AUBAGIO 14 mg cp pellic

Mise à jour : 23 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Neurologie : Sclérose en plaques (Tériflunomide)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS SELECTIFS (TERIFLUNOMIDE)
Statut
Commercialisé
Excipients : amidon de maïs, cellulose microcristalline, amidon glycolate sodique, hyprolose, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, indigotine laque aluminique
Pelliculage : hypromellose, talc, macrogol 8000
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM2749989
Présentation(s)AUBAGIO 14 mg Cpr pell Plq/28
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 14 mg (pentagonal, marqué d'un côté (« 14 ») et gravé d'un logo de société de l'autre ; bleu pâle à bleu pastel) :  Boîte de 28, sous plaquette thermoformée.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Tériflunomide (DCI) 
14 mg
Excipients : Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique (type A), hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E 171), talc, macrogol 8000, carmin d'indigo (E 132) sur laque d'aluminium.

Excipient à effet notoire : lactose (sous forme de monohydrate) : 72 mg/cp.

Indications


DCINDICATIONS 
Aubagio est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de formes rémittentes de sclérose en plaques (SEP-RR).
Voir la rubrique Pharmacodynamie qui contient des informations importantes sur la population pour laquelle l'efficacité a été établie.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Exposition paternelle :

Le risque de toxicité embryofœtale via le père traité par le tériflunomide est considéré comme faible (cf Sécurité préclinique).


Grossesse :

Les données sur l'utilisation du tériflunomide chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction (cf Sécurité préclinique).

Le tériflunomide peut provoquer des anomalies congénitales graves lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Le tériflunomide est contre-indiqué en cas de grossesse (cf Contre-indications).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et après un traitement par tériflunomide, tant que la concentration plasmatique en tériflunomide reste supérieure à 0,02 mg/l. Pendant cette période, tout projet d'interruption ou de changement de contraception doit être discuté avec le médecin traitant.

La patiente doit être informée qu'elle doit immédiatement avertir son médecin en cas de retard des règles ou de tout autre signe évocateur d'un début de grossesse, afin de pratiquer un test de grossesse. En cas de résultat positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pour la grossesse. La procédure d'élimination accélérée décrite ci-dessous permet, dès le 1er retard des règles, de réduire le risque encouru par le fœtus en diminuant rapidement la concentration plasmatique en tériflunomide chez la mère.

Les femmes traitées par le tériflunomide qui désirent une grossesse doivent arrêter le médicament et entamer une procédure d'élimination accélérée afin de diminuer plus rapidement la concentration en tériflunomide en dessous du seuil de 0,02 mg/l (voir ci-dessous) :

En l'absence de procédure d'élimination accélérée, les concentrations plasmatiques de tériflunomide restent généralement supérieures à 0,02 mg/l pendant 8 mois en moyenne, bien que chez certaines patientes ce délai puisse atteindre 2 ans. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de tériflunomide doivent être dosées avant tout projet de grossesse. Lorsque la concentration plasmatique de tériflunomide est inférieure à 0,02 mg/l, un deuxième dosage doit être réalisé après un délai minimal de 14 jours. Aucun risque pour le fœtus n'est attendu si la concentration plasmatique de tériflunomide lors de ces 2 dosages est inférieure à 0,02 mg/l. Pour plus d'informations sur le dosage des échantillons, veuillez contacter le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou son représentant local.

Procédure d'élimination accélérée :
Après l'arrêt du traitement par le tériflunomide :
  • administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour pendant 11 jours (ou 4 g de colestyramine 3 fois par jour en cas de problème de tolérance) ;
  • il est également possible d'administrer 50 g de poudre de charbon actif par voie orale toutes les 12 heures pendant 11 jours.
Après avoir suivi l'une ou l'autre des procédures d'élimination accélérée, il est cependant nécessaire de vérifier la concentration plasmatique à l'aide de 2 dosages réalisés à au moins 14 jours d'intervalle et de prévoir 1 mois et demi entre la date de première détection d'une concentration inférieure à 0,02 mg/l et la date de fécondation. La colestyramine et la poudre de charbon actif pouvant influencer l'absorption des œstrogènes et des progestatifs, la fiabilité des contraceptifs oraux ne peut pas être garantie pendant la procédure d'élimination accélérée. L'utilisation d'autres moyens de contraception est recommandée.

