ICLUSIG 15 mg cp pellic

Mise à jour : 15 Janvier 2020
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Autres antinéoplasiques - Inhibiteurs des protéines kinases : Inhibiteurs des tyrosine kinases (Ponatinib)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - AUTRES ANTINEOPLASIQUES : INHIBITEURS DES PROTEINES KINASES (PONATINIB)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, sodium carboxyméthylamidon, silice colloïdale anhydre, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde
Pelliculage : talc, macrogol 4000, alcool polyvinylique
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM
Présentation(s)ICLUSIG 15 mg Cpr pell Fl/30
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%
AMM
Présentation(s)ICLUSIG 15 mg Cpr pell Fl/30
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 15 mg (biconvexe et rond, d'un diamètre de 6 mm environ et portant l'inscription gravée « A5 » sur une face ; blanc) : Flacon de 30.
Comprimé pelliculé à 30 mg (biconvexe et rond, d'un diamètre de 8 mm environ et portant l'inscription gravée « C7 » sur une face ; blanc) : Flacon de 30.
Comprimé pelliculé à 45 mg (biconvexe et rond, d'un diamètre de 9 mm environ et portant l'inscription gravée « AP4 » sur une face ; blanc) : Flacon de 30.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Ponatinib (DCI) sous forme de chlorhydrate 
15 mg
ou30 mg
ou45 mg
Excipients (communs) : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Pelliculage : talc, macrogol 4000, poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171).

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (40 mg/cp à 15 mg, 80 mg/cp à 30 mg et 120 mg/cp à 45 mg).

Indications


DCINDICATIONS 
Iclusig est indiqué chez les patients adultes atteints de :Cf Posologie et Mode d'administration sur l'évaluation de l'état cardiovasculaire avant le début du traitement et Mises en garde et Précautions d'emploi sur les situations pour lesquelles un traitement de remplacement peut être envisagé.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes :

Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer traitées par Iclusig de ne pas débuter une grossesse, et aux hommes traités par Iclusig de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement. On ne sait pas si le ponatinib modifie l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Une méthode de contraception alternative ou supplémentaire doit être utilisée.


Grossesse :

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation d'Iclusig chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Iclusig ne doit être utilisé durant la grossesse uniquement lorsque cela est absolument nécessaire. S'il est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque auquel le fœtus pourrait être exposé.


Allaitement :

On ne sait pas si Iclusig est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles ne peuvent exclure l'excrétion potentielle dans le lait maternel.

L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Iclusig.

Fertilité :

Il n'existe pas de données concernant l'effet du ponatinib sur la fertilité chez l'homme. Chez les rats, le traitement par ponatinib a entraîné des effets sur la fertilité des femelles tandis que la fertilité des mâles n'était pas affectée (cf Sécurité préclinique). La pertinence clinique de ces résultats sur la fertilité humaine n'est pas connue.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Iclusig a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables comme une léthargie, des étourdissements et une vue trouble ont été associés à Iclusig. De ce fait, il est recommandé d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Des cas isolés de surdosage accidentel par Iclusig ont été rapportés durant les essais cliniques. Des doses uniques de 165 mg et une dose estimée de 540 mg chez deux patients n'ont provoqué aucun effet indésirable cliniquement significatif. Des doses multiples de 90 mg par jour pendant 12 jours chez un patient ont causé une pneumonie, une réponse inflammatoire systémique, une fibrillation auriculaire et un épanchement péricardique modéré asymptomatique. Le traitement a été interrompu, les effets indésirables se sont dissipés et Iclusig a été réinstauré à la dose de 45 mg une fois par jour. En cas de surdosage par Iclusig, il convient de surveiller le patient et d'administrer un traitement symptomatique approprié.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Groupe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase (code ATC : L01XE24).

Le ponatinib est un pan-inhibiteur puissant de la protéine BCR-ABL. Il possède des éléments structurels, notamment une triple liaison carbone-carbone, qui lui confère une forte affinité de liaison à la fois à la protéine BCR-ABL native et aux formes mutantes de l'ABL-kinase. Le ponatinib inhibe l'activité tyrosine-kinase d'AB et du mutant ABL T315I aux concentrations inhibitrices CI50 de 0,4 et 2,0 nM, respectivement. Sur des modèles cellulaires, le ponatinib a pu surmonter la résistance à l'imatinib, au dasatinib et au nilotinib médiée par les mutations du domaine kinase de BCR-ABL. Dans les études de mutagenèse précliniques, il a été déterminé que 40 nM est la concentration de ponatinib qui suffit à inhiber de > 50 % la viabilité des cellules exprimant toutes les mutations BCR-ABL testées (y compris T315I), et permet de supprimer l'émergence de clones mutants. Dans un modèle cellulaire accéléré de mutagenèse, aucune mutation de BCR-ABL susceptible de conférer une résistance à 40 nM de ponatinib n'a été détectée. Le ponatinib a entraîné une réduction de la tumeur et prolongé la survie de souris porteuses de tumeurs exprimant BCR-ABL native ou le mutant ABL T315I.

