IMNOVID 4 mg gél

Mise à jour : 12 Décembre 2018
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques - Autres antinéoplasiques : Anti-angiogène (Pomalidomide)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : AUTRES IMMUNOSUPPRESSEURS (POMALIDOMIDE)
Statut
Commercialisé
Excipients : mannitol, amidon prégélatinisé, sodium stéarylfumarate
Colorant (gélule) : titane dioxyde, indigotine, bleu brillant FCF
Encre d'impression : encre blanche, gomme laque, siméticone, propylèneglycol, ammonium hydroxyde
Enveloppe de la gélule : gélatine
AMM2745827
Présentation(s)IMNOVID 4 mg Gél Plq/21
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Gélule en gélatine dure à 1 mg (de taille 4, ayant une coiffe opaque bleu foncé et un corps opaque jaune portant la mention « POML » imprimée à l'encre blanche et la mention « 1 mg » imprimée à l'encre noire), à 2 mg (de taille 2, ayant une coiffe opaque bleu foncé et un corps opaque orange portant la mention « POML 2 mg » imprimée à l'encre blanche), à 3 mg (de taille 2, ayant une coiffe opaque bleu foncé et un corps opaque vert portant la mention « POML 3 mg » imprimée à l'encre blanche), et à 4 mg (de taille 2, ayant une coiffe opaque bleu foncé et un corps opaque bleu portant la mention « POML 4 mg » imprimée à l'encre blanche) : Boîtes de 21, sous plaquettes.

Composition


COMPOSITION 
 p gélule
Pomalidomide (DCI) 
1 mg
ou2 mg
ou3 mg
ou4 mg
Excipients (communs) : Contenu de la gélule : mannitol (E421), amidon prégélatinisé, fumarate de stéaryle sodique. Enveloppe : gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132) ; oxyde de fer jaune (E172) [gél 1 mg, 2 mg et 3 mg], érythrosine (E127) [gél 2 mg], bleu brillant FCF (E133) [gél 4 mg], encre blanche (gél 2 mg, 3 mg et 4 mg], encre blanche et noire (gél 1 mg). Encre d'impression : encre blanche : gomme laque, dioxyde de titane (E171), siméticone, propylèneglycol (E1520), hydroxyde d'ammonium (E527) ; encre noire : gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol (E1520), hydroxyde d'ammonium (E527) [gél 1 mg].

Indications


DCINDICATIONS 
Imnovid est indiqué, en association avec la dexaméthasone, dans le traitement du myélome multiple en rechute et réfractaire chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs comportant le lénalidomide et le bortézomib, et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. En cas de survenue d'une grossesse chez une femme traitée par le pomalidomide, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. En cas de survenue d'une grossesse chez la partenaire d'un homme traité par le pomalidomide, il est recommandé d'adresser la femme à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. Le pomalidomide est présent dans le sperme humain. A titre de précaution, tous les hommes recevant le pomalidomide doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, y compris pendant les interruptions de traitement, et pendant 7 jours après l'arrêt du traitement si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n'utilise pas de méthode contraceptive (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).


Grossesse :

Un effet tératogène du pomalidomide est attendu chez l'être humain. Le pomalidomide est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions de prévention de la grossesse sont remplies, cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi.


Allaitement :

On ne sait pas si le pomalidomide est excrété dans le lait maternel. Après administration chez des rates allaitantes, le pomalidomide a été détecté dans le lait. Compte tenu du risque d'effets indésirables du pomalidomide chez l'enfant allaité, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité :

Le pomalidomide a eu des effets délétères sur la fertilité et il a été tératogène chez l'animal. Après administration chez des lapines gestantes, le pomalidomide a traversé la barrière placentaire et a été détecté dans le sang des fœtus, cf Sécurité préclinique.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Le pomalidomide a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue, de diminution du niveau de conscience, de confusion et d'étourdissements ont été signalés lors de l'utilisation du pomalidomide. Les patients doivent être informés que s'ils présentent ces effets, ils ne doivent pas conduire de véhicules, utiliser des machines ou effectuer des activités dangereuses pendant le traitement par le pomalidomide.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Dans les études, le pomalidomide a été administré à des doses uniques allant jusqu'à 50 mg chez des volontaires sains et à des doses répétées de 10 mg une fois par jour chez des patients atteints d'un myélome multiple. Il n'a pas été rapporté d'effets indésirables graves liés à un surdosage. Dans les études, il a été observé que le pomalidomide était éliminé par hémodialyse.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs, code ATC : L04AX06.

Mécanisme d'action :
Le pomalidomide a un effet cytotoxique direct contre le myélome, des effets immunomodulateurs et il inhibe le support des cellules stromales pour la prolifération des cellules malignes du myélome multiple. En particulier, le pomalidomide inhibe la prolifération et induit l'apoptose des cellules malignes hématopoïétiques. En outre, le pomalidomide inhibe la prolifération des lignées cellulaires de myélome multiple résistantes au lénalidomide et exerce un effet synergique avec la dexaméthasone dans les lignées cellulaires sensibles et résistantes au lénalidomide pour induire l'apoptose des cellules malignes. Le pomalidomide stimule l'immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK), et inhibe la synthèse de cytokines pro-inflammatoires (par exemple TNF-α et IL-6) par les monocytes. Le pomalidomide inhibe également l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des cellules endothéliales.
Efficacité et sécurité cliniques :
L'efficacité et la sécurité du pomalidomide en association avec la dexaméthasone ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique randomisée en ouvert (CC-4047-MM-003) au cours de laquelle le traitement par pomalidomide plus dexaméthasone à faible dose (Pom + Dex-DF) a été comparé à la dexaméthasone à dose élevée en monothérapie (Dex-DE) chez des patients adultes présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire qui avaient reçu au moins deux traitements antérieurs comportant le lénalidomide et le bortézomib et dont la maladie avait progressé pendant le dernier traitement. Au total, 455 patients ont été inclus dans l'étude : 302 dans le groupe Pom + Dex-DF et 153 dans le groupe Dex-DE. La majorité des patients étaient des hommes (59 %) blancs (79 %) ; l'âge médian de la population globale était de 64 ans (min, max : 35, 87 ans).
Les patients du groupe Pom + Dex-DF ont reçu 4 mg de pomalidomide par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. La dexaméthasone à dose faible (40 mg) était administrée une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 d'un cycle de 28 jours. Pour le groupe Dex-DE, la dexaméthasone (40 mg) était administrée une fois par jour les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 d'un cycle de 28 jours. Chez les patients de plus de 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone était de 20 mg. Le traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG). Pour la population en intention de traiter (ITT), la médiane de SSP, déterminée par l'analyse du Comité d'adjudication indépendant (IRAC) selon les critères IMWG a été de 15,7 semaines (IC à 95 % : 13,0, 20,1) dans le groupe Pom + Dex-DF ; le taux estimé de survie sans événement à 26 semaines a été de 35,99 % (± 3,46 %). Dans le groupe Dex-DE, la médiane de SSP a été de 8,0 semaines (IC à 95 % : 7,0, 9,0) ; le taux estimé de survie sans événement à 26 semaines a été de 12,15 % (± 3,63 %).
La SSP a été évaluée dans plusieurs sous-groupes pertinents : sexe, groupe ethnique, score ECOG, facteurs de stratification (âge, populations de maladie, traitements du myélome antérieurs [2, > 2]), paramètres de significativité pronostique sélectionnés (taux initial de bêta-2-microglobuline, taux initial d'albumine, présence d'une insuffisance rénale lors de l'inclusion et risque cytogénétique) et exposition et absence de réponse aux traitements antérieurs du myélome. Quel que soit le groupe évalué, la SSP a été généralement concordante avec celle observée dans la population ITT pour les deux groupes de traitement.
Une synthèse de la SSP est présentée dans le tableau 2 pour la population ITT. La figure 1 présente la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP dans la population ITT.
Tableau 2. Durée de survie sans progression déterminée par l'analyse de l'IRAC selon les critères IMWG (test du log-rank stratifié) (Population ITT)
  Pom + Dex-DF (N = 302) Dex-DE (N = 153)
Survie sans progression (SSP), N 302 (100,0)153 (100,0)
Censurés, n (%) 138 (45,7)50 (32,7)
Progression/Décès, n (%)164 (54,3)103 (67,3)
Durée de survie sans progression (semaines)
Médiane(a) 15,78,0
IC à 95 % bilatéral(b) [13,0 ; 20,1][7,0 ; 9,0]
Rapport de risque (Pom + Dex-DF/Dex-DE) - IC à 95 % bilatéral(c) 0,45 [0,35 ; 0,59]
Valeur P (test du log-rank bilatéral)(d)< 0,001
Note : IC = intervalle de confiance ; IRAC = Independent Review Adjudication Committee - Comité d'adjudication indépendant ; NE = non estimable.
(a)  La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
(b)  Intervalle de confiance à 95 % pour la durée médiane de survie sans progression.
(c)  Sur la base d'un modèle de risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux groupes de traitement, avec stratification en fonction de l'âge (≤ 75 versus ≥ 75), des populations de maladie (réfractaire au lénalidomide et au bortézomib versus non réfractaire aux deux substances actives) et du nombre de traitements antérieurs du myélome (2 versus > 2).
(d)  La valeur P est basée sur un test du log-rank stratifié selon les mêmes facteurs de stratification que le modèle de Cox ci-dessus.
Date de gel des données : 7 septembre 2012.
Figure 1 : Survie sans progression déterminée par l'analyse de la réponse par l'IRAC selon les critères IMWG (test du log-rank stratifié) (Population ITT)
Schéma
Date de gel des données : 7 septembre 2012.
La survie globale était le principal critère secondaire de l'étude. Au total, 226 patients du groupe Pom + Dex-DF (74,8 %) et 95 patients du groupe Dex-DE (62,1 %) étaient en vie à la date du gel des données (7 septembre 2012). La médiane de survie globale des estimations de Kaplan-Meier n'a pas été atteinte pour le groupe Pom + Dex-DF, mais il est attendu qu'elle soit d'au moins 48 semaines, soit la limite inférieure de l'IC à 95 %. Dans le groupe Dex-DF, la SG médiane a été de 34 semaines (IC à 95 % : 23,4, 39,9). Le taux sans événement à 1 an a été de 52,6 % (± 5,72 %) dans le groupe Pom + Dex-DF et de 28,4 % (± 7,51 %) dans le groupe Dex-DE. La différence de survie globale entre les deux groupes de traitement a été statistiquement significative (P < 0,001).
Une synthèse de la survie globale est présentée dans le tableau 3 pour la population ITT. La figure 2 présente la courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale dans la population ITT.
Sur la base des résultats des deux critères de SSP et de SG, le Comité de surveillance indépendant établi pour cette étude a recommandé de terminer l'étude et de faire passer les patients du groupe Dex-DE dans le groupe Pom + Dex-DF.
Tableau 3. Survie globale : population ITT
 StatistiquesPom + Dex-DF (N = 302)Dex-DE (N = 153)
 N302 (100,0)153 (100,0)
Censurésn (%)226 (74,8)95 (62,1)
Décédésn (%)76 (25,2)58 (37,9)
Durée de survie (semaines)Médiane(a)NE34,0
     IC à 95 % bilatéral(b)[48,1 ; NE][23,4 ; 39,9]
Rapport de risque (Pom + Dex-DF/Dex-DE) [IC à 95 % bilatéral(c)] 0,53 [0,37 ; 0,74]
Valeur P (test du log-rank bilatéral)(d)< 0,001
Note : IC = intervalle de confiance ; NE = non estimable.
(a)  La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
(b)  Intervalle de confiance à 95 % pour la durée médiane de survie globale.
(c)  Sur la base d'un modèle de risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux groupes de traitement.
(d)  La valeur P est basée sur un test du log-rank non stratifié.
Date de gel des données : 7 septembre 2012.
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (Population ITT)
Schéma
Date de gel des données : 7 septembre 2012.
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le pomalidomide dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication du myélome multiple (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après administration d'une dose orale unique, l'absorption du pomalidomide est d'au moins 73 % et la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte en 2 à 3 heures. L'exposition systémique (ASC : aire sous la courbe) au pomalidomide augmente de façon à peu près linéaire et dose-proportionnelle. Après administration de doses répétées, le rapport d'accumulation du pomalidomide est de 27 à 31 % sur l'ASC.
L'administration au cours d'un repas hyperlipidique et hypercalorique ralentit la vitesse d'absorption, en diminuant d'environ 27 % la Cmax moyenne, mais a un effet minimal sur l'absorption totale, avec une diminution de 8 % de l'ASC moyenne. Par conséquent, le pomalidomide peut être administré au cours ou en dehors des repas.
Distribution :
Le volume de distribution apparent (Vd/F) moyen du pomalidomide est de 62 à 138 litres à l'état d'équilibre. Après administration d'une dose de 2 mg une fois par jour pendant 4 jours chez des volontaires sains, le pomalidomide est distribué dans le sperme à une concentration représentant environ 67 % de la concentration plasmatique à 4 heures post-dose (environ le Tmax). In vitro, la liaison des énantiomères du pomalidomide aux protéines plasmatiques humaines est de 12 % à 44 % et n'est pas dépendante de la concentration.
Biotransformation :
Le pomalidomide est le principal composant en circulation (environ 70 % de la radioactivité plasmatique) in vivo après administration d'une dose orale unique de [14C]-pomalidomide (2 mg) chez des volontaires sains. Aucun métabolite n'est présent à une concentration supérieure à 10 % de la radioactivité de la molécule mère ou de la radioactivité totale dans le plasma.
Les principales voies métaboliques de la radioactivité excrétée sont une hydroxylation suivie d'une glucuroconjugaison ou d'une hydrolyse. In vitro, le CYP1A2 et le CYP3A4 ont été identifiés comme les principales enzymes impliquées dans l'hydroxylation du pomalidomide induite par le CYP, avec des contributions supplémentaires minimes du CYP2C19 et du CYP2D6. Le pomalidomide est également un substrat de la glycoprotéine P in vitro. L'administration concomitante de pomalidomide avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et de la P-gp ou avec la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, n'a pas eu d'effets cliniquement pertinents sur l'exposition au pomalidomide. L'administration concomitante de fluvoxamine, un inhibiteur puissant du CYP1A2, et de pomalidomide en présence de kétoconazole a augmenté de 107 % l'exposition moyenne au pomalidomide (intervalle de confiance à 90 % [91 % à 124 %]) par rapport au pomalidomide plus kétoconazole. Dans une seconde étude menée pour évaluer la contribution d'un inhibiteur du CYP1A2 seul aux modifications du métabolisme, l'administration concomitante de la fluvoxamine seule et du pomalidomide a augmenté de 125 % l'exposition moyenne au pomalidomide [intervalle de confiance à 90 %, 98 % à 157 %] par rapport au pomalidomide administré seul. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple ciprofloxacine, énoxacine et fluvoxamine) avec le pomalidomide, la dose de pomalidomide doit être réduite de 50 %. Après administration de pomalidomide chez des fumeurs, le tabagisme étant connu comme induisant l'isoenzyme CYP1A2, il n'a pas été observé d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition au pomalidomide par rapport à celle observée chez les non-fumeurs.
Sur la base des données in vitro, le pomalidomide n'est pas un inhibiteur ou un inducteur des isoenzymes du cytochrome P-450 et il n'inhibe aucun des transporteurs de médicaments qui ont été étudiés. Il n'est pas attendu d'interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes en cas d'administration concomitante du pomalidomide avec des substrats de ces voies.
Élimination :
La demi-vie plasmatique du pomalidomide est d'environ 9,5 heures chez les volontaires sains et d'environ 7,5 heures chez les patients atteints d'un myélome multiple. La clairance corporelle totale (Cl/F) moyenne est d'environ 7 à 10 litres/heure.
Après administration d'une dose orale unique de [14C]-pomalidomide (2 mg) chez des volontaires sains, environ 73 % et 15 % de la dose radioactive sont éliminés dans les urines et les fèces respectivement, 2 % et 8 % du radiocarbone administré étant éliminés sous forme de pomalidomide dans les urines et les fèces.
Le pomalidomide est fortement métabolisé avant l'élimination, les métabolites résultants étant éliminés essentiellement par voie urinaire. Les trois métabolites majeurs présents dans les urines (formés par hydrolyse ou hydroxylation suivie d'une glucuroconjugaison) représentent environ 23 %, 17 % et 12 % respectivement de la dose éliminée dans les urines.
Les métabolites dépendants du CYP représentent environ 43 % de la radioactivité totale éliminée, tandis que les métabolites hydrolytiques non dépendants du CYP représentent 25 % de celle-ci, l'élimination du pomalidomide sous forme inchangée représentant 10 % (2 % dans les urines et 8 % dans les fèces).
Pharmacocinétique de population :
Selon une analyse pharmacocinétique de population utilisant un modèle bicompartimental, la clairance apparente (Cl/F) et le volume apparent de distribution dans le compartiment central (V2/F) sont comparables chez les volontaires sains et les patients présentant un myélome multiple. Dans les tissus périphériques, le pomalidomide a été capté préférentiellement par les tumeurs, avec une clairance intercompartimentale apparente (Q/F) et un volume apparent de distribution dans le compartiment périphérique (V3/F) 3,7 fois et 8 fois plus élevés respectivement que chez les volontaires sains.
Population pédiatrique :
On ne dispose pas de données concernant l'administration de pomalidomide chez les patients pédiatriques (< 18 ans).
Sujets âgés :
Selon les analyses pharmacocinétiques de population chez des volontaires sains et des patients présentant un myélome multiple, il n'est pas observé d'effet significatif de l'âge (19 à 83 ans) sur la clairance du pomalidomide administré par voie orale. Dans les études cliniques, aucune adaptation posologique n'a été nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans) recevant le pomalidomide (Cf Posologie et Mode d'administration).
Insuffisance rénale :
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les paramètres pharmacocinétiques du pomalidomide n'étaient pas significativement modifiés chez les patients présentant une insuffisance rénale (définie par la clairance de la créatinine ou le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe]) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 60 ml/minute). L'exposition systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était de 98,2 % avec un intervalle de confiance à 90 % [77,4 % à 120,6 %] chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (DFGe ≥ 30 et ≤ 45 ml/minute/1,73 m2) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. L'exposition systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était de 100,2 % avec un intervalle de confiance à 90 % [79,7 % à 127,0 %] chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse (ClCr < 30 ml/minute ou DFGe < 30 ml/minute/1,73 m2) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. L'exposition systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était augmentée de 35,8 % avec un IC à 90 % [7,5 % à 70,0 %] chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère nécessitant des dialyses (ClCr < 30 ml/minute nécessitant des dialyses) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les variations moyennes de l'exposition au pomalidomide dans chacun de ces groupes d'insuffisants rénaux ne nécessitent pas d'adaptation posologique.
Insuffisance hépatique :
Les paramètres pharmacocinétiques sont légèrement modifiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique (définie selon les critères de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Par rapport aux volontaires sains, l'exposition moyenne au pomalidomide est augmentée de 51 % (intervalle de confiance à 90 % [9 % à 110 %]) chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, de 58 % (intervalle de confiance à 90 % [13 % à 119 %]) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et de 72 % (intervalle de confiance à 90 %, [24 % à 138 %]) chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Ces augmentations moyennes de l'exposition au pomalidomide dans chacun de ces groupes d'insuffisance hépatique ne nécessitent pas d'adaptation de la dose ou du schéma posologique (cf Posologie et Mode d'administration).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 
Études de toxicologie en administration répétée :
Chez le rat, l'administration chronique de pomalidomide aux doses de 50, 250 et 1000 mg/kg/jour pendant 6 mois a été bien tolérée. Aucun effet indésirable n'a été observé aux doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour (rapport d'exposition égal à 175 comparativement à une dose clinique de 4 mg).
Chez le singe, le pomalidomide a été évalué dans des études en administration répétée d'une durée allant jusqu'à 9 mois. Dans ces études, les singes ont présenté une sensibilité plus élevée que les rats aux effets du pomalidomide. Les principales toxicités observées chez le singe étaient associées aux systèmes hématopoïétique et lymphoréticulaire. Dans l'étude de 9 mois chez le singe aux doses de 0,05, 0,1 et 1 mg/kg/jour, une morbidité et l'euthanasie précoce de six animaux ont été observées à la dose de 1 mg/kg ; elles ont été imputées aux effets immunosuppresseurs (infection staphylococcique, diminution des lymphocytes du sang périphérique, inflammation chronique du côlon, déplétion lymphoïde à l'histologie et hypocellularité médullaire) aux expositions élevées au pomalidomide (rapport d'exposition égal à 15 comparativement à une dose clinique de 4 mg). Ces effets immunosuppresseurs ont entraîné l'euthanasie précoce de quatre animaux en raison d'un mauvais état de santé (selles liquides, perte d'appétit, diminution de l'apport alimentaire et perte de poids) ; l'examen histopathologique de ces animaux a montré une inflammation chronique du côlon et une atrophie des villosités de l'intestin grêle. Une infection staphylococcique a été observée chez quatre singes ; trois de ces animaux ont répondu à une antibiothérapie et un est mort sans traitement. De plus, des observations compatibles avec une leucémie aiguë myéloblastique ont entraîné l'euthanasie d'un animal ; les observations cliniques et la pathologie clinique et/ou les anomalies médullaires constatées chez ce singe étaient en accord avec une immunosuppression. Une prolifération minime ou légère des canaux biliaires accompagnée d'augmentations des ALAT et des gamma GT a également été observée à la dose de 1 mg/kg/jour. L'examen des animaux soumis à une période de réversibilité a indiqué que tous les effets liés au traitement étaient réversibles dans les 8 semaines suivant l'arrêt du traitement, à l'exception de la prolifération des canaux biliaires intrahépatiques observée chez un animal du groupe 1 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été de 0,1 mg/kg/jour (rapport d'exposition égal à 0,5 comparativement à une dose clinique de 4 mg).
Génotoxicité/Carcinogénicité :
Le pomalidomide n'a pas été mutagène dans les essais de mutation sur cellules bactériennes et cellules de mammifères et n'a pas induit d'aberrations chromosomiques dans des lymphocytes de sang périphérique humains ni de formation de micronoyaux dans les érythrocytes polychromatiques dans la moelle osseuse de rats ayant reçu des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg/jour. Il n'a pas été réalisé d'études de cancérogenèse.
Fertilité et développement embryonnaire précoce :
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat, le pomalidomide a été administré chez les mâles et les femelles aux doses de 25, 250 et 1000 mg/kg/jour. L'examen de l'utérus le 13e jour de gestation a montré une diminution du nombre moyen d'embryons viables et une augmentation des échecs post-implantatoires à toutes les doses. Par conséquent, la DSENO pour ces effets était inférieure à 25 mg/kg/jour (ASC24h : 39 960 ng.h/ml (nanogrammes.heure/millilitre) à cette dose la plus faible testée et le rapport d'exposition était de 99 comparativement à une dose clinique de 4 mg). Lorsque les mâles traités dans cette étude ont été accouplés avec les femelles non traitées, tous les paramètres utérins ont été comparables à ceux des témoins. Sur la base de ces résultats, les effets observés ont été imputés au traitement des femelles.
Développement embryonnaire et fœtal :
Chez le rat et le lapin, le pomalidomide a été tératogène lorsqu'il a été administré pendant la phase d'organogenèse majeure. Dans une étude de toxicité sur le développement embryofœtal chez le rat, des malformations consistant en une absence de vessie, absence de thyroïde et fusion et défaut d'alignement des vertèbres thoraciques et lombaires (arcs centraux et/ou neuraux) ont été observées à toutes les doses (25, 250 et 1000 mg/kg/jour).
Il n'a pas été mis en évidence de toxicité maternelle dans cette étude. Par conséquent, la DSENO maternelle a été de 1000 mg/kg/jour et la DSENO en termes de toxicité sur le développement a été < 25 mg/kg/jour (l'ASC24h était de 34 340 ng.h/ml le 17e jour de gestation à cette dose la plus faible testée et le rapport d'exposition était de 85 comparativement à une dose clinique de 4 mg). Chez le lapin, le pomalidomide administré à des doses allant de 10 à 250 mg/kg a induit des malformations embryonnaires et fœtales. Une augmentation des anomalies cardiaques a été observée à toutes les doses, avec une incidence significativement plus élevée à la dose de 250 mg/kg/jour. Aux doses de 100 et 250 mg/kg/jour, de légères augmentations des échecs post-implantatoires et de légères diminutions du poids des fœtus ont été constatées. À la dose de 250 mg/kg/jour, les malformations consistaient en anomalies des membres (flexion et/ou rotation des membres antérieurs et/ou postérieurs, doigts non attachés ou absents) et malformations osseuses associées (absence d'ossification métacarpienne, défaut d'alignement des phalanges et métacarpes, doigt absent, absence d'ossification des phalanges et tibia court non ossifié ou courbé) ; dilatation modérée du ventricule latéral du cerveau ; position anormale de l'artère sous-clavière droite ; absence du lobe intermédiaire du poumon ; implantation basse des reins ; modifications de la morphologie hépatique ; ossification absente ou incomplète du pelvis ; augmentation du nombre moyen de côtes thoraciques surnuméraires et diminution du nombre moyen de tarses ossifiés. Une faible réduction de la prise de poids des mères, une diminution significative des triglycérides et une diminution significative des poids absolu et relatif de la rate ont été observées aux doses de 100 et 250 mg/kg/jour. La DSENO maternelle a été de 10 mg/kg/jour et la DSENO sur le développement a été inférieure à 10 mg/kg/jour (l'ASC24h était de 418 ng.h/ml le 19e jour de gestation à cette dose la plus faible testée, soit une valeur similaire à celle obtenue avec une dose clinique de 4 mg).

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Les gélules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées. Si la poudre de pomalidomide entre en contact avec la peau, laver immédiatement et abondamment la peau au savon et à l'eau. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Les gélules non utilisées doivent être rapportées à un pharmacien à la fin du traitement.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie ou en maladies du sang.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement :
  • pour tous les patients : la prescription nécessite la signature de l'accord de soins ;
  • pour les femmes susceptibles de procréer :
    • la prescription est limitée à 1 mois de traitement ;
    • un test de grossesse doit être réalisé tous les mois, dans les 3 jours précédant la prescription ; la date et le résultat du test de grossesse doivent être mentionnés dans le carnet patient ;
    • la délivrance doit être effectuée au plus tard 7 jours après la prescription et après avoir vérifié la date et le résultat du test de grossesse.
AMMEU/1/13/850/001 ; CIP 3400927457968 (RCP rév 28.09.2018) 1 mg.
EU/1/13/850/002 ; CIP 3400927458040 (RCP rév 28.09.2018) 2 mg.
EU/1/13/850/003 ; CIP 3400927458101 (RCP rév 28.09.2018) 3 mg.
EU/1/13/850/004 ; CIP 3400927458279 (RCP rév 28.09.2018) 4 mg.
Collect.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : Celgene Europe BV, Winthontlaan 6 N, 3526KV Utrecht, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
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