REMSIMA 100 mg pdre p sol diluer p sol p perf

Mise à jour : 21 Août 2018
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Gastro - Entéro - Hépatologie : Maladies inflammatoires de l'intestin : Anticorps monoclonaux : Infliximab : Rhumatologie : Traitement de fond des rhumatismes inflammatoires : Immunosuppresseurs : Anticorps monoclonaux : Infliximab : Dermatologie : Psoriasis : Voie générale - Immunosuppresseurs : Inhibiteurs du TNF alpha (Infliximab)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : INHIBITEURS DU TNF-ALPHA (INFLIXIMAB)
Statut
Commercialisé
Excipients : saccharose, polysorbate 80, phosphate monosodique monohydrate, phosphate disodique dihydrate
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : caoutchouc
AMM
Présentation(s)REMSIMA 100 mg Pdre p sol diluer p sol p perf Fl
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre (blanche) pour solution à diluer pour solution pour perfusion IV à 100 mg :  Flacon, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p flacon
Infliximab* (DCI) 
100 mg
Excipients : saccharose, polysorbate 80, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, phosphate disodique dihydraté.

Après reconstitution, chaque mL contient 10 mg d'infliximab.


* L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/murin de type IgG1 produit dans des cellules hybridomes murines par la technique de l'ADN recombinant.

Indications


DCINDICATIONS 
Polyarthrite rhumatoïde :
Remsima, en association avec le méthotrexate, est indiqué pour la réduction des signes et symptômes mais aussi l'amélioration des capacités fonctionnelles chez :
  • les patients adultes ayant une maladie active lorsque la réponse aux traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs), dont le méthotrexate, a été inappropriée ;
  • les patients adultes ayant une maladie active, sévère et évolutive, non traitée auparavant par le méthotrexate ni les autres DMARDs.
Dans ces populations de patients, un ralentissement de la destruction articulaire, mesuré par radiographie, a été démontré (cf Pharmacodynamie).
Maladie de Crohn chez l'adulte :
Remsima est indiqué dans :
  • le traitement de la maladie de Crohn active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré ;
  • le traitement de la maladie de Crohn active fistulisée, chez les patients adultes qui n'ont pas répondu malgré un traitement conventionnel approprié et bien conduit (comprenant antibiotiques, drainage et thérapie immunosuppressive).
Maladie de Crohn chez l'enfant :
Remsima est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans, qui n'ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un corticoïde, un immunomodulateur et un traitement nutritionnel de première intention ; ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués. L'infliximab a été étudié uniquement en association avec un traitement conventionnel immunosuppresseur.
Rectocolite hémorragique :
Remsima est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les patients adultes qui n'ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel comprenant les corticoïdes et la 6-mercaptopurine (6-MP) ou l'azathioprine (AZA), ou chez lesquels ce traitement est mal toléré ou contre-indiqué.
Rectocolite hémorragique chez l'enfant :
Remsima est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active sévère chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans, qui n'ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel comprenant les corticoïdes et la 6-MP ou l'AZA, ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
Spondylarthrite ankylosante :
Remsima est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active, sévère, chez les adultes qui n'ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel.
Rhumatisme psoriasique :
Remsima est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les patients adultes quand la réponse à un précédent traitement avec les DMARDs a été inadéquate.
Remsima doit être administré :
  • en association avec le méthotrexate,
  • ou seul chez les patients qui ont montré une intolérance au méthotrexate ou chez lesquels le méthotrexate est contre-indiqué.
Il a été démontré que l'infliximab améliorait la fonction physique chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentissait l'évolution de l'arthrite périphérique à la radiographie chez les patients présentant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie (cf Pharmacodynamie).
Psoriasis :
Remsima est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère des patients adultes en cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques, y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou le psoralène plus ultraviolets A (puvathérapie) (cf Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge d'avoir des enfants :

Les femmes en âge de procréer doivent envisager l'utilisation d'une contraception appropriée afin de prévenir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 6 mois après le dernier traitement par infliximab.


Grossesse :

Le nombre modéré de grossesses sous infliximab recueillies prospectivement ayant abouti à un nouveau-né vivant et dont l'issue est connue, comprenant environ 1 100 grossesses exposées au cours du premier trimestre, n'a pas révélé d'augmentation du taux de malformations chez le nouveau-né.

Basé sur une étude observationnelle d'Europe du Nord, un risque accru (OR, IC à 95 % ; valeur de p) de césariennes (1,50, 1,14-1,96 ; p = 0,0032), de naissances prématurées (1,48, 1,05-2,09 ; p = 0,024), d'enfants nés de petites tailles pour l'âge gestationnel (2,79, 1,54-5,04 ; p = 0,0007), et de faible poids à la naissance (2,03, 1,41-2,94 ; p = 0,0002) a été observé chez les femmes exposées à l'infliximab pendant la grossesse (270 grossesses, avec ou sans immunomodulateurs/corticoïdes) par rapport aux femmes exposées uniquement aux immunomodulateurs et/ou aux corticoïdes (6 460 grossesses). La contribution potentielle de l'exposition à l'infliximab et/ou de la sévérité de la maladie sous-jacente dans ces résultats demeure incertaine.

En raison de son inhibition du TNFα, l'infliximab administré pendant la grossesse pourrait affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. Aucune preuve de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité n'a été rapportée lors d'une étude de toxicité sur le développement conduite chez la souris utilisant un anticorps analogue qui inhibe de façon sélective l'activité fonctionnelle du TNFα de la souris (cf Sécurité préclinique).

L'expérience clinique disponible est limitée. L'infliximab ne doit être administré pendant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité.

L'infliximab traverse la barrière placentaire et a été détecté dans le sérum de nourrissons jusqu'à 6 mois après la naissance. Après une exposition in utero à l'infliximab, les nourrissons peuvent présenter un risque accru d'infections, y compris des infections disséminées graves qui peuvent devenir fatales. Il n'est pas recommandé d'administrer de vaccins vivants (tel que le vaccin BCG) aux nourrissons exposés in utero à l'infliximab pendant au moins 6 mois après la naissance (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions). Des cas d'agranulocytose ont également été rapportés (cf Effets indésirables).


Allaitement :

On ne sait pas si l'infliximab est excrété dans le lait maternel ou absorbé de manière systématique après ingestion. Comme les immunoglobulines humaines sont excrétées dans le lait maternel, les femmes ne doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois après le traitement par infliximab.

Fertilité :

Les données précliniques sont insuffisantes pour établir des conclusions sur les effets de l'infliximab sur la fertilité et les fonctions générales de reproduction (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Remsima peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements peuvent se produire suite à l'administration d'infliximab (cf Effets indésirables).

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Des doses uniques allant jusqu'à 20 mg/kg ont été administrées sans effets toxiques.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du facteur nécrosant des tumeurs alpha (TNF-α) ; code ATC : L04AB02.

Remsima est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

Mécanisme d'action :
L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/souris qui se lie avec une grande affinité à la fois aux formes solubles et transmembranaires du TNF-α mais pas à la lymphotoxine α (TNF-ß).
Effets pharmacodynamiques :
L'infliximab inhibe l'activité fonctionnelle du TNF-α dans une grande variété de tests biologiques in vitro. L'infliximab a prévenu la maladie chez les souris transgéniques qui développent une polyarthrite à la suite de l'expression de TNF-α humain et, lorsqu'il a été administré après l'apparition de la maladie, il a permis aux articulations lésées de cicatriser. In vivo, l'infliximab forme rapidement des complexes stables avec le TNF-α humain, processus qui équivaut à la perte de bioactivité du TNF-α.
Des concentrations élevées en TNF-α ont été trouvées dans les articulations des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et celles-ci sont corrélées à une activité élevée de la maladie. Dans la polyarthrite rhumatoïde, le traitement par infliximab diminue l'infiltration de cellules inflammatoires dans les parties inflammatoires de l'articulation ainsi que l'expression des molécules d'adhésion cellulaires, la chimio-attraction et la dégradation tissulaire. Après traitement par infliximab, les patients ont présenté des taux sériques diminués d'interleukine 6 (IL-6) et de protéine C réactive (CRP) et des taux augmentés d'hémoglobine chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui avaient une hémoglobinémie réduite par rapport aux valeurs de base. Par ailleurs, il n'y a pas eu de diminution du taux circulant de lymphocytes, ni de la réponse proliférative à une stimulation mitogénique in vitro par comparaison aux cellules des patients non traités. Chez les patients atteints de psoriasis, le traitement par infliximab a conduit à une diminution de l'inflammation de l'épiderme et à une normalisation de la différenciation des kératinocytes des plaques de psoriasis. Dans le rhumatisme psoriasique, un traitement à court terme par infliximab a réduit le nombre de cellules T et de vaisseaux sanguins dans le synovium et la peau psoriasique.
L'examen histologique des biopsies coliques, obtenues avant et 4 semaines après administration d'infliximab, a révélé une importante réduction du TNF-α décelable. Le traitement par infliximab des patients atteints de la maladie de Crohn était également accompagné d'une réduction importante du marqueur sérique de l'inflammation généralement élevé, la CRP. Les numérations leucocytaires périphériques totales n'ont été que peu affectées chez les patients traités par infliximab, bien que des modifications du nombre de lymphocytes, monocytes et neutrophiles se rapprochant des valeurs normales aient été observées. La numération des mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des patients traités par infliximab a révélé une réponse proliférative stable aux stimuli par rapport à des patients non traités, et aucune altération importante de la production de cytokines par les mononucléaires (PBMC) n'a été observée à la suite du traitement par infliximab. D'après l'analyse des mononucléaires de la lamina propria obtenue par biopsie de la muqueuse intestinale, le traitement par infliximab entraîne une réduction du nombre de cellules capables d'exprimer le TNF-α et l'interféron-γ. Des études histologiques complémentaires ont montré que le traitement par infliximab réduisait l'infiltration des cellules inflammatoires dans les zones atteintes de l'intestin ainsi que la présence de marqueurs d'inflammation sur ces sites. Les études endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont démontré une cicatrisation des muqueuses chez les patients traités par infliximab.
Efficacité et sécurité clinique :
Polyarthrite rhumatoïde chez l'adulte :
L'efficacité de l'infliximab a été évaluée lors de deux études cliniques pivot, multicentriques, randomisées, en double aveugle : ATTRACT et ASPIRE. Dans les deux études, l'utilisation concomitante de doses stables d'acide folique, de corticoïdes oraux (≤ 10 mg/jour) et/ou de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) était permise.
Les critères d'évaluation principaux étaient la réduction des signes et symptômes évaluée selon ceux de l'American College of Rheumatology (ACR20 dans ATTRACT, landmark ACR-N pour ASPIRE), la prévention de la destruction articulaire et l'amélioration des capacités fonctionnelles. Une réduction des signes et symptômes était définie comme au moins équivalente à une amélioration de 20 % (ACR20) du nombre d'articulations enflées et douloureuses, et de 3 des 5 critères suivants : (1) évaluation globale par le médecin, (2) évaluation globale par le patient, (3) mesure de la capacité fonctionnelle, (4) échelle visuelle analogique de la douleur, et (5) vitesse de sédimentation des érythrocytes ou de la protéine C réactive. L'ACR-N utilise les mêmes critères que l'ACR20, calculé en prenant le plus faible pourcentage d'amélioration dans le nombre d'articulations enflées, d'articulations douloureuses et la valeur médiane des 5 composants restants de la réponse ACR. La destruction articulaire (érosion et pincement de l'interligne articulaire) des mains et des pieds était mesurée par l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score total de Sharp modifié par van der Heijde (0-440). Le Health Assessment Questionnaire (HAQ ; échelle 0-3) était utilisé pour mesurer les variations moyennes des capacités fonctionnelles par rapport aux valeurs initiales.
L'étude ATTRACT a évalué les réponses aux semaines 30, 54 et 102 dans le cadre d'une étude contrôlée versus placebo chez 428 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active malgré un traitement par méthotrexate. Environ 50 % des patients présentaient une capacité fonctionnelle de classe III. Les patients recevaient soit du placebo, soit 3 mg/kg ou 10 mg/kg d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 4 ou 8 semaines. Tous les patients recevaient des doses stables de méthotrexate (médiane de 15 mg/semaine) pendant 6 mois avant leur inclusion et étaient maintenus à des doses stables pendant l'étude.
Les résultats à la semaine 54 (ACR20, score total de Sharp modifié par van der Heijde et HAQ) sont présentés dans le tableau 3. De meilleures réponses cliniques (ACR50 et ACR70) ont été observées dans tous les groupes traités par l'infliximab aux semaines 30 et 54 par rapport au méthotrexate seul.
Une réduction de la vitesse de progression de la destruction articulaire (érosion et pincement de l'interligne articulaire) a été observée dans tous les groupes traités par l'infliximab à la semaine 54 (tableau 3).
Les effets observés à la semaine 54 ont été maintenus jusqu'à la semaine 102. En raison d'un certain nombre de sorties d'étude, l'importance de la différence des effets observés dans les groupes traités avec l'infliximab par rapport au méthotrexate seul ne peut pas être définie.
Tableau 3 : Effets sur l'ACR20, les lésions articulaires structurelles et les capacités fonctionnelles à la semaine 54, ATTRACT
 Placebo(a)Infliximab(b)Tous groupes infliximab confondus(b)
3 mg/kg/8 sem3 mg/kg/4 sem10 mg/kg/8 sem10 mg/kg/4 sem
Patients avec réponse ACR20/patients évalués (%)(c)15/88 (17 %)36/86 (42 %)41/86 (48 %)51/87 (59 %)48/81 (59 %)176/340 (52 %)
Score total(d) (score de Sharp modifié par van der Heijde)
Variations par rapport aux valeurs initiales (moyenne ± ET(c))7 ± 10,31,3 ± 6,01,6 ± 8,50,2 ± 3,6- 0,7 ± 3,80,6 ± 5,9
Médiane(c) (intervalle interquartile)4,0 (0,5 à 9,7)0,5 (- 1,5 à 3,0)0,1 (- 2,5 à 3,0)0,5 (- 1,5 à 2,0)- 0,5 (- 3,0 à 1,5)0,0 (- 1,8 à 2,0)
Patients sans détérioration/patients évalués (%)(c)13/64 (20 %)34/71 (48 %)35/71 (49 %)37/77 (48 %)44/66 (67 %)150/285 (53 %)
Variations de l'HAQ par rapport aux valeurs initiales(e) (patients évalués)8786858781339
Moyenne ± ET(c)0,2 ± 0,30,4 ± 0,30,5 ± 0,40,5 ± 0,50,4 ± 0,40,4 ± 0,4
(a)  Placebo = tous les patients présentaient une PR active malgré un traitement avec des doses stables de méthotrexate pendant 6 mois avant leur inclusion et étaient maintenus à des doses stables pendant toute l'étude. L'utilisation concomitante de doses stables de corticoïdes oraux (≤ 10 mg/jour) et/ou d'AINS était permise, et une supplémentation en acide folique était administrée.
(b)  Toutes doses d'infliximab confondues administrées en association avec le méthotrexate et l'acide folique et, pour certains, avec des corticoïdes et/ou des AINS.
(c)  p < 0,001, pour chaque groupe traité par l'infliximab vs placebo.
(d)  Plus les valeurs sont élevées, plus la destruction articulaire est importante.
(e)  HAQ = Health Assessment Questionnaire ; plus les valeurs sont élevées, moins l'invalidité est importante.
L'étude ASPIRE a évalué les réponses à la semaine 54 chez 1004 patients naïfs au méthotrexate présentant une polyarthrite rhumatoïde active dans sa forme débutante (durée de la maladie ≤ 3 ans, durée médiane de 0,6 an), active (nombre médian d'articulations enflées et douloureuses respectivement de 19 et 31). Tous les patients ont reçu du méthotrexate (optimisé à 20 mg/semaine à la semaine 8) et, soit du placebo, soit 3 mg/kg ou 6 mg/kg d'infliximab aux semaines 0, 2, et 6 puis toutes les 8 semaines. Les résultats à la semaine 54 sont présentés dans le tableau 4.
Après 54 semaines de traitement, comparées au méthotrexate seul, toutes les doses d'infliximab + méthotrexate ont conduit à une meilleure amélioration statistiquement significative des signes et symptômes mesurée par la proportion de patients qui ont obtenu des réponses ACR20, 50 et 70.
Dans ASPIRE, plus de 90 % des patients ont eu au moins 2 radiographies interprétables. Un ralentissement du taux de progression des dommages structuraux a été observé aux semaines 30 et 54 dans les groupes de traitement infliximab + méthotrexate, comparé au méthotrexate seul.
Tableau 4 : Effets sur l'ACR-N, les lésions articulaires structurelles et les capacités fonctionnelles à la semaine 54, ASPIRE
 Placebo + MTXInfliximab + MTX
3 mg/kg6 mg/kgCombiné
Patients randomisés 282359363722
Amélioration de l'ACR en pourcentage
Moyenne ± ET(a)24,8 ± 59,737,3 ± 52,842,0 ± 47,339,6 ± 50,1
Variations par rapport aux valeurs initiales du score total de Sharp modifié par van der Heijde(b)
Moyenne ± ET(a)3,70 ± 9,610,42 ± 5,820,51 ± 5,550,46 ± 5,68
Médiane0,430,000,000,00
Amélioration de l'HAQ par rapport aux valeurs initiales, sur la période allant de la semaine 30 à 54(c)
Moyenne ± ET(d)0,68 ± 0,630,80 ± 0,650,88 ± 0,650,84 ± 0,65
(a)  p < 0,001, pour chaque groupe traité par l'infliximab vs placebo.
(b)  Plus les valeurs sont élevées, plus la destruction articulaire est importante.
(c)  HAQ = Health Assessment Questionnaire ; plus les valeurs sont élevées, moins l'invalidité est importante.
(d)  p = 0,030 et < 0,001 pour les groupes de traitement 3 mg/kg et 6 mg/kg respectivement vs placebo + MTX.
Les données soutenant l'ajustement posologique dans la polyarthrite rhumatoïde proviennent des études ATTRACT, ASPIRE et START. START était une étude de tolérance randomisée, multicentrique, en double aveugle, avec 3 bras, sur des groupes parallèles. Dans l'un des bras de l'étude (groupe 2, n = 329), les patients qui avaient une réponse inadéquate étaient autorisés à des ajustements de dose par paliers de 1,5 mg/kg, à partir de 3 jusqu'à 9 mg/kg. La majorité (67 %) de ces patients n'ont pas nécessité d'ajustement de dose. Parmi les patients qui ont nécessité un ajustement de dose, 80 % ont obtenu une réponse clinique et la majorité d'entre eux (64 %) n'ont eu besoin que d'un ajustement de 1,5 mg/kg.
Maladie de Crohn chez l'adulte :
  • Traitement d'induction dans la maladie de Crohn active, modérée à sévère :
    L'efficacité d'un traitement par l'infliximab constitué d'une dose unique a été évaluée chez 108 patients atteints de la maladie de Crohn active (Indice d'Activité de la Maladie de Crohn [CDAI] ≥ 220 et ≤ 400) lors d'une étude dose-réponse, randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo. Parmi ces 108 patients, 27 avaient été traités à la dose recommandée de 5 mg/kg d'infliximab. Tous les patients n'avaient pas eu de réponse satisfaisante aux traitements conventionnels préalables. Une utilisation concomitante de doses stables de produits conventionnels étant autorisée, 92 % des patients ont continué à prendre ces traitements.
    Le principal critère d'évaluation était la proportion de patients ayant montré une réponse clinique, définie comme une diminution du CDAI ≥ 70 points par rapport à la valeur de départ lors de l'évaluation de la semaine 4, et n'ayant pas fait l'objet d'une augmentation de la prise des médicaments ou d'une chirurgie liée à la maladie de Crohn. Les patients ayant répondu à la semaine 4 ont été suivis jusqu'à la semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la proportion de patients en phase de rémission clinique à la semaine 4 (CDAI < 150) et la réponse clinique à terme.
    A la semaine 4, après administration d'une dose unique, 22/27 patients (81 %) traités par infliximab à la dose de 5 mg/kg ont montré une réponse clinique versus 4/25 patients (16 %) sous placebo (p < 0,001). De même, à la semaine 4, 13/27 patients (48 %) traités par infliximab présentaient une rémission clinique (CDAI < 150) contre 1/25 patient (4 %) sous placebo. Une réponse était observée dans un délai de 2 semaines avec une réponse maximale à 4 semaines. Lors de la dernière visite à 12 semaines, 13/27 patients (48 %) traités par infliximab présentaient toujours une réponse.
  • Traitement d'entretien dans la maladie de Crohn active, modérée à sévère chez l'adulte :
    L'efficacité de perfusions répétées d'infliximab a été évaluée au cours d'une étude clinique de 1 an (ACCENT I).
    Un total de 573 patients atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère (CDAI ≥ 220 et ≤ 400) ont reçu une perfusion unique de 5 mg/kg à la semaine 0. Sur les 580 patients inclus, 178 (30,7 %) étaient définis comme ayant une maladie sévère (score CDAI > 300 avec un traitement concomitant par corticoïde et/ou immunosuppresseur) et correspondaient à la population définie dans l'indication (cf Indications). A la semaine 2, la réponse clinique de tous les patients a été évaluée et les patients ont été randomisés dans l'un des 3 groupes de traitement : un groupe placebo, un groupe à la dose d'entretien de 5 mg/kg et un groupe à la dose d'entretien de 10 mg/kg. Les 3 groupes ont reçu des perfusions répétées aux semaines 2, 6, puis toutes les 8 semaines.
    Sur les 573 patients randomisés, 335 (58 %) ont présenté une réponse clinique à la semaine 2. Ces patients ont été classés dans le groupe des répondeurs à la semaine 2 et ont été inclus dans l'analyse principale (cf tableau 5). Parmi les patients classés comme non-répondeurs à la semaine 2, 32 % (26/81) du groupe d'entretien recevant le placebo et 42 % (68/163) du groupe infliximab ont présenté une réponse clinique à la semaine 6. Par la suite, il n'y avait pas de différence entre les groupes dans le nombre de répondeurs tardifs.
    Les critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients en rémission clinique (CDAI < 150) à la semaine 30 et le délai de perte de réponse tout au long des 54 semaines. Une réduction des corticoïdes était permise après la semaine 6.

    Tableau 5 : Effets sur les taux de réponse et de rémission, données issues d'ACCENT I (répondeurs à la semaine 2)
      ACCENT I
    (répondeurs à la semaine 2)
    % de patients
    Traitement d'entretien par placebo
    [n = 110]
    Traitement d'entretien par 5 mg/kg d'infliximab
    [n = 113]
    (valeur p)
    Traitement d'entretien par 10 mg/kg d'infliximab
    [n = 112]
    (valeur p)
    Délai médian de perte de réponse tout au long des 54 semaines 19 semaines38 semaines
    (0,002)
    > 54 semaines
    (< 0,001)
    Semaine 30
    Réponse clinique(a) 27,351,3
    (< 0,001)
    59,1
    (< 0,001)
    Rémission clinique 20,938,9
    (0,003)
    45,5
    (< 0,001)
    Rémission sans corticoïdes 10,7 [6/56]31,0 [18/58]
    (0,008)
    36,8 [21/57]
    (0,001)
    Semaine 54
    Réponse clinique(a) 15,538,1
    (< 0,001)
    47,7
    (< 0,001)
    Rémission clinique 13,628,3
    (0,007)
    38,4
    (< 0,001)
    Rémission durable sans corticoïdes(b) 5,7 [3/53]17,9 [10/56]
    (0,075)
    28,6 [16/56]
    (0,002)

    (a)  Diminution du CDAI ≥ 25 % et ≥ 70 points.

    (b)  CDAI < 150 aux semaines 30 et 54, et sans administration de corticoïdes au cours des 3 mois précédant la semaine 54 parmi les patients qui recevaient des corticoïdes au début de l'étude.
    A partir de la semaine 14, les patients qui avaient répondu au traitement, mais qui ont par la suite perdu leur bénéfice clinique, ont été autorisés à prendre une dose d'infliximab supérieure de 5 mg/kg par rapport à celle qui leur avait été initialement attribuée. 89 % (50/56) des patients ayant perdu la réponse clinique pendant le traitement d'entretien par 5 mg/kg d'infliximab après la semaine 14 ont répondu au traitement par 10 mg/kg d'infliximab.
    Une amélioration des paramètres de qualité de vie et une diminution des hospitalisations dues à la maladie ainsi que le recours aux corticoïdes ont été observés chez les groupes de traitement d'entretien par infliximab comparés au groupe d'entretien par placebo aux semaines 30 et 54.
    L'infliximab avec ou sans azathioprine a été évalué lors d'une étude clinique randomisée, en double aveugle, versus un comparateur actif (SONIC) chez 508 patients adultes atteints de la maladie de Crohn dans sa forme modérée à sévère (CDAI ≥ 220 ≤ 450), naïfs d'agents biologiques ainsi que d'immunosuppresseurs et dont la durée médiane de la maladie était de 2,3 ans. A l'inclusion 27,4 % des patients recevaient des corticoïdes par voie systémique, 14,2 % du budésonide et 54,3 % du 5-ASA. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit de l'azathioprine en monothérapie, soit de l'infliximab en monothérapie ou de l'infliximab et de l'azathioprine en association. L'infliximab a été administré à la dose de 5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, puis toutes les 8 semaines. L'azathioprine a été donnée à une dose de 2,5 mg/kg par jour.
    Le critère principal de l'étude était la rémission clinique sans corticoïde à la semaine 26, défini par des patients en rémission clinique (CDAI < 150) qui n'ont pas reçu de corticoïde oral (prednisolone ou équivalent) ou de budésonide à une dose > 6 mg/jour pendant au moins 3 semaines. Voir les résultats dans le tableau 6. La proportion de patients avec une cicatrisation des muqueuses à la semaine 26 était significativement plus élevée dans le groupe infliximab et azathioprine en association (43,9 %, p < 0,001) et le groupe infliximab en monothérapie (30,1 %, p = 0,023) que dans le groupe azathioprine en monothérapie (16,5 %).

    Tableau 6 : Pourcentage de patients ayant obtenu une rémission clinique sans corticoïde à la semaine 26, SONIC
          Azathioprine en monothérapie Infliximab en monothérapie Infliximab + azathioprine en association
    Semaine 26
    Tous les patients randomisés 30,0 % (51/170) 44,4 % (75/169)
    (p = 0,006)*
    56,8 % (96/169)
    (p < 0,001)*

    *  Les valeurs de p représentent chaque groupe de traitement par infliximab vs azathioprine en monothérapie.
    Des tendances similaires dans l'obtention d'une rémission clinique sans corticoïde ont été observées à la semaine 50. De plus, une amélioration de la qualité de vie mesurée par IBDQ a été observée avec l'infliximab.
  • Traitement d'induction dans la maladie de Crohn active, fistulisée :
    L'efficacité a été évaluée lors d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 94 patients présentant une maladie de Crohn fistulisée qui avaient des fistules présentes depuis au moins 3 mois. 31 de ces patients ont été traités avec 5 mg/kg d'infliximab. Environ 93 % des patients avaient reçu préalablement un traitement antibiotique ou immunosuppresseur.
    L'utilisation concomitante de doses stables de traitements conventionnels étant autorisée, 83 % des patients ont continué à recevoir au moins l'un de ces traitements. Les patients ont reçu trois doses de placebo ou d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6. Le suivi des patients s'est poursuivi pendant 26 semaines. Le principal critère d'évaluation était la proportion de patients ayant montré une réponse clinique, définie comme une réduction ≥ 50 % par rapport à la valeur de départ du nombre de fistules s'évacuant sur légère compression sur au moins deux visites consécutives (à 4 semaines d'intervalle), sans augmentation de prise de médicaments ou chirurgie liée à la maladie de Crohn.
    68 % des patients (21/31) traités par infliximab à la dose de 5 mg/kg ont répondu contre 26 % des patients (8/31) des patients sous placebo (p = 0,002). Le délai médian de survenue de la réponse a été de 2 semaines dans le groupe traité par infliximab. La durée médiane de la réponse a été de 12 semaines. En outre, la fermeture de toutes les fistules est survenue chez 55 % des patients recevant de l'infliximab, contre 13 % des patients traités par placebo (p = 0,001).
  • Traitement d'entretien dans la maladie de Crohn active, fistulisée :
    L'efficacité de perfusions répétées d'infliximab chez les patients atteints de la maladie de Crohn fistulisée a été évaluée au cours d'une étude clinique qui a duré un an (ACCENT II). Un total de 306 patients ont reçu 3 doses de 5 mg/kg d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6. A l'inclusion, 87 % des patients avaient des fistules périanales, 14 % des fistules abdominales, 9 % des fistules rectovaginales. Le score CDAI médian était de 180. A la semaine 14, la réponse clinique a été évaluée chez 282 patients qui ont été randomisés pour recevoir soit du placebo, soit 5 mg/kg d'infliximab toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 46.
    Le critère d'évaluation principal qui était le délai entre la randomisation et la perte de réponse (voir tableau 7) a été analysé chez les répondeurs à la semaine 14 (195/282). Une réduction des corticoïdes était permise après la semaine 6.

    Tableau 7 : Effets sur les taux de réponse, données issues d'ACCENT II (répondeurs à la semaine 14)
      ACCENT II
    (répondeurs à la semaine 14)
    Traitement d'entretien par placebo
    (n = 99)
    Traitement d'entretien par infliximab (5 mg/kg)
    (n = 96)
    Valeur p
    Délai médian de perte de réponse tout au long des 54 semaines 14 semaines> 40 semaines< 0,001
    Semaine 54
    Réponse sur les fistules (%)(a) 23,546,20,001
    Réponse complète sur les fistules (%)(b) 19,436,30,009

    (a)  Diminution de ≥ 50 % du nombre de fistules avec écoulement par rapport aux valeurs initiales sur une période ≥ 4 semaines.

    (b)  Absence totale de fistules avec écoulement.
    A partir de la semaine 22, les patients qui avaient initialement répondu au traitement, mais qui ont par la suite perdu leur réponse, ont été éligibles à un nouveau traitement actif toutes les 8 semaines à une dose d'infliximab supérieure de 5 mg/kg par rapport à celle qui leur avait été initialement attribuée. Chez les patients du groupe traités par 5 mg/kg d'infliximab ayant changé de traitement en raison d'une perte de réponse sur les fistules après la semaine 22, 57 % (12/21) ont répondu au nouveau traitement par 10 mg/kg d'infliximab toutes les 8 semaines.
    Aucune différence significative n'a été observée entre le placebo et l'infliximab pour ce qui est de la proportion de patients ayant eu toutes leurs fistules maintenues fermées tout au long des 54 semaines, pour des symptômes tels que proctalgies, abcès et infection du tractus urinaire ou l'apparition de nouvelles fistules développées au cours du traitement.
    Le traitement d'entretien par infliximab toutes les 8 semaines a réduit significativement les hospitalisations et les interventions chirurgicales dues à la maladie par rapport au placebo. Par ailleurs, une diminution de la prise de corticoïdes et des améliorations de la qualité de vie ont été observées.
Rectocolite hémorragique chez l'adulte :
L'efficacité et la tolérance de l'infliximab ont été évaluées au cours de deux études cliniques (ACT 1 et ACT 2) randomisées, en double aveugle, contre placebo, chez des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère (score de Mayo de 6 à 12 dont un score ≥ 2 pour l'endoscopie) ayant une réponse clinique inadéquate aux traitements conventionnels (corticoïdes oraux, aminosalicylates et/ou immunomodulateurs [6-mercaptopurine, azathioprine]). Des doses stables concomitantes d'aminosalicylates oraux, de corticoïdes, et/ou d'immunomodulateurs étaient autorisées. Dans les deux études, les patients étaient randomisés pour recevoir soit du placebo, soit de l'infliximab 5 mg/kg ou de l'infliximab 10 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22, et dans ACT 1 aux semaines 30, 38 et 46. Une réduction des corticoïdes était permise après la semaine 8.
Tableau 8 : Effets sur la réponse clinique, la rémission clinique et la cicatrisation des muqueuses aux semaines 8 et 30. Données groupées de ACT 1 et ACT 2
  PlaceboInfliximab
5 mg/kg10 mg/kgTous groupes confondus
Patients randomisés 244 242 242 484
Pourcentage de patients en réponse clinique et en réponse clinique durable
Réponse clinique à la sem 8(a) 33,2 %66,9 %65,3 %66,1 %
Réponse clinique à la sem 30(a)27,9 %49,6 %55,4 %52,5 %
Réponse durable (réponse clinique à la fois à la sem 8 et sem 30)(a)19,3 %45,0 %49,6 %47,3 %
Pourcentage de patients en rémission clinique et en rémission clinique durable
Rémission clinique à la sem 8(a)10,2 %36,4 %29,8 %33,1 %
Rémission clinique à la sem 30(a)13,1 %29,8 %36,4 %33,1 %
Rémission durable (en rémission à la fois à la sem 8 et sem 30)(a)5,3 %19,0 %24,4 %21,7 %
Pourcentage de patients avec une cicatrisation des muqueuses
Cicatrisation des muqueuses à la sem 8(a)32,4 %61,2 %60,3 %60,7 %
Cicatrisation des muqueuses à la sem 30(a)27,5 %48,3 %52,9 %50,6 %
(a)  p < 0,001, pour chaque groupe de traitement par infliximab vs placebo.
L'efficacité de l'infliximab a été évaluée dans l'étude ACT 1 durant 54 semaines.
A la semaine 54, la proportion de patients dans le groupe infliximab toutes doses confondues ayant montré une réponse clinique est de 44,9 % comparé à 19,8 % dans le groupe placebo (p < 0,001). Le taux de rémission clinique et de cicatrisation des muqueuses est plus important dans le groupe de patients recevant de l'infliximab toutes doses confondues comparé au groupe placebo à la semaine 54 (34,6 % vs 16,5 %, p < 0,001 et 46,1 % vs 18,2 %, p < 0,001, respectivement). Les proportions de patients en réponse durable ou rémission durable à la semaine 54 étaient plus élevées dans le groupe infliximab toutes doses confondues, comparé au groupe placebo (37,9 % vs 14,0 %, p < 0,001 ; et 20,2 % vs 6,6 %, p < 0,001, respectivement).
Un taux plus élevé de patients a pu arrêter les corticoïdes tout en restant en rémission clinique dans le groupe infliximab toutes doses confondues comparé au groupe placebo à la semaine 30 (22,3 % vs 7,2 %, p < 0,001, données poolées de ACT 1 et ACT 2) comme à la semaine 54 (21,0 % vs 8,9 %, p = 0,022, données de ACT 1).
Les données poolées issues des études ACT 1 et ACT 2 et leurs extensions, analysées depuis l'inclusion jusqu'à la semaine 54, ont montré, sous traitement par infliximab, une réduction des hospitalisations et des actes chirurgicaux imputables à la rectocolite hémorragique. Le nombre d'hospitalisations liées à la rectocolite hémorragique était significativement plus faible dans les groupes de traitement par infliximab 5 et 10 mg/kg que dans le groupe placebo (nombre moyen d'hospitalisations pour 100 patients-années : 21 et 19 vs 40 dans le groupe placebo ; p = 0,019 et p = 0,007, respectivement). Le nombre d'actes chirurgicaux liés à la rectocolite hémorragique était également plus faible dans les groupes de traitement par infliximab 5 et 10 mg/kg que dans le groupe placebo (nombre moyen d'actes chirurgicaux pour 100 patients-années : 22 et 19 vs 34 ; p = 0,145 et p = 0,022, respectivement).
La proportion de patients ayant subi une colectomie à n'importe quel moment durant les 54 semaines qui ont suivi la première perfusion du produit à l'étude a été déterminée et poolée à partir des études ACT 1 et ACT 2 et leurs extensions. Moins de patients ont subi de colectomie dans le groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg (28/242 ou 11,6 % [NS]) et dans le groupe de traitement par infliximab 10 mg/kg (18/242 ou 7,4 % [p = 0,011]) que dans le groupe placebo (36/244 ; 14,8 %).
La réduction de l'incidence de la colectomie a été également évaluée dans une autre étude randomisée en double aveugle (C0168Y06) chez des patients hospitalisés (n = 45) ayant une rectocolite hémorragique modérée à sévère qui n'ont pas répondu aux corticoïdes IV et qui étaient par conséquent à un risque plus élevé de colectomie. Un nombre significativement plus faible de colectomies est apparu au cours des 3 mois d'étude chez les patients qui ont reçu une dose unique de 5 mg/kg d'infliximab en comparaison aux patients qui ont reçu du placebo (29,2 % vs 66,7 % respectivement, p = 0,017).
Dans ACT 1 et ACT 2, l'infliximab a amélioré la qualité de vie des patients, ce qui a été confirmé à la fois par une amélioration statistiquement significative d'un outil de mesure spécifique à la maladie, l'IBDQ, et par l'amélioration de la forme abrégée du questionnaire général SF-36 à 36 items.
Spondylarthrite ankylosante chez l'adulte :
L'efficacité et la tolérance de l'infliximab ont été évaluées au cours de deux études multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante active (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] score ≥ 4 et douleur rachidienne ≥ 4 sur une échelle de 1-10).
Dans la première étude (P01522), qui a eu une phase en double aveugle de 3 mois, 70 patients ont reçu soit 5 mg/kg d'infliximab soit du placebo aux semaines 0, 2, 6 (35 patients dans chaque groupe). A la semaine 12, les patients du groupe placebo ont changé leur traitement pour de l'infliximab 5 mg/kg toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 54. Après la première année de l'étude, 53 patients ont poursuivi une phase d'extension en ouvert jusqu'à la semaine 102.
Dans la seconde étude clinique (ASSERT), 279 patients ont été randomisés pour recevoir soit du placebo (groupe 1, n = 78), soit 5 mg/kg d'infliximab (groupe 2, n = 201) aux semaines 0, 2 et 6 puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24. Ensuite, tous les patients ont poursuivi sous infliximab toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 96. Les patients du groupe 1 ont reçu 5 mg/kg d'infliximab. Dans le groupe 2, à partir de la perfusion de la semaine 36, les patients qui avaient un BASDAI ≥ 3 lors de deux visites consécutives, ont reçu alors 7,5 mg/kg d'infliximab toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 96.
Dans ASSERT, l'amélioration des signes et symptômes était observée dès la semaine 2. A la semaine 24, le nombre de répondeurs ASAS 20 était de 15/78 (19 %) dans le groupe placebo, et de 123/201 (61 %) dans le groupe infliximab 5 mg/kg (p < 0,001). Dans le groupe 2, 95 patients ont poursuivi à 5 mg/kg toutes les 6 semaines. A la semaine 102, 80 patients étaient toujours sous traitement par infliximab et parmi eux, 71 (89 %) étaient répondeurs ASAS 20.
Dans la P01522, l'amélioration des signes et symptômes était également observée dès la semaine 2. A la semaine 12, le nombre de répondeurs BASDAI 50 était de 3/35 (9 %) dans le groupe placebo, et de 20/35 (57 %) dans le groupe infliximab 5 mg/kg (p < 0,01). 53 patients ont poursuivi à 5 mg/kg toutes les 6 semaines. A la semaine 102, 49 patients étaient toujours sous traitement par infliximab et parmi eux, 30 (61 %) étaient répondeurs BASDAI 50.
Dans les deux études, la fonction physique et la qualité de vie mesurées par BASFI et la composante physique du score SF-36 ont été également améliorées de façon significative.
Rhumatisme psoriasique chez l'adulte :
L'efficacité et la tolérance ont été évaluées au cours de deux études multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique.
Dans la première étude clinique (IMPACT), l'efficacité et la tolérance de l'infliximab ont été étudiées chez 104 patients atteints d'un rhumatisme psoriasique polyarticulaire actif. Durant la phase de 16 semaines en double aveugle, les patients ont reçu soit 5 mg/kg d'infliximab, soit du placebo aux semaines 0, 2, 6 et 14 (52 patients dans chaque groupe). A partir de la semaine 16, les patients sous placebo ont été transférés dans le groupe de traitement par infliximab et tous les patients ont reçu par la suite 5 mg/kg d'infliximab toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 46. Après la première année de l'étude, 78 patients ont poursuivi dans une phase d'extension en ouvert jusqu'à la semaine 98.
Dans la seconde étude clinique (IMPACT 2), l'efficacité et la tolérance de l'infliximab ont été étudiées chez 200 patients atteints d'un rhumatisme psoriasique actif (≥ 5 articulations enflées et ≥ 5 articulations douloureuses). 46 % des patients avaient des doses stables de méthotrexate (≤ 25 mg/semaine). Durant la phase de 24 semaines en double aveugle, les patients ont reçu soit 5 mg/kg d'infliximab soit du placebo aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22 (100 patients dans chaque groupe). A la semaine 16, 47 patients sous placebo ayant < 10 % d'amélioration par rapport à l'inclusion en ce qui concerne les articulations enflées et douloureuses sont passés dans le groupe d'induction avec infliximab (échappement précoce). A la semaine 24, tous les patients sous placebo sont passés dans le groupe d'induction avec infliximab. Chez tous les patients, l'administration s'est poursuivie jusqu'à la semaine 46.
Les résultats clés d'efficacité d'IMPACT et d'IMPACT  2 sont montrés dans le tableau 9 ci-après.
Tableau 9 : Effets sur ACR et PASI dans IMPACT et IMPACT 2
      IMPACTIMPACT 2*
     P
(sem 16)
I
(sem 16)
I
(sem 98)
P
(sem 24)
I
(sem 24)
I
(sem 54)
Patients randomisés 5252N/A(a)100100100
Réponse ACR (% de patients)
N525278100100100
Réponse ACR 20* 5
(10 %)
34
(65 %)
48
(62 %)
16
(16 %)
54
(54 %)
53
(53 %)
Réponse ACR 50* 0
(0 %)
24
(46 %)
35
(45 %)
4
(4 %)
41
(41 %)
33
(33 %)
Réponse ACR 70* 0
(0 %)
15
(29 %)
27
(35 %)
2
(2 %)
27
(27 %)
20
(20 %)
Réponse PASI (% de patients)(b)
N               878382
Réponse PASI 75**               1
(1 %)
50
(60 %)
40
(48,8 %)
P : Placebo.
I : Infliximab.
*  Analyse en ITT où les sujets pour lesquels des données étaient manquantes ont été inclus comme non répondeurs.
**  La réponse PASI 75 pour IMPACT n'était pas incluse en raison d'un N faible ; p < 0,001 pour l'infliximab vs placebo à la semaine 24 pour IMPACT 2.
(a)  Les données à la semaine 98 pour IMPACT comprennent les patients sous placebo qui sont passés sous infliximab et ceux sous infliximab qui sont entrés dans la phase d'extension en ouvert.
(b)  Basés sur les patients ayant un PASI > 2,5 à l'inclusion pour IMPACT, et les patients ayant un psoriasis impliquant une surface corporelle > 3 % à l'inclusion pour IMPACT 2.
Dans IMPACT et IMPACT 2, les réponses cliniques ont été observées dès la semaine 2 et ont été maintenues respectivement jusqu'aux semaines 98 et 54. L'efficacité a été démontrée avec ou sans méthotrexate en association. Des réductions des paramètres caractéristiques de l'activité du rhumatisme psoriasique dans ses manifestations périphériques (comme le nombre d'articulations enflées, le nombre d'articulations douloureuses/sensibles, de dactylites et la présence d'enthésite) ont été observées chez les patients du groupe infliximab.
Les changements radiographiques ont été évalués dans IMPACT 2. Des radiographies des mains et des pieds ont été réalisées au début de l'étude, puis aux semaines 24 et 54. Le traitement par infliximab a ralenti la destruction articulaire périphérique comparé au traitement par placebo à la semaine 24 du critère principal d'évaluation, mesuré par la variation du score vdH-S total modifié par rapport aux valeurs initiales (le score moyen ± ET a été de 0,82 ± 2,62 dans le groupe placebo contre - 0,70 ± 2,53 dans le groupe infliximab ; p < 0,001). Dans le groupe infliximab, la variation moyenne du score vdH-S total modifié est restée inférieure à 0 à la semaine d'évaluation 54.
Les patients du groupe infliximab ont montré une amélioration significative des capacités fonctionnelles mesurée par le HAQ. Une amélioration significative de la qualité de vie a aussi bien été démontrée que mesurée par les scores résumés des composantes physiques et mentales du SF-36 dans IMPACT 2.
Psoriasis chez l'adulte :
L'efficacité de l'infliximab a été évaluée au cours de deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle : SPIRIT et EXPRESS. Les patients dans les deux études avaient du psoriasis en plaques (≥ 10 % de la surface corporelle et un score Psoriasis Area and Severity Index [PASI] ≥ 12). Le critère principal dans les deux études était le pourcentage de patients qui avaient amélioré de 75 % leur PASI entre l'inclusion et la semaine 10.
SPIRIT a évalué l'efficacité du traitement d'induction par l'infliximab chez 249 patients atteints de psoriasis en plaques qui avaient reçu auparavant une puvathérapie ou un traitement systémique. Les patients ont reçu des perfusions soit d'infliximab de 3 ou 5 mg/kg soit de placebo aux semaines 0, 2 et 6. Les patients ayant un score PGA [Physician Global Assessment] ≥ 3 étaient éligibles pour une perfusion supplémentaire du même traitement à la semaine 26.
Dans l'étude SPIRIT, la proportion de patients ayant eu une réponse PASI 75 à la semaine 10 était de 71,7 % dans le groupe infliximab 3 mg/kg, 87,9 % dans le groupe infliximab 5 mg/kg, et 5,9 % dans le groupe placebo (p < 0,001). A la semaine 26, vingt semaines après la dernière dose d'induction, 30 % des patients dans le groupe infliximab 5 mg/kg et 13,8 % des patients dans le groupe infliximab 3 mg/kg étaient répondeurs PASI 75. Entre les semaines 6 et 26, les symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de la maladie de > 20 semaines. Aucun rebond n'a été observé.
EXPRESS a évalué l'efficacité du traitement d'induction et d'entretien par l'infliximab chez 378 patients atteints de psoriasis en plaques. Les patients ont reçu des perfusions de 5 mg/kg d'infliximab ou de placebo aux semaines 0, 2 et 6 suivies d'un traitement d'entretien toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 22 dans le groupe placebo et jusqu'à la semaine 46 pour le groupe infliximab. A la semaine 24, le groupe placebo est passé dans le groupe d'induction par infliximab (5 mg/kg) puis dans le groupe d'entretien par infliximab (5 mg/kg). L'état des ongles dans le psoriasis a été évalué en utilisant le Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI). Au total, 71,4 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par puvathérapie, méthotrexate, ciclosporine ou acitrétine, bien qu'ils n'aient pas été nécessairement résistants à ces traitements. Les résultats clés sont présentés dans le tableau 10. Chez les patients traités par infliximab, des réponses PASI 50 significatives étaient visibles à la première visite (semaine 2) et des réponses PASI 75 à la seconde visite (semaine 6). L'efficacité était similaire dans le sous-groupe de patients qui avaient été exposés à des traitements systémiques antérieurs en comparaison avec la population globale de l'étude.
Tableau 10 : Résumé de la réponse PASI, réponse PGA et pourcentage de patients ayant tous les ongles sains aux semaines 10, 24 et 50, EXPRESS
     Placebo → Infliximab 5 mg/kg (à la semaine 24)Infliximab 5 mg/kg
Semaine 10
N77301
≥ 90 % d'amélioration1 (1,3 %)172 (57,1 %)(a)
≥ 75 % d'amélioration2 (2,6 %)242 (80,4 %)(a)
≥ 50 % d'amélioration6 (7,8 %)274 (91,0 %)
PGA de 0 (absence de lésion) ou de 1 (lésions minimes)3 (3,9 %)242 (82,9 %)(a)(b)
PGA de 0 (absence de lésion), 1 (lésions minimes) ou 2 (lésions légères)14 (18,2 %)275 (94,2 %)(a)(b)
Semaine 24
N77276
≥ 90 % d'amélioration1 (1,3 %)161 (58,3 %)(a)
≥ 75 % d'amélioration3 (3,9 %)227 (82,2 %)(a)
≥ 50 % d'amélioration5 (6,5 %)248 (89,9 %)
PGA de 0 (absence de lésion) ou de 1 (lésions minimes)2 (2,6 %)203 (73,6 %)(a)
PGA de 0 (absence de lésion), 1 (lésions minimes) ou 2 (lésions légères)15 (19,5 %)246 (89,1 %)(a)
Semaine 50
N 68 281
≥ 90 % d'amélioration34 (50,0 %)127 (45,2 %)
≥ 75 % d'amélioration52 (76,5 %)170 (60,5 %)
≥ 50 % d'amélioration 61 (89,7 %) 193 (68,7 %)
PGA de 0 (absence de lésion) ou de 1 (lésions minimes)46 (67,6 %)149 (53,0 %)
PGA de 0 (absence de lésion), 1 (lésions minimes) ou 2 (lésions légères)59 (86,8 %)189 (67,3 %)
Tous les ongles sains(c)
Semaine 10 1/65 (1,5 %) 16/235 (6,8 %)
Semaine 243/65 (4,6 %)58/223 (26,0 %)(a)
Semaine 5027/64 (42,2 %)92/226 (40,7 %)
(a)  p < 0,001 pour chacun des groupes de traitement par infliximab vs placebo.
(b)  n = 292.
(c)  L'analyse était basée sur les sujets qui avaient à l'état initial un psoriasis des ongles (81,8 % des sujets). Les scores NAPSI moyen à l'initial étaient de 4,6 et 4,3 dans les groupes infliximab et placebo.
Des améliorations significatives du DLQI (p < 0,001) et des composantes mentales et physiques du SF-36 (p < 0,001 pour chacune des composantes comparées) par rapport à l'état initial étaient démontrées.
Population pédiatrique :
Maladie de Crohn chez l'enfant (de 6 à 17 ans) :
Dans l'étude REACH, 112 patients (de 6 à 17 ans, âge médian de 13,0 ans) atteints de maladie de Crohn active, modérée à sévère (PCDAI médian de 40) et ayant eu une réponse inadéquate aux thérapies conventionnelles ont reçu 5 mg/kg d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6. Tous les patients devaient être sous une dose stable de 6-MP, AZA ou MTX (35 % ont reçu également des corticoïdes à l'inclusion). Les patients répondeurs cliniquement à la semaine 10, évalués par l'investigateur, ont été randomisés et ont reçu 5 mg/kg d'infliximab soit toutes les 8 semaines, soit toutes les 12 semaines en traitement d'entretien. En cas de perte de réponse au cours du traitement d'entretien, le passage à une dose plus élevée (10 mg/kg) et/ou à un intervalle plus court entre chaque dose (toutes les 8 semaines) était autorisé. 32 enfants évaluables ont changé de régime (9 sujets dans le groupe d'entretien toutes les 8 semaines et 23 sujets dans le groupe d'entretien toutes les 12 semaines). 24 de ces patients (75,0 %) ont retrouvé une réponse clinique après cette modification.
La proportion de sujets ayant une réponse à la semaine 10 était de 88,4 % (99/112). La proportion de sujets ayant atteint une rémission clinique à la semaine 10 était de 58,9 % (66/112).
A la semaine 30, la proportion de sujets en rémission clinique était plus élevée dans le groupe de traitement d'entretien toutes les 8 semaines (59,6 %, 31/52) que dans celui toutes les 12 semaines (35,3 %, 18/51 ; p = 0,013). A la semaine 54, les résultats étaient de 55,8 % (29/52) et 23,5 % (12/51) dans les groupes de traitement d'entretien toutes les 8 semaines et toutes les 12 semaines, respectivement (p < 0,001).
Les données concernant les fistules proviennent des scores PCDAI. Sur les 22 sujets ayant des fistules à l'inclusion, 63,6 % (14/22), 59,1 % (13/22) et 68,2 % (15/22) avaient une réponse clinique complète sur la fistule aux semaines 10, 30 et 54, respectivement, tous groupes de traitement confondus (toutes les 8 semaines et toutes les 12 semaines).
De plus, des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la qualité de vie et de la taille, ainsi qu'une réduction significative du recours aux corticoïdes par rapport à l'inclusion, ont été observées.
Rectocolite hémorragique chez l'enfant (6 à 17 ans) :
La tolérance et l'efficacité de l'infliximab ont été évaluées au cours d'une étude clinique (C0168T72) multicentrique, randomisée, ouverte en groupes parallèles chez 60 enfants âgés de 6 à 17 ans (âge médian : 14,5 ans) atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score de Mayo de 6 à 12 ; sous-score endoscopique ≥ 2) ayant une réponse inadéquate aux traitements conventionnels. A l'inclusion, 53 % des patients recevaient un traitement immunomodulateur (6-MP, AZA et/ou MTX) et 62 % des patients recevaient des corticoïdes. L'arrêt des immunomodulateurs et la diminution des corticoïdes étaient permis après la semaine 0.
Tous les patients ont reçu en traitement d'induction des perfusions d'infliximab à 5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6. Les patients non répondeurs à la semaine 8 (n = 15) ne recevaient plus de médicament et étaient suivis pour la tolérance. A la semaine 8, 45 patients ont été randomisés soit dans le groupe infliximab 5 mg/kg toutes les 8 semaines, soit dans le groupe infliximab 5 mg/kg toutes les 12 semaines en traitement d'entretien.
A la semaine 8, la proportion de patients ayant une réponse clinique était de 73,3 % (44/60). La réponse clinique à la semaine 8 était similaire, que les patients aient reçu ou non à l'inclusion un immunomodulateur de manière concomitante. A la semaine 8, la rémission clinique mesurée par le score PUCAI (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index) était de 33,3 % (17/51).
A la semaine 54, la proportion de patients ayant une rémission clinique, selon le score de PUCAI était de 38 % (8/21) dans le groupe recevant le traitement d'entretien toutes les 8 semaines et de 18 % (4/22) dans le groupe recevant le traitement d'entretien toutes les 12 semaines. Pour les patients recevant des corticoïdes à l'inclusion, la proportion de patients ayant une rémission sans corticoïdes à la semaine 54 était de 38,5 % (5/13) dans le groupe recevant le traitement d'entretien toutes les 8 semaines et de 0 % (0/13) dans le groupe recevant le traitement d'entretien toutes les 12 semaines.
Dans cette étude, il y avait plus de patients âgés de 12 à 17 ans que de patients âgés de 6 à 11 ans (45/60 contre 15/60). Bien que le nombre de patients dans chacun des sous-groupes soit insuffisant pour tirer des conclusions définitives sur les effets de l'âge, un nombre plus élevé d'augmentation de dose ou d'interruption de traitement pour efficacité insuffisante a été rapporté chez les patients les plus jeunes.
Autres indications pédiatriques :
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence à base d'infliximab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite juvénile idiopathique, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, le psoriasis et la maladie de Crohn (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Des perfusions intraveineuses uniques de 1, 3, 5, 10 ou 20 mg/kg d'infliximab ont produit des augmentations linéaires proportionnelles à la dose de la concentration sérique maximale (Cmax) et de l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC). Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd médian de 3,0 à 4,1 litres) était indépendant de la dose administrée, ce qui indique que l'infliximab est essentiellement distribué au sein du compartiment vasculaire. Les paramètres pharmacocinétiques n'étaient pas temps-dépendants. Les voies d'élimination de l'infliximab n'ont pas été identifiées. L'infliximab inchangé n'a pas été détecté dans les urines. Aucune différence majeure liée à l'âge ou au poids en termes de clairance ou de volume de distribution n'a été observée chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde. Les paramètres pharmacocinétiques de l'infliximab chez le patient âgé n'ont pas été étudiés. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients avec une maladie hépatique ou rénale.

Aux doses uniques de 3, 5 ou 10 mg/kg, les valeurs médianes de Cmax étaient respectivement de 77, 118 et 277 µg/mL. La demi-vie d'élimination terminale médiane de ces doses était comprise entre 8 et 9,5 jours. Chez la plupart des patients, l'infliximab pouvait être détecté dans le sérum pendant au moins 8 semaines après la dose recommandée unique de 5 mg/kg pour la maladie de Crohn et la dose d'entretien de 3 mg/kg toutes les 8 semaines pour la polyarthrite rhumatoïde.

L'administration répétée d'infliximab (5 mg/kg à 0, 2 et 6 semaines dans la maladie de Crohn fistulisée, 3 ou 10 mg/kg toutes les 4 ou 8 semaines dans la polyarthrite rhumatoïde) a conduit à une légère accumulation d'infliximab dans le sérum après la deuxième dose. Aucune autre accumulation cliniquement significative n'a été observée. Chez la plupart des patients atteints de maladie de Crohn fistulisée, l'infliximab était détecté dans le sérum pendant 12 semaines (intervalle de 4 à 28 semaines) après administration du schéma posologique.

Population pédiatrique :
L'analyse pharmacocinétique de population basée sur les données obtenues chez les patients appartenant à la tranche d'âge de 2 mois à 17 ans, atteints de rectocolite hémorragique (N = 60), de la maladie de Crohn (N = 112), d'arthrite juvénile (N = 117) et de la maladie de Kawasaki (N = 16) indiquait que l'exposition à l'infliximab dépendait du poids corporel de manière non linéaire. Après l'administration d'infliximab à 5 mg/kg toutes les 8 semaines, les taux médians d'infliximab attendus à l'état d'équilibre (aire sous la courbe à l'état d'équilibre, ASCss) chez les enfants âgés de 6 à 17 ans étaient approximativement 20 % plus faibles que ceux attendus chez les adultes. L'ASCss médiane chez les enfants âgés de 2 à moins de 6 ans était estimée environ 40 % inférieure à celle chez les adultes, bien que le nombre de patients à l'origine de cette estimation soit limité.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITE PRÉCLINIQUE 

L'infliximab ne réagit pas de façon croisée avec le TNF-α des espèces autres que l'homme et le chimpanzé. Par conséquent, les données de sécurité préclinique standard de l'infliximab sont limitées. Lors d'une étude de toxicité sur le développement conduite chez la souris, à l'aide d'un anticorps analogue inhibant sélectivement l'activité fonctionnelle du TNF-α de souris, il n'y avait pas de signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Dans une étude sur la fertilité et les fonctions générales de reproduction, le nombre de souris gravides était réduit après l'administration du même anticorps analogue. On ne sait pas si cette observation était due aux effets sur les mâles et/ou sur les femelles. Dans une étude de toxicité à doses répétées conduite pendant 6 mois chez la souris, utilisant le même anticorps analogue anti-TNF-α de souris, des dépôts de cristaux ont été observés sur la capsule du cristallin de certains mâles traités. Aucun examen ophtalmologique spécifique n'a été réalisé chez des patients afin d'évaluer la pertinence clinique de ces observations.

Des études à long terme pour évaluer le potentiel carcinogène de l'infliximab n'ont pas été effectuées. Les études chez la souris déficiente en TNF-α n'ont démontré aucune augmentation des tumeurs en présence d'inducteurs et/ou promoteurs de tumeurs connus.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation avant reconstitution :
5 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Remsima peut être conservé à des températures allant jusqu'à 25 °C maximum pendant une période unique allant jusqu'à 6 mois, mais sans dépasser la date de péremption initiale. La nouvelle date de péremption doit être inscrite sur l'emballage. Après la sortie du réfrigérateur, Remsima ne doit pas être remis en conditions réfrigérées.

Après reconstitution et dilution :
La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être administrée immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant et en cours d'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution/la dilution ont été effectuées dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
  1. La dose et le nombre de flacons de Remsima doivent être déterminés. Chaque flacon de Remsima contient 100 mg d'infliximab. Le volume total nécessaire de solution reconstituée de Remsima doit être calculé.
  2. En conditions d'asepsie, chaque flacon de Remsima doit être reconstitué avec 10 mL d'eau pour préparations injectables, à l'aide d'une seringue équipée d'une aiguille de 21 gauge (0,8 mm) ou d'une aiguille d'un diamètre inférieur. La capsule protectrice du flacon doit être retirée et le haut du flacon doit être essuyé avec un tampon alcoolisé à 70 %. L'aiguille de la seringue doit être introduite dans le flacon, au centre du bouchon en caoutchouc et le jet d'eau pour préparations injectables doit être dirigé vers la paroi en verre du flacon. La solution doit être mélangée doucement par rotation du flacon afin de dissoudre la poudre. Toute agitation prolongée ou trop énergique doit être évitée. Le flacon ne doit pas être secoué. De la mousse provenant de la solution peut apparaître lors de la reconstitution. Il convient de laisser reposer la solution ainsi obtenue pendant 5 minutes. La solution doit être incolore à faiblement jaune, opalescente. La solution peut contenir quelques particules fines et translucides car l'infliximab est une protéine. La solution ne doit pas être utilisée en cas de jaunissement ou de présence de particules opaques ou étrangères.
  3. Le volume nécessaire de solution reconstituée de Remsima doit être dilué jusqu'à 250 mL à l'aide d'une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Ne pas diluer la solution reconstituée de Remsima avec un autre diluant. La dilution peut être faite en retirant du flacon en verre ou de la poche pour perfusion de 250 mL un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) correspondant au volume de solution reconstituée de Remsima. Le volume nécessaire de solution reconstituée de Remsima doit être rajouté doucement dans le flacon ou la poche pour perfusion de 250 mL et doucement mélangé.
  4. La solution pour perfusion doit être administrée sur une période qui ne soit pas inférieure à celle recommandée (cf Posologie et Mode d'administration). Seul un set d'administration muni d'un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible pouvoir de liaison aux protéines (pores de 1,2 micromètre ou moins) doit être utilisé. Comme aucun conservateur n'est présent dans la formule, il est recommandé de débuter l'administration de la solution pour perfusion dès que possible et dans les 3 heures qui suivent la reconstitution et la dilution. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant et en cours d'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution ont été effectuées en conditions d'asepsie, contrôlées et validées (cf Modalités de conservation). Le reste de solution inutilisé ne doit pas être conservé en vue d'une réutilisation.
  5. Remsima doit être inspecté visuellement avant administration pour détecter la présence de particules ou un jaunissement. En cas de jaunissement ou de présence de particules opaques visibles ou de particules étrangères, le produit ne doit pas être utilisé.
  6. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament réservé à l'usage hospitalier.
AMMEU/1/13/853/001 ; CIP 3400958676208 (2013, RCP rév 21.06.2018).
Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400894023036 : 290,529 euros.
Collect et inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS dans les indications suivantes :
  • Dans l'ensemble du libellé de l'AMM : rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante, maladie de Crohn, rectocolite hémorragique.
  • Dans le psoriasis en plaques chronique grave chez l'adulte : en cas d'échec, de contre-indication ou d'intolérance à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.
  • Dans la polyarthrite rhumatoïde chez l'adulte : en association avec le méthotrexate, réduction des signes et symptômes, mais aussi amélioration des capacités fonctionnelles, chez les patients adultes ayant une maladie active lorsque la réponse aux traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs), dont le méthotrexate, a été inappropriée.

Titulaire de l'AMM : Celltrion Healthcare Hungary Kft, 1062 Budapest, Váci út 1-3. WestEnd Office Building B, Torony, Hongrie.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
FLIXABI 100 mg pdre p sol diluer p perf I
INFLECTRA 100 mg pdre p sol diluer p sol p perf I
REMICADE 100 mg pdre p sol diluer p perf I