Allaitement :

Les études menées chez l'animal ont mis en évidence un passage du tériflunomide dans le lait. Le tériflunomide est contre-indiqué pendant l'allaitement (cf Contre-indications).

Fécondité :

Les résultats d'études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet sur la fécondité (cf Sécurité préclinique). Malgré le manque de données chez l'homme, aucun effet n'est attendu sur la fécondité de l'homme ou de la femme.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Aubagio n'a pas d'effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Des effets indésirables tels que les sensations vertigineuses ont été rapportés avec le léflunomide la molécule précurseur. Ce type d'effets peut affecter la capacité de concentration du patient et sa vitesse de réaction. Dans ce cas, les patients doivent s'abstenir de conduire et d'utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Symptômes :
Il n'existe aucune expérience concernant un surdosage ou une intoxication par le tériflunomide chez l'homme. Une dose quotidienne de 70 mg de tériflunomide a été administrée pendant maximum 14 jours à des sujets sains. Les effets indésirables observés étaient comparables à ceux observés chez les patients atteints de SEP et traités par le tériflunomide aux doses indiquées.
Prise en charge :
En cas de surdosage ou d'intoxication, l'administration de colestyramine ou de charbon actif est recommandée pour accélérer l'élimination. La procédure d'élimination accélérée recommandée consiste à administrer 8 g de colestyramine trois fois par jour pendant 11 jours. Si la dose de 8 g de colestyramine trois fois par jour est mal tolérée, il est possible de la réduire à 4 g trois fois par jour pendant 11 jours. En l'absence de colestyramine, il est également possible d'administrer 50 g de charbon actif deux fois par jour pendant 11 jours. En cas de problèmes de tolérance, les jours de prise ne doivent pas nécessairement être des jours consécutifs (cf Pharmacocinétique).

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs (code ATC : L04AA31).

Mécanisme d'action :
Le tériflunomide est un agent immunomodulateur aux propriétés anti-inflammatoires qui inhibe de manière sélective et réversible la dihydroorotate déhydrogénase (DHO-DH), une enzyme mitochondriale nécessaire à la synthèse de novo de pyrimidine. Par conséquent, le tériflunomide diminue la prolifération des cellules qui ont besoin de la synthèse de novo de pyrimidine pour se multiplier. Le mécanisme d'action exact du tériflunomide dans la SEP est encore mal connu et pourrait impliquer une réduction du nombre de lymphocytes activés.
Effets pharmacodynamiques :
Système immunitaire :
Effets sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang : dans les études contrôlées contre placebo, une dose de 14 mg de tériflunomide une fois par jour a entraîné une faible diminution moyenne du nombre de lymphocytes, inférieure à 0,3 x 109/l, survenue au cours des 3 premiers mois de traitement. Ces valeurs sont restées stables jusqu'à la fin du traitement.
Risque de prolongation de l'intervalle QT :
Dans une étude contrôlée contre placebo approfondie sur l'intervalle QT menée chez des sujets sains avec le tériflunomide à la concentration moyenne à l'équilibre, il n'a pas été démontré de potentiel de prolongation de l'intervalle QTc par rapport au placebo : la principale différence moyenne appariée dans le temps observée entre le tériflunomide et le placebo était de 3,45 ms, la limite supérieure de l'IC à 90 % étant de 6,45 ms.
Effet sur la fonction des tubules rénaux :
Dans les études contrôlées contre placebo, des diminutions moyennes de l'uricémie de l'ordre de 20 % à 30 % ont été observées chez les patients traités par le tériflunomide par rapport au groupe placebo. Une diminution moyenne de la phosphorémie de l'ordre de 10 % a été observée dans le groupe tériflunomide par rapport au groupe placebo. Ces effets sont considérés comme liés à l'excrétion tubulaire et non à des modifications de la fonction glomérulaire.
Efficacité et sécurité clinique :
L'efficacité d'Aubagio a été démontrée dans deux études contrôlées contre placebo, les études TEMSO et TOWER, évaluant l'administration de doses quotidiennes uniques de tériflunomide 7 mg et 14 mg chez des patients atteints de SEP récurrente.
Au total, 1088 patients souffrant de SEP rémittente (SEP-RR) et progressive avec poussées dans l'étude TEMSO ont été randomisés dans des groupes recevant 7 mg (n = 366) ou 14 mg (n = 359) de tériflunomide ou un placebo (n = 363) pendant 108 semaines. Tous les patients présentaient un diagnostic de SEP confirmé et un tableau clinique de SEP (d'après les critères Mc Donald 2001) avec ou sans progression et avaient connu au moins une poussée au cours de l'année précédant l'étude ou au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes. A l'inclusion, les patients avaient un score ≤ 5.5 sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale). L'âge moyen de la population de l'étude était de 37,9 ans. La majorité des patients était atteinte de sclérose en plaques rémittente (91,5 %) mais un sous-groupe de patients était atteint de sclérose en plaques secondairement progressive avec poussées (4,7 %) ou primaire progressive avec poussée (3,9 %). Le nombre moyen de poussées dans l'année précédant le traitement était de 1,4 avec 36,2 % des patients présentant des lésions rehaussées par le gadolinium à l'inclusion. Le score EDSS médian à l'inclusion était de 2.50 ; 249 patients (22,9 %) avaient un score > 3.5 à l'inclusion. La durée moyenne de la maladie depuis les premiers symptômes était de 7,7 ans. La majorité des patients (73 %) n'avait pas reçu de traitement de fond pendant les 2 années précédant l'inclusion dans l'étude. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 1.
Les résultats de sécurité à long terme de la phase d'extension de l'étude TEMSO (durée médiane du traitement d'environ 5 ans, durée maximale de traitement d'environ 8,5 ans) n'ont pas présenté de donnée nouvelle ou inattendue en termes de sécurité.
Au total, 1169 patients atteints de SEP rémittente (SEP-RR) et progressive avec poussées dans l'étude TOWER ont été randomisés dans des groupes recevant 7 mg (n = 408) ou 14 mg (n = 372) de tériflunomide ou un placebo (n = 389) pendant une durée de traitement variable se terminant 48 semaines après la randomisation du dernier patient. Tous les patients présentaient un diagnostic de SEP confirmé (d'après les critères Mc Donald 2005) et un tableau clinique de SEP avec ou sans progression, avec au moins une poussée au cours de l'année précédant l'étude ou au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes. A l'inclusion, les patients avaient un score ≤ 5.5 sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale). L'âge moyen de la population de l'étude était de 37,9 ans. La majorité des patients était atteinte de sclérose en plaques rémittente (97,5 %) mais un sous-groupe de patients était atteint de sclérose en plaques secondairement progressive avec poussées (0,8 %) ou primaire progressive avec poussées (1,7 %). Le nombre moyen de poussées dans l'année précédant le traitement était de 1,4. Aucune donnée n'est disponible concernant le nombre de lésions rehaussées par le gadolinium à l'inclusion. Le score EDSS médian à l'inclusion était de 2.50 ; 298 patients (25,5 %) avaient un score EDSS > 3.5 à l'inclusion. La durée moyenne de la maladie depuis les premiers symptômes était de 8,0 ans. La majorité des patients (67,2 %) n'avait pas reçu de traitement de fond pendant les 2 années précédant l'inclusion dans l'étude. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 1.
Tableau 1 : Résultats principaux (pour la dose approuvée, population en ITT)
 Étude TEMSOÉtude TOWER
Tériflunomide 14 mg
N = 358
Placebo
N = 363
Tériflunomide 14 mg
N = 370
Placebo
N = 388
Critères cliniques :
Taux annualisé de poussées :0,370,540,320,50
Différence de risque (IC 95 %)- 0,17 (- 0,26 ; - 0,08)***- 0,18 (- 0,27 ; - 0,09)****
Patients sans poussée, semaine 108 :56,5 %45,6 %57,1 %46,8 %
Risque relatif (IC 95 %)0,72 (0,58 ; 0,89)**0,63 (0,50 ; 0,79)****
Progression du handicap confirmée à 3 mois, semaine 108 :20,2 %27,3 %15,8 %19,7 %
Risque relatif (IC 95 %)0,70 (0,51 ; 0,97)*0,68 (0,47 ; 1,00)*
Progression du handicap confirmée à 6 mois, semaine 108 :13,8 %18,7 %11,7 %11,9 %
Risque relatif (IC 95 %)0,75 (0,50 ; 1,11)0,84 (0,53 ; 1,33)
Critères IRM :
Augmentation de la charge lésionnelle, semaine 108(1) :0,722,21Non évalué
Réduction par rapport au placebo (IC 95 %)67 %***
Nombre moyen de lésions rehaussées par le gadolinium à 108 semaines :0,381,18
Réduction par rapport au placebo (IC 95 %)- 0,80 (- 1,20 ; - 0,39)****
Nombre de lésion active unique/IRM :0,752,46
Réduction par rapport au placebo (IC 95 %)69 % (59 % ; 77 %)****
****  p < 0,0001
***  p < 0,001
**  p < 0,01
*  p < 0,05 versus placebo
(1)  Charge lésionnelle : volume total des lésions (T2 et T1 hypo-intense) en ml.

Efficacité chez les patients présentant des formes très actives de la maladie :
Un effet du traitement sur les poussées et sur la progression du handicap confirmé à 3 mois a également été observé dans un sous-groupe de patients présentant une forme très active de la maladie. D'après la méthodologie de l'étude, la forme très active de la maladie était définie par 2 poussées ou plus sur 1 an, et avec au moins une lésion rehaussée par le gadolinium identifiée à l'IRM cérébrale. Aucune analyse de sous-groupe similaire n'a été effectuée dans l'étude TOWER car les données IRM n'étaient pas disponibles. Il n'y a pas de données disponibles chez les patients n'ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron bêta (traitement d'au moins 1 an) et ayant eu sous traitement au cours de l'année précédente au moins 1 poussée et au moins 9 lésions hyper-intenses en T2 à l'IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée par le gadolinium, ou chez les patients ayant eu un taux de poussée inchangé ou augmenté l'année précédente par rapport aux 2 années antérieures.
L'étude TOPIC était une étude en double aveugle contrôlée versus placebo qui a évalué le tériflunomide aux doses de 7 mg ou 14 mg en une prise par jour pendant une période allant jusqu'à 108 semaines chez des patients ayant eu un 1er évènement démyélinisant (âge moyen 32,1 ans). Le critère primaire était le délai de survenue d'un second évènement clinique (poussée).
Au total 618 patients ont été randomisés pour recevoir du tériflunomide 7 mg (205) ou 14 mg (216) ou le placebo (197). Le risque d'apparition d'un second évènement clinique sur 2 ans était de 35,9 % dans le groupe placebo et 24,0 % dans le groupe tériflunomide 14 mg (risque relatif 0,57 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,38 à 0,87, p = 0,0087). Les résultats de l'étude TOPIC ont confirmé l'efficacité du tériflunomide chez les patients atteints de SEP rémittente (incluant les SEP rémittentes à un stade précoce ayant eu un 1er évènement clinique démyélinisant et des lésions IRM disséminées dans le temps et dans l'espace).
L'efficacité du tériflunomide a été comparée à celle d'un traitement par interféron bêta-1a par voie sous-cutanée (à la dose recommandée de 44 µg trois fois par semaine) chez 324 patients randomisés dans le cadre d'une étude (TENERE) dont la durée de traitement était de 48 semaines minimum (114 semaines maximum). Le risque d'échec (poussée confirmée ou arrêt définitif du traitement, selon l'évènement survenu en premier) était le principal critère d'évaluation. Le nombre de patients ayant arrêté définitivement le traitement dans le groupe tériflunomide 14 mg était de 22 sur 111 (19,8 %), les raisons étant évènements indésirables (10,8 %), manque d'efficacité (3,6 %), autres raisons (4,5 %) et perdus de vue (0,9 %). Le nombre de patients ayant arrêté le traitement définitivement dans le groupe interféron bêta-1a en sous-cutané était de 30 sur 104 (28,8 %), les raisons étant évènements indésirables (21,2 %), manque d'efficacité (1,9 %), autres raisons (4,8 %) et non-respect du protocole (1 %). Le tériflunomide à la dose de 14 mg/jour n'était pas supérieure à l'interféron bêta-1a pour le critère d'évaluation principal : le pourcentage estimé de patients présentant un échec du traitement à 96 semaines selon la technique de Kaplan-Meier était de 41,1 % versus 44,4 % (tériflunomide 14 mg versus interféron bêta-1a, p = 0,5955).
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a levé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Aubagio chez les enfants de moins de 10 ans atteints de sclérose en plaques (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a reporté l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Aubagio chez certains sous-groupes d'enfants atteints de sclérose en plaques (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Le temps médian nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales est de 1 à 4 heures après l'administration répétée d'une dose de tériflunomide par voie orale, avec une biodisponibilité élevée (environ 100 %).
L'ingestion d'aliments n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les propriétés pharmacocinétiques du tériflunomide.
D'après les paramètres pharmacocinétiques moyens attendus, calculés à partir d'une pharmacocinétique de population (PopPK) sur la base de données recueillies chez des volontaires sains et chez des patients atteints de SEP, le temps nécessaire pour atteindre la concentration à l'équilibre est assez long (environ 100 jours (3,5 mois) pour atteindre 95 % de la concentration à l'équilibre) et le taux d'accumulation moyen estimé de l'ASC est de 34.
Distribution :
Le tériflunomide est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %), probablement à l'albumine, et est distribué essentiellement dans le plasma. Le volume de distribution est de 11 l après une administration unique par voie intraveineuse (IV). Toutefois, ce volume est probablement sous-estimé car une distribution tissulaire importante a été observée chez le rat.
Biotransformation :
Modérément métabolisé, le tériflunomide est le seul composant détecté dans le sang. La voie de biotransformation principale du tériflunomide est l'hydrolyse, l'oxydation constituant une voie secondaire. Les voies secondaires impliquent l'oxydation, la N-acétylation et la conjugaison du sulfate.
Élimination :
Le tériflunomide est excrété par voie gastro-intestinale, essentiellement biliaire, sous forme inchangée, et très probablement par sécrétion directe. Le tériflunomide est un substrat du transporteur d'efflux BCRP, qui pourrait intervenir dans la sécrétion directe. En 21 jours, 60,1 % de la dose administrée sont excrétés dans les fèces (37,5 %) et l'urine (22,6 %). Après la procédure d'élimination accélérée à l'aide de colestyramine, 23,1 % supplémentaires ont été éliminés (essentiellement dans les fèces). Sur la base des paramètres pharmacocinétiques reposant sur le modèle PopPK du tériflunomide chez des volontaires sains et des patients atteints de SEP, la demi-vie médiane était d'environ 19 jours après une administration répétée de doses de 14 mg. Après une administration unique par voie intraveineuse, la clairance corporelle totale du tériflunomide est de 30,5 ml/h.
Procédure d'élimination accélérée (colestyramine et charbon actif) :
L'élimination du tériflunomide de la circulation peut être accélérée par l'administration de colestyramine ou de charbon actif, probablement grâce à l'interruption des processus de réabsorption au niveau intestinal. Les concentrations de tériflunomide mesurées au cours d'une procédure d'élimination accélérée de 11 jours utilisant 8 ou 4 g de colestyramine trois fois par jour ou 50 g de charbon actif deux fois par jour après l'arrêt du traitement par tériflunomide ont démontré que ces mesures permettaient d'accélérer efficacement l'élimination du tériflunomide, réduisant ainsi de plus de 98 % les concentrations plasmatiques de tériflunomide (plus rapidement avec la colestyramine qu'avec le charbon actif). Après l'arrêt du tériflunomide et l'administration de 8 g de colestyramine trois fois par jour, la concentration plasmatique de tériflunomide est réduite de 52 % à la fin du jour 1, de 91 % à la fin du jour 3, de 99,2 % à la fin du jour 7 et de 99,9 % à la fin du jour 11. Le choix entre les procédures d'élimination dépend de leur tolérance par le patient. En cas de problèmes de tolérance lors de l'administration de 8 g de colestyramine trois fois par jour, il est possible de diminuer la dose à 4 g trois fois par jour. Il est également possible d'utiliser du charbon actif (les 11 jours d'administration ne doivent pas nécessairement être consécutifs, sauf si la concentration de tériflunomide doit être diminuée rapidement).
Linéarité/non-linéarité :
L'exposition systémique augmente de façon proportionnelle à la dose après l'administration par voie orale d'une dose de 7 à 14 mg de tériflunomide.
Caractéristiques dans des groupes de patients spécifiques :
Selon le sexe ou l'âge (patients âgés ou pédiatriques) :
Plusieurs sources de variabilité intrinsèque ont été identifiées chez des sujets sains et des patients atteints de SEP, selon l'analyse PopPK : l'âge, le poids corporel, le sexe, la race, ainsi que les taux d'albumine et de bilirubine. Leur impact reste toutefois limité (≤ 31 %).
Insuffisance hépatique :
Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'avait pas d'impact sur les propriétés pharmacocinétiques du tériflunomide. Aucun ajustement de dose n'est donc à prévoir chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Cependant, le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications).
Insuffisance rénale :
Une atteinte sévère de la fonction rénale n'a pas eu d'impact sur les paramètres pharmacocinétiques du tériflunomide. Aucun ajustement de dose n'est donc à prévoir chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

L'administration répétée de tériflunomide par voie orale à des souris, des rats et des chiens pendant une durée maximale de 3, 6, et 12 mois, respectivement, a révélé que la toxicité ciblait principalement la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la cavité buccale/le tractus gastro-intestinal, les organes reproducteurs et le pancréas. Des signes d'un effet oxydant sur les globules rouges ont également été observés. Des cas d'anémie, de diminution de la numération plaquettaire et d'atteintes du système immunitaire, notamment leucopénie, lymphopénie et infections secondaires, étaient liés aux effets du médicament sur la moelle osseuse et/ou les organes lymphoïdes. La plupart des effets sont dus au mode d'action fondamental du composé (inhibition de la division cellulaire). Les animaux sont plus sensibles que les humains aux effets pharmacologiques du tériflunomide, et donc à la toxicité. Une toxicité chez l'animal a donc été observée à des concentrations équivalentes ou inférieures aux concentrations thérapeutiques chez l'homme.

Le tériflunomide n'est pas mutagène in vitro ni clastogène in vivo. La clastogénicité observée in vitro a été considérée comme indirectement liée au déséquilibre du pool de nucléotides résultant de l'inhibition de la DHO-DH. Le métabolite mineur TFMA (4-trifluorométhylaniline) a entraîné une mutagénicité et une clastogénicité in vitro mais pas in vivo.

Aucun signe de carcinogénicité n'a été observé ni chez les rats ni chez les souris.

La fécondité n'a pas été affectée chez le rat, en dépit des effets indésirables du tériflunomide sur les organes reproducteurs mâles, notamment la diminution du nombre de spermatozoïdes. Aucune malformation externe n'a été relevée chez la progéniture des rats mâles qui avaient reçu du tériflunomide avant l'accouplement avec des rats femelles non traitées. Le tériflunomide s'est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses situées proches des doses thérapeutiques pour l'homme. Des effets indésirables sur la progéniture ont également été observés lors de l'administration du tériflunomide à des rats femelles gravides pendant la gestation et l'allaitement. Le risque de toxicité embryofœtale transmis par l'homme et due au traitement par le tériflunomide est considéré comme faible. Selon les estimations, l'exposition plasmatique de la femme via le sperme d'un patient traité serait 100 fois inférieure à celle résultant de l'administration de 14 mg de tériflunomide par voie orale.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Prescription réservée aux spécialistes en neurologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/13/838/002 ; CIP 3400927499890 (2013, RCP rév 05.12.2019).
  
Prix :691,95 euros (boîte de 28 comprimés).
Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM  : Sanofi-Aventis groupe, 54, rue La Boétie, 75008 Paris, France.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
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