Aux doses de 30 mg ou plus, les concentrations plasmatiques résiduelles de ponatinib à l'état d'équilibre étaient classiquement supérieures à 21 ng/ml (40 nM). Aux doses de 15 mg ou plus, 32 des 34 patients (94 %) ont démontré une réduction ≥ 50 % de l'activité de phosphorylation CRK-like (CRKL), un biomarqueur de l'inhibition de BCR-ABL, au niveau des cellules mononucléées du sang périphérique.

Le ponatinib inhibe l'activité d'autres kinases ayant un rôle clinique notable avec des valeurs de CI50 < 20 nM et a montré une activité inhibitrice dans les modèles cellulaires, sur les kinases RET, FLT3 et KIT ainsi que sur les membres des familles de kinases FGFR, PDGFR et VEGFR.

Efficacité et tolérance cliniques :

La tolérance et l'efficacité d'Iclusig chez des patients atteints de LMC et de LAL Ph+ qui avaient montré une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur par un inhibiteur de tyrosine-kinase (ITK) ont été évaluées dans le cadre d'un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique. Une dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour était administrée à tous les patients, avec la possibilité de réduire la dose et de la suspendre, puis de la réintroduire et de l'augmenter. Les patients étaient répartis dans six cohortes, selon la phase de la maladie (LMC-PC, LMC-PA ou LMC-PB/LAL Ph+), la résistance ou l'intolérance (R/I) au dasatinib ou au nilotinib, et la présence de la mutation T315I. L'essai est toujours en cours.

Dans le cas de la LMC-PC, la résistance était définie comme la non-obtention d'une réponse hématologique complète (dans les 3 mois), d'une réponse cytogénétique mineure (dans les 6 mois), ou d'une réponse cytogénétique majeure (dans les 12 mois) lorsque traitée par le dasatinib ou le nilotinib. Les patients atteints de LMC-PC en perte de réponse, ou ayant développé une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse cytogénétique complète, ou dont la maladie a progressé vers une LMC-PA ou une LMC-PB, à tout moment durant le traitement par le dasatinib ou le nilotinib, ont aussi été considérés comme résistants. Dans le cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, la résistance était définie soit comme la non-obtention d'une réponse hématologique majeure (LMC-PA dans les 3 mois, LMC-PB/LAL Ph+ dans le mois), la perte d'une réponse hématologique majeure (quel qu'en soit le moment), ou le développement d'une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse hématologique majeure lorsque sous traitement par le dasatinib ou le nilotinib.

L'intolérance était définie comme l'interruption de la prise du dasatinib ou du nilotinib en raison de toxicités, malgré une prise en charge optimale, et ce en l'absence d'une réponse cytogénétique complète pour les patients LMC-PC, ou d'une réponse hématologique majeure pour les patients atteints de LMC-PA, LMC-PB ou de LAL Ph+.

Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité, dans le cas de LMC-PC, était la réponse cytogénétique majeure (MCyR), soit le total des réponses cytogénétiques complète et partielle (CCyR et PCyR). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient, dans le cas de la LMC-PC, la réponse hématologique complète (CHR) et la réponse moléculaire majeure (MMR).

Dans les cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la réponse hématologique majeure (MaHR), définie par une réponse hématologique complète (CHR) ou par l'absence de signes de leucémie (NEL). Dans ces mêmes pathologies, les critères d'évaluation secondaires d'efficacité étaient la MCyR et la MMR.

Pour tous les patients, les critères secondaires additionnels d'évaluation de l'efficacité incluaient : la MCyR confirmée, le délai d'obtention d'une réponse, la durée de la réponse, la survie sans progression de la maladie et la survie globale. Par ailleurs, des analyses post hoc ont été réalisées pour mesurer la relation entre les réponses cytogénétiques (MCyR) et moléculaires (MMR) à court terme et les résultats de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SG) à long terme, le maintien de la réponse (MCyR et MMR) après des diminutions de dose ainsi que la SSP et la SG par statut d'événement artériel occlusif.

L'essai avait inclus 449 patients, parmi lesquels 444 avaient satisfait aux critères requis pour l'analyse : 267 patients atteints de LMC-PC (cohorte R/I : n = 203, cohorte T315I : n = 64), 83 patients atteints de LMC-PA (cohorte R/I : n = 65, cohorte T315I : n = 18), 62 patients atteints de LMC-PB (cohorte R/I : n = 38, cohorte T315I : n = 24), et 32 patients atteints de LAL Ph+ (cohorte R/I : n = 10, cohorte T315I : n = 22). Une MCyR antérieure au minimum (MCyR, MMR ou CMR) au dasatinib ou au nilotinib n'a été obtenue que chez 26 % des patients atteints de LMC-PC et une MaHR antérieure au minimum (MaHR, MCyR, MMR ou CMR) n'a été obtenue que chez 21 % et 24 % des patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+, respectivement. Les caractéristiques démographiques initiales sont décrites dans le tableau 6 ci-dessous.


Tableau 6 : Caractéristiques démographiques et pathologiques
Caractéristiques des patients à l'inclusionPopulation totale pour la tolérance
N = 449
Age
Médiane, en années (intervalle)59 (18-94)
Sexe, n (%)
Masculin238 (53 %)
Race, n (%)
Asiatique59 (13 %)
Noire/Afro-américaine25 (6 %)
Caucasienne352 (78 %)
Autre13 (3 %)
Indice fonctionnel ECOG, n (%)
ECOG = 0 ou 1414 (92 %)
Antécédents pathologiques
Délai médian écoulé entre le diagnostic et l'administration de la première dose, en années (intervalle)6,09 (0,33-28,47)
Résistance à un ITK antérieur(a), n (%)374 (88 %)
Thérapie antérieure par ITK - nombre de lignes de traitement, n (%) 
132 (7 %)
2155 (35 %)
≥ 3262 (58 %)
Mutation de BCR-ABL détectée à l'inclusion, n (%)(b) 
Aucune198 (44 %)
1192 (43 %)
≥ 254 (12 %)
(a)  des 427 patients ayant rapporté avoir déjà été traités par un ITK (dasatinib ou nilotinib).
(b)  Parmi les patients présentant une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR-ABL détectée(s) à l'inclusion, 37 mutations uniques ont été détectées.

Dans l'ensemble, 55 % des patients avaient exprimé une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR-ABL à l'inclusion, les plus fréquentes étant : T315I (29 %), F317L (8 %), E255K (4 %) et E359V (4 %). Chez 67 % des patients atteints de LMC-PC de la cohorte R/I, aucune mutation n'avait été détectée lors de l'inclusion.

Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 7, le tableau 8 et le tableau 9.


Tableau 7 : Efficacité d'Iclusig chez les patients résistants ou intolérants atteints de LMC en phase chronique
 Globale (N = 267)Résistants ou intolérants
Cohorte R/I (N = 203)Cohorte T315I (N = 64)
Réponse cytogénétique
Majeure (MCyR)(a) % (IC à 95 %)55 % (49-62)51 % (44-58)70 % (58-81)
Complète (CCyR) % (IC à 95 %)46 % (40-52)40 % (33-47)66 % (53-77)
Réponse moléculaire
Majeure(b) (RMM) % (IC à 95 %)40 % (35-47)35 % (28-42)58 % (45-70)
(a)  Le critère principal d'évaluation pour les cohortes atteintes de LMC-PC était la MCyR, qui associe à la fois les réponses cytogénétiques complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle (1 à 35 % de cellules Ph+).
(b)  Mesurée dans le sang périphérique. Définie comme un rapport ≤ 0,1 % des transcrits BCR-ABL/ABL sur l'échelle internationale (IS) (soit ≤ 0,1 % BCR-ABLIS ; les patients doivent avoir le transcrit b2a2/b3a2 [p210]), dans le sang périphérique, mesuré par PCR quantitative reverse (qRT PCR).

Gel de la base au 6 février 2017.

Les patients atteints de LMC-PC qui avaient reçu moins d'ITK antérieurs ont obtenu de meilleures réponses cytogénétique, hématologique et moléculaire. Parmi les patients atteints de LMC-PC ayant déjà été traités avec un, deux, trois ou quatre ITK, 75 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) et 58 % (7/12) ont obtenu une MCyR pendant leur traitement par Iclusig, respectivement.

Parmi les patients atteints de LMC-PC chez qui aucune mutation n'avait été détectée à l'inclusion, 49 % (66/136) ont obtenu une MCyR.

Pour chacune des mutations de BCR-ABL détectées chez plus d'un patient atteint de LMC-PC à l'inclusion, une MCyR a été obtenue suite au traitement par Iclusig.

Chez les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MCyR, le délai médian d'obtention de la réponse était de 2,8 mois (intervalle : 1,6 à 11,3 mois) et chez ceux ayant obtenu une MMR, le délai médian d'obtention de la réponse était de 5,5 mois (intervalle : 1,8 à 55,5 mois). Au moment de la soumission du rapport d'étude actualisé avec un suivi minimum de 64 mois pour tous les patients encore inclus dans l'étude, les durées médianes de MCyR et de MMR n'avaient pas encore été atteintes. D'après les estimations selon la méthode de Kaplan-Meier, 82 % (IC à 95 % : [74 %-88 %]) des patients atteints de LMC-PC (durée médiane de traitement : 32,2 mois) qui ont obtenu une MCyR devraient maintenir cette réponse à 48 mois et 61 % (IC à 95 % : [51 %-70 %]) des patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une MMR devraient maintenir cette réponse à 36 mois. La probabilité que les patients atteints de LMC-PC maintiennent leur MCyR et leur MMR n'a pas changé lorsque l'analyse a été prolongée jusqu'à 5 ans.

Avec un suivi minimum de 64 mois, 3,4 % (9/267) des patients atteints de LMC-PC ont vu leur maladie se transformer en LMC-PA ou en LMC-PB.

Pour l'ensemble des patients atteints de LMC-PC (n = 267), ainsi que pour les patients de la cohorte A du groupe LMC-PC Résistant/Intolérant (N = 203) et les patients de la cohorte B T315I (N = 64), la survie globale médiane n'a pas encore été atteinte. Pour l'ensemble du groupe LMC-PC, la probabilité de survie à 2, 3, 4 et 5 ans est estimée à 86,0 %, 81,2 %, 76,9 % et 73,3 %, respectivement, comme le montre la Figure 1.


Figure 1 - Estimations de la survie globale selon Kaplan-Meier dans la population LMC-PC (population traitée)
Schéma

Les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MCyR ou une MMR au cours de la première année de traitement affichaient une amélioration statistiquement significative de la SSP et de la SG par rapport aux patients qui n'ont pas obtenu les réponses thérapeutiques. Une MCyR à 3 mois présentait une forte corrélation statistiquement significative avec la SSP et la SG (p < 0,0001 et p = 0,0006, respectivement). La signification statistique a été obtenue dans la corrélation de la SSP et de la SG avec une MCyR à 12 mois (p < 0,0001 et p = 0,0012, respectivement).


Tableau 8 : Efficacité d'Iclusig chez les patients atteints de LMC en phase avancée résistants ou intolérants
 LMC en phase accéléréeLMC en phase blastique
Globale (N = 83)Résistants ou intolérantsGlobale (N = 62)Résistants ou intolérants
Cohorte R/I (N = 65)Cohorte T315I (N = 18)Cohorte R/I (N = 38)Cohorte T315I (N = 24)
Taux de réponse hématologique
Majeure(a) (MaHR) % (IC à 95 %)57 % (45-68)57 % (44-69)56 % (31-79)31 % (20-44)32 % (18-49)29 % (13-51)
Complète(b) (CHR) % (IC à 95 %)51 % (39-62)49 % (37-62)56 % (31-79)21 % (12-33)24 % (11-40)17 % (5-37)
Réponse cytogénétique
Majeure(c) (MCyR) % (IC à 95 %)39 % (28-50)34 % (23-47)56 % (31-79)23 % (13-35)18 % (8-34)29 % (13-51)
(a)  Le critère principal d'évaluation pour les cohortes LMC-PA et LMC-PB/LAL Ph+ était la MaHR, qui associe les réponses hématologiques complètes, sans signe de leucémie.
(b)  CHR : GB (nombre de leucocytes) ≤ LSN adoptée par l'établissement, PNN (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles) ≥ 1000/mm3, nombre de plaquettes sanguines ≥ 100 000/mm3, absence de cellules blastiques ou de promyélocytes dans le sang périphérique, ≤ 5 % de cellules blastiques dans la moelle osseuse, < 5 % de myélocytes plus métamyélocytes dans le sang périphérique, < 5 % de basophiles dans le sang périphérique, aucune atteinte extramédullaire (y compris absence d'hépatomégalie ou de splénomégalie).
(c)  La MCyR associe les réponses cytogénétiques à la fois complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle (1 à 35 % de cellules Ph+).

Gel de la base au 6 février 2017.


Tableau 9 : Efficacité d'Iclusig chez les patients atteints LAL Ph+ résistants ou intolérants
 Globale (N = 32)Résistants ou intolérants
Cohorte R/I (N = 10)Cohorte T315I (N = 22)
Taux de réponse hématologique
Majeure(a) (MaHR) % (IC à 95 %)41 % (24-59)50 % (19-81)36 % (17-59)
Complète(b) (CHR) % (IC à 95 %)34 % (19-53)40 % (12-74)32 % (14-55)
Réponse cytogénétique
Majeure(c) (MCyR) % (IC à 95 %)47 % (29-65)60 % (26-88)41 % (21-64)
(a)  Le critère principal d'évaluation pour les cohortes LMC-PA et LMC-PB/LAL Ph+ était la MaHR, qui associe les réponses hématologiques complètes, sans signe de leucémie.
(b)  CHR : GB (nombre de leucocytes) ≤ LSN adoptée par l'établissement, PNN (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles) ≥ 1000/mm3, nombre de plaquettes sanguines ≥ 100 000/mm3, absence de cellules blastiques ou de promyélocytes dans le sang périphérique, ≤ 5 % de cellules blastiques dans la moelle osseuse, < 5 % de myélocytes plus métamyélocytes dans le sang périphérique, < 5 % de basophiles dans le sang périphérique, aucune atteinte extramédullaire (y compris absence d'hépatomégalie ou de splénomégalie).
(c)  La MCyR associe les réponses cytogénétiques à la fois complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle (1 à 35 % de cellules Ph+).


Gel de la base au 6 février 2017.

Le délai médian d'obtention de la MaHR chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB et de LAL Ph+ était respectivement de 0,7 mois (intervalle : 0,4 à 5,8 mois), 1,0 mois (intervalle : 0,4 à 3,7 mois) et 0,7 mois (intervalle : 0,4 à 5,5 mois). Au moment de la soumission du rapport d'étude actualisé avec un suivi minimum de 64 mois pour tous les patients encore inclus dans l'étude, la durée médiane de la MaHR, dans le cas des patients atteints de LMC-PA (durée médiane du traitement : 19,4 mois), de LMC-PB (durée médiane du traitement : 2,9 mois) et de LAL Ph+ (durée médiane du traitement : 2,7 mois), a été estimée respectivement à 12,9 mois (intervalle : 1,2 à 68,4 mois), 6,0 mois (intervalle : 1,8 à 59,6 mois), et 3,2 mois (intervalle : 1,8 à 12,8 mois).

Pour tous les patients inclus dans l'essai de phase 2, la relation entre l'intensité de la dose et la tolérance a montré des augmentations significatives des événements indésirables de grade ≥ 3 (insuffisance cardiaque, thrombose artérielle, hypertension, thrombopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux d'ASAT, augmentation du taux de lipase, myélosuppression, arthralgie) sur l'intervalle de doses de 15 à 45 mg une fois par jour.

L'analyse du rapport entre l'intensité de la dose et la tolérance dans l'essai de phase 2 a conclu, après ajustement sur les covariables, à une association significative entre l'intensité globale de la dose et un risque accru d'occlusion vasculaire, avec un odds ratio d'environ 1,6 pour chaque augmentation de 15 mg. En outre, les résultats issus des analyses de régression logistiques portant sur les données relatives aux patients inclus dans l'essai de phase 1 suggèrent l'existence d'une relation entre l'exposition systémique (AUC) et la survenue d'événements thrombotiques artériels. Une réduction de la dose devrait par conséquent réduire le risque d'événements occlusifs vasculaires. Cependant, l'analyse a révélé l'existence possible d'un « effet de report » aux doses les plus élevées, de sorte qu'un délai de plusieurs mois pourrait être nécessaire avant qu'une réduction de la dose ne se traduise par une réduction du risque. Dans cette analyse, les autres covariables faisant apparaître une association statistiquement significative avec la survenue d'événements vasculaires occlusifs sont les antécédents médicaux d'ischémie et l'âge.

Réduction de la dose chez les patients atteints de LMC-PC :

Dans l'essai de phase 2, les réductions de doses étaient recommandées après la survenue d'événements indésirables. Par ailleurs, en octobre 2013, de nouvelles recommandations concernant une réduction de dose prospective chez tous les patients atteints de LMC-PC en l'absence d'événements indésirables ont été introduites dans cet essai en vue de réduire le risque d'événements vasculaires occlusifs.

Avec un suivi minimum de 48 mois, et environ 2 ans après la recommandation d'une réduction de dose prospective, il restait 110 patients atteints de LMC-PC. Une majorité de ces patients inclus (82/110 patients ; 75 %) recevait 15 mg à leur dernière dose, tandis que 24/110 patients (22 %) recevaient 30 mg et 4/110 (4 %) recevaient 45 mg. Au moment de l'initiation de la fin de l'étude (suivi minimum de 64 mois et plus de 3 ans après la recommandation d'une réduction de dose prospective), il restait 99 patients atteints de LMC-PC parmi lesquels 77 patients (78 %) recevaient 15 mg à leur dernière dose dans l'étude.

Tolérance :
Dans l'essai de phase 2, 86 patients atteints de LMC-PC ont obtenu une MCyR à une dose de 45 mg, 45 patients atteints de LMC-PC ont obtenu une MCyR après réduction de la dose à 30 mg, principalement en raison d'événements indésirables.
Des événements vasculaires occlusifs se sont produits chez 44 de ces 131 patients. La plupart de ces événements se sont produits à la dose à laquelle le patient a obtenu une MCyR ; moins d'événements se sont produits après une réduction de dose.
Tableau 10 : Premiers événements indésirables vasculaires occlusifs chez les patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une MCyR à 45 mg ou 30 mg (extraction des données le 7 avril 2014)
 Dose la plus récente à l'apparition du premier événement vasculaire occlusif
 45 mg30 mg15 mg
Patients ayant obtenu une MCyR à 45 mg (N = 86)1960
Patients ayant obtenu une MCyR à 30 mg (N = 45)1135
Le délai médian d'apparition des premiers événements occlusifs artériels cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était de 351, 611 et 605 jours, respectivement. Après ajustement pour l'exposition, l'incidence des premiers événements occlusifs artériels était supérieure au cours des 2 premières années de suivi et a décliné après diminution de l'intensité de la dose (après recommandation d'une diminution de dose prospective). Des facteurs autres que la dose peuvent également contribuer à ce risque d'occlusion artérielle.
Efficacité :
Des données issues de l'essai de phase 2 sont disponibles concernant le maintien de la réponse (MCyR et MMR) chez les patients atteints de LMC-PC pour lesquels une réduction de dose a été mise en œuvre, quelqu'en soit le motif. Le tableau 11 présente ces données pour les patients ayant obtenu une MCyR et une MMR à 45 mg ; des données similaires sont disponibles pour les patients ayant obtenu une MCyR et une MMR à 30 mg.
La majorité des patients pour lesquels une réduction de dose a été mise en œuvre a maintenu sa réponse (MCyR et MMR) pendant la durée du suivi actuellement disponible. Une partie des patients n'a pas eu de réduction de dose, conformément à l'évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.
Tableau 11 : Maintien de la réponse chez les patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une MCyR ou une MMR à la dose de 45 mg (extraction des données le 6 février 2017)
 Patients ayant obtenu une MCyR à 45 mg (N = 86)Patients ayant obtenu une MMR à 45 mg (N = 63)
 Nombre de patientsMCyR maintenueNombre de patientsMMR maintenue
Aucune réduction de dose1913
(68 %)
1811
(61 %)
Réduction de dose à 30 mg uniquement1513
(87 %)
53
(60 %)
Réduction à 30 mg ≥ 3 mois1210
(83 %)
32
(67 %)
Réduction à 30 mg ≥ 6 mois119
(82 %)
32
(67 %)
Réduction à 30 mg ≥ 12 mois87
(88 %)
32
(67 %)
Réduction à 30 mg ≥ 18 mois76
(86 %)
22
(100 %)
Réduction à 30 mg ≥ 24 mois66
(100 %)
22
(100 %)
Réduction à 30 mg ≥ 36 mois11
(100 %)
----
Toute réduction de dose à 15 mg5251
(98 %)
4036
(90 %)
Réduction à 15 mg ≥ 3 mois4949
(100 %)
3936
(92 %)
Réduction à 15 mg ≥ 6 mois4747
(100 %)
3735
(95 %)
Réduction à 15 mg ≥ 12 mois4444
(100 %)
3433
(97 %)
Réduction à 15 mg ≥ 18 mois3838
(100 %)
2929
(100 %)
Réduction à 15 mg ≥ 24 mois3232
(100 %)
2323
(100 %)
Réduction à 15 mg ≥ 36 mois88
(100 %)
44
(100 %)
L'activité antileucémique d'Iclusig a également été évaluée dans le cadre d'une étude de phase I avec escalade de dose, dans laquelle 65 patients atteints de LMC et de LAL Ph+ ont été inclus ; l'étude est terminée. Sur les 43 patients atteints de LMC-PC, 31 ont obtenu une MCyR avec une durée médiane du suivi de 55,5 mois (intervalle : 1,7 à 91,4 mois). Au moment de la soumission du rapport d'étude, 25 patients atteints de LMC-PC avaient obtenu une MCyR (la durée médiane de la MCyR n'avait pas été atteinte).
Électrophysiologie cardiaque :

Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par Iclusig a été étudié chez 39 patients leucémiques qui ont reçu 30 mg, 45 mg ou 60 mg d'Iclusig une fois par jour. Des ECG en série, en trois exemplaires, ont été recueillis en début d'étude et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ponatinib sur les intervalles QT. Aucun changement cliniquement significatif n'a été détecté au niveau de l'intervalle QTc moyen durant l'étude, par rapport à la valeur initiale (soit > 20 ms). En outre, les modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques n'ont mis aucun lien exposition-effet en évidence, avec un changement QTcF moyen estimé de -6,4 ms (intervalle de confiance supérieur -0,9 ms) à la Cmax dans le cas du groupe recevant 60 mg.

Population pédiatrique :

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Iclusig chez les enfants de la naissance à moins d'1 an, dans le cas de la LMC et de la LAL Ph+. L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Iclusig chez les patients pédiatriques de 1 an à moins de 18 ans dans le cas de la LMC et de la LAL Ph+ (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :

Les concentrations maximales de ponatinib sont obtenues approximativement 4 heures après son administration par voie orale. Entre les limites de doses pertinentes sur le plan clinique évaluées chez les patients (15 mg à 60 mg), le ponatinib a provoqué des augmentations proportionnelles à la dose administrée de la Cmax et de l'ASC. Les moyennes géométriques (CV %) de la Cmax et des expositions ASC(0-τ) atteintes avec 45 mg de ponatinib par jour étaient à l'équilibre respectivement de 77 ng/ml (50 %) et de 1296 ng.h/ml (48 %). Après un repas riche en matières grasses et un repas pauvre en matières grasses, les expositions au ponatinib plasmatique (Cmax et ASC) n'étaient pas différentes de celles obtenues à jeun. Iclusig peut être administré au moment ou en dehors des repas. L'administration concomitante d'Iclusig avec un inhibiteur puissant de la sécrétion d'acide gastrique a entraîné une légère diminution de la Cmax du ponatinib sans diminution de l'ASC0-∞.

Distribution :

In vitro, la liaison du ponatinib aux protéines plasmatiques est très importante (> 99 %). Le rapport sang/plasma du ponatinib est de 0,96. Le ponatinib n'est pas déplacé par l'administration concomitante d'ibuprofène, de nifédipine, de propranolol, d'acide salicylique ou de warfarine. A la dose quotidienne de 45 mg, la moyenne géométrique (CV %) du volume apparent de distribution à l'équilibre est de 1101 l (94 %), ce qui suggère que le ponatinib est largement distribué dans l'espace extravasculaire. Les études in vitro ont suggéré que le ponatinib n'est pas un substrat, ou qu'il est un faible substrat pour la glycoprotéine (P-gp) et pour la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Le ponatinib n'est pas un substrat pour les polypeptides transporteurs d'anions organiques humains OATP1B1, OATP1B3 et le transporteur de cations organiques OCT-1.

Biotransformation :

Le ponatinib est métabolisé par des estérases et/ou amidases en un acide carboxylique inactif, et par le CYP3A4 en un métabolite N-desméthyle qui est 4 fois moins actif que le ponatinib. L'acide carboxylique et le métabolite N-desméthyle représentent respectivement 58 % et 2 % des taux de ponatinib en circulation.

Aux concentrations sériques thérapeutiques, le ponatinib n'a pas inhibé OATP1B1 ou OATP1B3, OCT1 ou OCT2, les transporteurs d'anions organiques OAT1 ou OAT3 ou la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP) in vitro. De ce fait, des interactions médicamenteuses cliniques liées à l'inhibition des substrats de ces transporteurs médiée par le ponatinib sont peu susceptibles de se produire. Les études in vitro indiquent que des interactions médicamenteuses cliniques liées à l'inhibition du métabolisme des substrats des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A ou CYP2D6 médiée par le ponatinib sont peu susceptibles de se produire.

Une étude in vitro réalisée sur des hépatocytes humains a indiqué que des interactions médicamenteuses cliniques liées à l'induction du métabolisme des substrats du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A médiée par le ponatinib sont également peu susceptibles de se produire.

Élimination :

Après des doses uniques ou répétées de 45 mg d'Iclusig, la demi-vie d'élimination terminale du ponatinib est de 22 heures, et l'état d'équilibre est normalement atteint en 1 semaine après une administration continue. A la posologie d'un comprimé par jour, les expositions plasmatiques (ASC) du ponatinib sont environ 1,5 fois plus importantes entre la première dose et l'état d'équilibre. Bien que les expositions plasmatiques du ponatinib aient augmenté jusqu'à l'état d'équilibre avec une administration continue des doses, une analyse pharmacocinétique de population prédit une augmentation limitée de la clairance orale apparente dans les deux premières semaines de l'administration continue, ce qui n'est pas considéré comme pertinent sur le plan clinique. Le ponatinib est principalement éliminé par voie fécale. Après une seule dose orale de ponatinib marqué au [14C], approximativement 87 % de la dose radioactive sont retrouvés dans les selles et environ 5 % dans les urines. Le ponatinib sous forme inchangée représente respectivement 24 % et < 1 % de la dose administrée dans les selles et les urines, le reste de la dose étant composé des métabolites.

Insuffisants rénaux :

Iclusig n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Bien que l'excrétion rénale ne soit pas une voie importante d'élimination du ponatinib, les répercussions que pourrait avoir une insuffisance rénale modérée ou sévère sur l'élimination hépatique n'ont pas été déterminées (cf Posologie et Mode d'administration).

Insuffisants hépatiques :

Une dose unique de 30 mg de ponatinib a été administrée à des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère et à des volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. La Cmax du ponatinib était comparable chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et chez les volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. La Cmax et l'ASC0-∞ du ponatinib étaient inférieures chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et la demi-vie d'élimination plasmatique du ponatinib était plus importante chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère mais la différence n'était pas cliniquement significative par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale.

Les données in vitro n'ont révélé aucune différence au niveau du taux de liaison aux protéines plasmatiques entre les échantillons plasmatiques des sujets en bonne santé et ceux des sujets souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée et grave). Par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale, aucune différence majeure dans la pharmacocinétique du ponatinib n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, quel que soit son grade. Une réduction de la posologie initiale d'Iclusig chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'est pas nécessaire (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Une prudence particulière s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients atteints d'une insuffisance hépatique (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Les effets d'Iclusig n'ont pas été étudiés à des doses supérieures à 30 mg chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (catégories Child-Pugh A, B ou C).

Facteurs intrinsèques influant sur la pharmacocinétique du ponatinib :

Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer les effets du sexe, de l'âge, de la race et du poids corporel sur la pharmacocinétique du ponatinib. Une analyse pharmacocinétique intégrée de population réalisée pour le ponatinib semble indiquer que l'âge permettrait de prévoir la variabilité de la clairance orale apparente du ponatinib (CL/F). Le sexe, la race et le poids corporel ne permettaient pas d'expliquer la variabilité pharmacocinétique interindividuelle du ponatinib.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Iclusig a été évalué dans le cadre d'études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de toxicité pour la reproduction, de phototoxicité et de carcinogénicité.

Le ponatinib n'a pas montré de propriétés génotoxiques sur des modèles in vitro et in vivo standards.

Les effets indésirables qui n'ont pas été observés durant les études cliniques, mais qui ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux observés chez l'homme et qui pourraient avoir une signification clinique sont présentés ci-dessous.

Une déplétion des organes lymphoïdes a été observée lors des études de toxicité à doses répétées chez les rats et les singes cynomolgus. Ces effets étaient réversibles après l'arrêt du traitement.

Des hyper-/hypoplasies des chondrocytes ont été constatées dans les épiphyses durant les études de toxicité à doses répétées chez le rat.

Chez le rat, des changements inflammatoires, accompagnés d'augmentations du nombre de neutrophiles, de monocytes, d'éosinophiles et du taux de fibrinogène ont été observés dans les glandes préputiale et clitoridienne après une administration chronique.

Des changements cutanés sous la forme de croûtes, d'hyperkératose ou d'érythème ont été observés durant les études de toxicité réalisées chez le singe cynomolgus. Chez le rat, durant les études de toxicologie, une peau sèche et squameuse a été observée.

Durant une étude chez le rat, un œdème cornéen diffus avec infiltration de neutrophiles et des changements hyperplasiques dans l'épithélium cristallinien ont été observés, ce qui suggère qu'une légère réaction phototoxique s'est produite chez les animaux ayant été traités avec 5 et 10 mg/kg de ponatinib.

Chez les singes cynomolgus, des souffles cardiaques systoliques sans corrélation avec les observations macroscopiques ou microscopiques ont été constatés chez certains animaux traités avec 5 et 45 mg/kg durant une étude de toxicité à dose unique, et dans l'étude de toxicologie à doses répétées sur 4 semaines avec respectivement des doses de 1, 2,5 et 5 mg/kg. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

Chez les singes cynomolgus, durant l'étude de toxicité à doses répétées sur 4 semaines, une atrophie folliculaire de la thyroïde a été observée, s'accompagnant principalement d'une réduction du taux de T3 et d'une tendance à l'augmentation du taux de TSH.

On a observé des signes microscopiques associés au ponatinib dans les ovaires (atrésie folliculaire accrue) et les testicules (dégénérescence minimale des cellules germinales) chez les animaux ayant été traités avec 5 mg/kg de ponatinib dans le cadre des études de toxicité à doses répétées chez le singe cynomolgus.

Aux doses de 3, 10 et 30 mg/kg, le ponatinib a entraîné des augmentations du débit urinaire et des excrétions d'électrolytes, et provoqué une réduction de la vidange gastrique durant les études de pharmacologie de sécurité chez le rat.

Chez le rat, une toxicité embryo-fœtale a été rapportée sous la forme de perte post-implantatoire, de réduction du poids corporel fœtal, et de multiples altérations squelettiques et des tissus mous avec des doses toxiques pour la mère. De multiples altérations squelettiques et des tissus mous ont également été observées avec des doses non toxiques pour la mère.

Dans une étude de fertilité portant sur des rats mâles et femelles, les paramètres de fertilité des femelles étaient diminués à des niveaux de dose correspondant aux expositions cliniques humaines. Des signes de perte d'embryon avant et après l'implantation ont été rapportés chez les rats femelles, ce qui signifie que le ponatinib peut altérer la fertilité des femelles. Aucun effet n'a été observé sur les paramètres de fertilité des rats mâles. La pertinence clinique de ces résultats sur la fertilité humaine n'est pas connue.

Chez les jeunes rats, une mortalité liée à des effets inflammatoires a été observée chez les animaux traités avec 3 mg/kg/jour, et des réductions de la prise de poids ont été observées à des doses de 0,75, 1,5 et 3 mg/kg/jour au cours du traitement durant la phase de présevrage et la phase de post-sevrage précoce. Le ponatinib n'a pas altéré de paramètres importants du développement durant l'étude de toxicité chez les animaux juvéniles.

Dans une étude de carcinogénicité menée sur deux ans chez des rats mâles et femelles, l'administration par voie orale de ponatinib à une dose de 0,05, 0,1 et 0,2 mg/kg/jour aux mâles et à une dose de 0,2 et 0,4 mg/kg/jour aux femelles n'a pas induit d'effets tumorigènes. La dose de 0,8 mg/kg/jour administrée aux femelles a entraîné un niveau d'exposition plasmatique généralement inférieur ou équivalent à l'exposition humaine à une dose comprise entre 15 mg et 45 mg par jour.

Une augmentation statistiquement significative de l'incidence du carcinome épidermoïde de la glande clitoridienne a été observée à cette dose. La pertinence clinique de ces résultats chez l'humain n'est pas connue.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver dans le récipient d'origine, à l'abri de la lumière.

Le flacon contient une capsule scellée qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant. Conserver la capsule dans le flacon.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Élimination :
Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière semestrielle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/13/839/005 ; CIP 3400930020029 (2015, RCP rév 22.08.2019) cp à 15 mg.
EU/1/13/839/006 ; CIP 3400930047613 (2015, RCP rév 22.08.2019) cp à 30 mg.
EU/1/13/839/003 ; CIP 3400927419829 (2015, RCP rév 22.08.2019) cp à 45 mg.
  
Prix :5225,18 euros (cp à 15 mg, 30 mg et 45 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Incyte Biosciences Distribution BV, Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié