers et environ par 3 chez les patients insuffisants hépatiques chroniques modérés.
  • Origine ethnique : une étude clinique a été conduite chez 16 adultes volontaires sains, de sexe masculin, d'origine japonaise et caucasienne afin d'évaluer la pharmacocinétique du riluzole et de son métabolite N-hydroxyriluzole après administration orale biquotidienne répétée pendant 8 jours. Le groupe d'origine japonaise a montré une plus faible exposition au riluzole (Cmax 0,85 [IC 90 % 0,68-1,08] et une ASC inf 0,88 [IC 90 % 0,69-1,13]) que le groupe caucasien et une exposition similaire au métabolite. La signification clinique de ces résultats demeure inconnue.
  • Sexe : une étude de bioéquivalence a été menée pour comparer Teglutik (suspension buvable) et Rilutek (comprimés). Les résultats ont montré une bioéquivalence des deux formulations chez les sujets de sexe féminin, et une exposition supérieure chez les sujets de sexe masculin en termes de Cmax et d'ASC du riluzole.
    Aucun impact clinique significatif n'est cependant attendu.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Aucun potentiel carcinogène n'a été démontré chez le rat et la souris avec le riluzole.

Les études standards de génotoxicité réalisées avec le riluzole ont été négatives. Deux études in vitro réalisées avec le principal métabolite actif du riluzole ont donné des résultats positifs. Sept autres études plus approfondies réalisées in vitro ou in vivo n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique pour ce métabolite.

Sur la base de ces données, et en tenant compte des études négatives sur la carcinogénicité du riluzole chez la souris et le rat, l'effet génotoxique de ce métabolite est considéré comme dénué de signification clinique chez l'homme.

Des réductions des paramètres de la lignée rouge et/ou des altérations des paramètres biologiques hépatiques ont été notées de façon inconstante dans les études de toxicité subaiguë et chronique effectuées chez le rat et le singe. Chez le chien, une anémie hémolytique a été observée.

Dans une étude de toxicité conduite chez le rat, une absence de corps jaune ovarien a été notée avec une incidence plus grande dans le groupe traité que dans le groupe témoin. Cette observation isolée n'a été enregistrée dans aucune autre étude ou espèce.

Ces données ont toutes été observées pour des doses 2 à 10 fois supérieures à la dose thérapeutique de 100 mg/jour.

Chez la rate gestante, un passage du 14C-riluzole à travers la barrière placentaire vers le fœtus a été mis en évidence. Chez le rat, le riluzole entraîne une diminution du taux de grossesses et du nombre d'implantations pour des niveaux d'exposition systémique au moins 2 fois supérieurs à l'exposition systémique à la dose thérapeutique chez l'homme. Aucune malformation n'a été observée au cours des études de reproduction chez l'animal.

Chez la rate allaitante, le 14C-riluzole passe dans le lait maternel.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation avant ouverture :
3 ans.
Pas de précautions particulières de conservation.
Après la première ouverture du flacon :
15 jours, sans précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Teglutik suspension buvable peut être administrée par voie orale ou également par sonde de gastrostomie.

Administration par voie orale :
La suspension doit être agitée délicatement à la main pendant au moins 30 secondes en inversant le flacon de 180 ° ; vérifier ensuite visuellement l'homogénéité.
Ouvrir le flacon, connecter la seringue d'administration à l'adaptateur pour seringue du flacon ; retourner le flacon et le maintenir inversé ; aspirer lentement le volume de suspension correspondant à la dose recommandée (10 ml correspondent à 50 mg de riluzole).
Après la prise de la suspension, laver soigneusement la seringue avec de l'eau du robinet.
Administration par sonde de gastrostomie :
Teglutik suspension buvable peut être administrée par sonde de gastrostomie.
La compatibilité a été testée avec des tubes de silicone ou de polyuréthane avec des diamètres de 14Fr à 20Fr.
Il est recommandé de suivre les instructions ci-dessous :
Assurez-vous que la sonde de gastrostomie n'est pas obstruée avant l'administration.
  1. Rincer la sonde de gastronomie avec 30 ml d'eau.
  2. Administrer la dose requise de Teglutik suspension buvable avec une seringue graduée.
  3. Rincer la sonde de gastrostomie avec 30 ml d'eau.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription restreinte :
  • Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
  • Médicament soumis à prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie.
Renouvellement non restreint.
AMM3400927566011 (2013, RCP rév 28.11.2019) 1 flacon + 1 seringue.
  
Prix :75,66 euros (1 flacon + 1 seringue).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Italfarmaco SA, C/San Rafael, 3, pol. ind. Alcobendas, 28108 Alcobendas (Madrid), Espagne.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié