TAZOCILLINE 2 g/0,25 g pdre p sol p perf

Mise à jour : 11 Avril 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Infectiologie - Parasitologie : Bêta-lactamines : pénicillines - Autres pénicillines : Uréidopénicillines (Pipéracilline + tazobactam)
Classification ATC :
ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE - BETALACTAMINES : PENICILLINES : ASSOCIATIONS DE PENICILLINES, INHIBITEURS DE BETALACTAMASES INCLUS (PIPERACILLINE ET INHIBITEUR DES BETA-LACTAMASES)
Statut
Commercialisé
Excipients : acide citrique monohydrate, acide édétique sel disodique
Excipients à effet notoire :
EEN avec dose seuil : sodium
AMM3691921
Présentation(s)TAZOCILLINE 2 g/0,25 g Pdr sol perf Fl
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre pour solution pour perfusion IV à 2 g/0,25 g et à 4 g/0,5 g (blanche à blanc cassé) :  Flacons de 30 ml (2 g/0,25 g) et de 70 ml (4 g/0,5 g), boîtes unitaires.

Composition


COMPOSITION 
 p flacon
Pipéracilline (sous forme de sel de sodium) 
2 g4 g
Tazobactam (sous forme de sel de sodium) 
0,25 g0,5 g
Excipients (communs) : acide citrique monohydraté, édétate disodique (EDTA).

Excipient à effet notoire : sodium (130 mg [5,67 mmol] par flacon de 2 g/0,25 g ; 261 mg [11,35 mmol] par flacon de 4 g/0,5 g).

Indications


DCINDICATIONS 
Tazocilline est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacodynamie) :
Adultes et adolescents :
  • Pneumonies sévères y compris pneumonies acquises à l'hôpital et sous ventilation mécanique.
  • Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites).
  • Infections intra-abdominales compliquées.
  • Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris infections du pied chez les patients diabétiques).
Traitement des patients présentant une bactériémie associée à l'une des infections listées ci-dessus ou susceptible de l'être.
Tazocilline peut être utilisé dans la prise en charge des patients neutropéniques avec fièvre susceptible d'être liée à une infection bactérienne.
Enfants âgés de 2 à 12 ans :
  • Infections intra-abdominales compliquées.
Tazocilline peut être utilisé dans la prise en charge des enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d'être liée à une infection bactérienne.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation de Tazocilline chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement mais aucune preuve de tératogénicité à des doses toxiques pour la mère (cf Sécurité préclinique).

La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta. Pipéracilline/tazobactam doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si clairement indiqué, c'est-à-dire uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme enceinte et le fœtus.


Allaitement :

La pipéracilline est excrétée dans le lait maternel en faibles concentrations ; les concentrations de tazobactam n'ont pas été étudiées dans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent être traitées uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme et l'enfant.

Fertilité :

Une étude sur la fécondité chez le rat n'a pas montré d'effet sur la fécondité et l'accouplement après administration intra-péritonéale de tazobactam ou de l'association pipéracilline/tazobactam (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Symptômes :
Des cas de surdosage avec pipéracilline/tazobactam ont été rapportés après commercialisation. La plupart des événements rencontrés, y compris nausées, vomissements et diarrhée, ont aussi été rapportés avec la dose habituelle recommandée. Les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions si des doses plus élevées que les doses recommandées sont administrées par voie intraveineuse (particulièrement en cas d'insuffisance rénale).
Traitement :
En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être arrêté. Aucun antidote spécifique n'est connu.
Le traitement doit être adapté et symptomatique selon l'état clinique du patient.
Des concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être réduites par hémodialyse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, Associations de pénicillines - inhibiteurs de bêta-lactamase inclus (code ATC : J01CR05).

Mécanisme d'action :

La pipéracilline, pénicilline semi-synthétique à large spectre exerce une activité bactéricide par inhibition à la fois de la synthèse du septum et de la paroi cellulaire.

Le tazobactam, une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines, est un inhibiteur de nombreuses bêta-lactamases, qui entraîne fréquemment une résistance aux pénicillines et aux céphalosporines mais il n'inhibe pas les enzymes AmpC ou les métallo-bêta-lactamases. Le tazobactam potentialise le spectre antibiotique de la pipéracilline pour y inclure de nombreuses bactéries productrices de bêta-lactamases qui ont acquis une résistance à la pipéracilline seule.

Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamie :

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) est considéré comme le déterminant pharmacodynamique majeur de l'efficacité pour la pipéracilline.

Mécanisme de résistance :
Les deux principaux mécanismes de résistance à la pipéracilline/tazobactam sont :

De plus, des altérations dans la perméabilité de la membrane bactérienne, tout comme l'expression des pompes à efflux multi-drogues, peuvent entraîner ou contribuer à la résistance bactérienne à pipéracilline/tazobactam, particulièrement chez les bactéries à Gram négatif.

Concentrations critiques :

Concentrations critiques cliniques EUCAST (CMI) pour pipéracilline/tazobactam (2009-12-02, v1). Pour les besoins des tests de sensibilité, la concentration de tazobactam est fixée à 4 mg/l.


Pathogène Concentrations critiques selon les espèces (S ≤/R >)
Entérobactéries 8/16
Pseudomonas 16/16
Anaérobies à Gram négatif et à Gram positif 8/16
Concentrations critiques non liées aux espèces 4/16

La sensibilité des streptocoques est déduite de la sensibilité aux pénicillines.

La sensibilité des staphylocoques est déduite de la sensibilité aux oxacillines.

Sensibilité :

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, particulièrement pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles :
  • Micro-organismes aérobies à Gram positif : Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus, méti-S(1), espèces de Staphylococcus, coagulase négative, méti-S, Streptococcus pyogenes, Streptococci du groupe B.
  • Micro-organismes aérobies à Gram négatif : Citrobacter koseri, Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis.
  • Micro-organismes anaérobies à Gram positif : espèces de Clostridium, espèces d'Eubacterium, espèces de Peptostreptococcus.
  • Micro-organismes anaérobies à Gram négatif : groupe des Bacteroides fragilis, espèces de Fusobacterium, espèces de Porphyromonas, espèces de Prevotella.
Espèces inconstamment sensibles (résistance acquise ≥ 10 %) :
  • Micro-organismes aérobies à Gram positif : Enterococcus faecium(2)(3), Streptococcus pneumonia, streptococcus du groupe viridans.
  • Micro-organismes aérobies à Gram négatif : Acinetobacter baumannii(2), Burkholderia cepacia, Citrobacter freundii, espèces d'Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia ssp., Pseudomonas aeruginosa, espèces de Serratia.
Espèces naturellement résistantes :
  • Micro-organismes aérobies à Gram positif : Corynebacterium jeikeium.
  • Micro-organismes aérobies à Gram négatif : espèces de Legionella, Stenotrophomonas maltophilia(2)(3).
  • Autres micro-organismes : Chlamydophilia pneumonia, Mycoplasma pneumonia.

(1)  Tous les staphylococci méti-R sont résistants à pipéracilline/tazobactam.

(2)  Espèces présentant une sensibilité intermédiaire naturelle.

(3)  Espèces pour lesquelles des taux élevés de résistance (plus de 50 %) ont été observés dans un ou plusieurs secteurs/pays/régions dans l'UE.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Les concentrations maximales de la pipéracilline et du tazobactam après une administration de 4 g/0,5 g pendant 30 minutes par perfusion intraveineuse sont respectivement de 298 µg/ml et de 34 µg/ml.
Distribution :
La pipéracilline et le tazobactam sont approximativement liés à 30 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou du tazobactam n'est pas modifiée par la présence de l'autre composant. La liaison du métabolite du tazobactam aux protéines est négligeable.
Pipéracilline/tazobactam est largement distribué dans les tissus et les liquides biologiques y compris muqueuse intestinale, vésicule biliaire, poumon, bile, et os. Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement 50 à 100 % celles du plasma. La distribution dans le liquide céphalorachidien est faible chez les sujets sans inflammation méningée, comme avec les autres pénicillines.
Biotransformation :
La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthyl mineur microbiologiquement actif. Le tazobactam est métabolisé en un seul métabolite qui a été considéré comme microbiologiquement inactif.
Élimination :
La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés via le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.
La pipéracilline est rapidement excrétée sous forme inchangée, avec 68 % de la dose administrée retrouvée dans les urines. Le tazobactam et ses métabolites sont principalement éliminés par excrétion rénale, avec 80 % de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée et le reste sous forme de métabolite unique. La pipéracilline, le tazobactam et la déséthyl pipéracilline sont aussi sécrétés dans la bile.
Après une dose unique ou répétée de pipéracilline/tazobactam à des sujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactam varie de 0,7 à 1,2 heure et n'est pas modifiée par la dose ou la durée de la perfusion. Les demi-vies d'élimination à la fois de la pipéracilline et du tazobactam augmentent avec la diminution de la clairance rénale.
Il n'y a pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de la pipéracilline à cause du tazobactam. La pipéracilline semble diminuer légèrement la clairance du tazobactam.
Populations particulières :
La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmentent approximativement respectivement de 25 % et 18 %, chez les patients avec une cirrhose hépatique par rapport aux sujets sains.
La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente avec la diminution de la clairance de la créatinine. L'augmentation de la demi-vie est respectivement pour la pipéracilline et le tazobactam de deux fois et de quatre fois pour une clairance de la créatinine en dessous de 20 ml/min par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.
L'hémodialyse élimine 30 à 50 % de pipéracilline/tazobactam, avec une élimination supplémentaire de la dose de tazobactam de 5 % sous forme de métabolite. La dialyse péritonéale élimine approximativement respectivement 6 % et 21 % des doses de pipéracilline et de tazobactam, avec une élimination maximale de la dose de tazobactam de 18 % sous forme de métabolite.
Population pédiatrique :
Dans une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance estimée pour des patients de 9 mois à 12 ans était comparable à celle des adultes, avec une moyenne (écart-type) de la population de 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clairance estimée de la pipéracilline est 80 % de cette valeur pour les enfants âgés de 2 à 9 mois. Le volume de distribution de la pipéracilline pour la population moyenne (écart-type) est de 0,243 (0,011) l/kg et indépendant de l'âge.
Patients âgés :
Les demi-vies moyennes pour la pipéracilline et le tazobactam étaient respectivement 32 % et 55 % plus longues, chez les sujets âgés par rapport aux sujets jeunes. Cette différence peut être due aux changements liés à l'âge de la clairance de la créatinine.
Groupe ethnique :
Aucune différence dans la pharmacocinétique de la pipéracilline ou du tazobactam n'a été observée entre des volontaires sains d'origine asiatique (n = 9) et caucasienne (n = 9) qui ont reçu des doses uniques de 4 g/0,5 g.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Aucune étude de carcinogenèse n'a été menée avec pipéracilline/tazobactam.

Une étude sur la fécondité et la reproduction générale chez le rat utilisant une administration intrapéritonéale de tazobactam ou l'association pipéracilline/tazobactam a mis en évidence une diminution de la taille des portées et une augmentation chez les fœtus du retard d'ossification et des malformations des côtes lors d'une intoxication maternelle. La fécondité de la génération F1 et le développement embryonnaire de la génération F2 n'étaient pas altérés.

Les études de tératogenèse avec administration de tazobactam ou l'association pipéracilline/tazobactam chez la souris et le rat ont montré une légère réduction du poids des fœtus de rat à des doses toxiques pour la mère mais n'ont pas montré d'effet tératogène.

Le développement péri/postnatal est altéré (réduction des poids fœtaux, augmentation de la mortalité des petits, augmentation des mort-nés) lors d'une intoxication maternelle après administration intrapéritonéale de tazobactam ou de l'association pipéracilline/tazobactam chez le rat.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

Chaque fois que Tazocilline est utilisé simultanément avec un autre antibiotique (par exemple aminoglycosides), les substances doivent être administrées séparément.

Le mélange des bêta-lactamines avec un aminoglycoside in vitro peut entraîner une inactivation importante de l'aminoglycoside.

Tazocilline ne doit pas être mélangé avec d'autres substances dans une seringue ou un flacon de perfusion tant que la compatibilité n'a pas été établie.

En raison d'une instabilité chimique, Tazocilline ne doit pas être utilisé dans des solutions contenant uniquement du bicarbonate de sodium.

Tazocilline ne doit pas être ajouté à des produits dérivés du sang et hydrolysats d'albumine.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation des flacons non ouverts :
3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Solution reconstituée en flacon :
La stabilité chimique et physique a été démontrée pour un maximum de 12 heures lorsque le produit est conservé au réfrigérateur entre 2 et 8 °C, et reconstitué avec l'un des solvants compatibles pour la reconstitution (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
Solution reconstituée diluée pour perfusion :
La solution reconstituée diluée utilisée avec un des solvants compatibles au volume de dilution suggéré (cf Modalités de manipulation et d'élimination) a démontré une stabilité physico-chimique jusqu'à 12 heures lorsqu'elle est conservée au réfrigérateur entre 2 et 8 °C.
D'un point de vue microbiologique, les solutions reconstituées et diluées doivent être utilisées immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 12 heures entre 2 et 8 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

La reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans des conditions d'asepsie. La solution doit être inspectée visuellement avant l'administration pour rechercher des particules et une décoloration. La solution doit être utilisée uniquement si elle est claire et exempte de particules.

Utilisation intraveineuse :
Reconstituez chaque flacon avec le volume de solvant décrit dans le tableau ci-dessous, en utilisant l'un des solvants compatibles pour la reconstitution. Agitez jusqu'à dissolution.
Avec une agitation constante, la reconstitution se produit généralement dans les 5 à 10 minutes (pour plus de détails sur la manipulation, veuillez voir ci-dessous).
Contenu du flacon Volume de solvant* à ajouter au flacon
2 g/0,25 g (2 g de pipéracilline et 0,25 g de tazobactam)10 ml
4 g/0,5 g (4 g de pipéracilline et 0,5 g de tazobactam)20 ml
*  Solvants compatibles pour la reconstitution :
  • solution injectable de chlorure de sodium 0,9 % (9 mg/ml),
  • eau pour préparations injectables(1),
  • glucose 5 %.
(1)  Le volume maximum recommandé d'eau pour préparations injectables par dose est de 50 ml.
Les solutions reconstituées doivent être aspirées du flacon par une seringue. Quand la reconstitution a été menée comme indiqué, le contenu du flacon aspiré par la seringue apportera la quantité de pipéracilline et de tazobactam indiquée sur l'étiquette.
Les solutions reconstituées peuvent ensuite être diluées au volume désiré (par ex. 50 ml à 150 ml) avec l'un des solvants compatibles suivants :
  • solution injectable de chlorure de sodium 0,9 % (9 mg/ml),
  • glucose 5 %,
  • dextran 6 % dans du chlorure de sodium 0,9 % (9 mg/ml),
  • Ringer Lactate injectable,
  • solution de Hartmann,
  • Ringer acétate,
  • Ringer acétate/malate.
Coadministration avec les aminoglycosides :
En raison de l'inactivation in vitro des aminoglycosides par les bêta-lactamines, il est recommandé d'administrer séparément Tazocilline et l'aminoglycoside. Tazocilline et l'aminoglycoside doivent être reconstitués et dilués séparément quand un traitement simultané avec des aminoglycosides est indiqué.
Dans le cas où une coadministration est recommandée, Tazocilline est compatible pour une coadministration simultanée par une perfusion en Y uniquement avec les aminoglycosides suivants dans les conditions suivantes :
Amino glycoside Dose de TazocillineVolume de diluant de Tazocilline (ml)Intervalle de concentration d'aminoglycoside* (mg/ml)Diluants acceptables
Amikacine2 g/0,25 g
4 g/0,5 g
50, 100, 1501,75 - 7,5Chlorure de sodium 0,9 % ou glucose 5 %
Gentamicine2 g/0,25 g
4 g/0,5 g
50, 100, 1500,7 - 3,32Chlorure de sodium 0,9 % ou glucose 5 %
*  La dose d'aminoglycoside doit être adaptée au poids du patient, à la sévérité de l'infection (grave ou mettant en jeu le pronostic vital) et à la fonction rénale (clairance de la créatinine).
La compatibilité de Tazocilline avec d'autres aminoglycosides n'a pas été établie. Seuls les concentrations et les diluants pour l'amikacine et la gentamicine avec la dose de Tazocilline répertoriée dans le tableau ci-dessus ont été établis comme compatibles pour une coadministration par une perfusion en Y. La coadministration simultanée en Y de toute autre manière que celle répertoriée ci-dessus peut entraîner une inactivation de l'aminoglycoside par Tazocilline.
Cf Incompatibilités pour les incompatibilités.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. A usage unique. Jeter toute solution non utilisée.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM3400936919211 (1992, RCP rév 11.08.2017) 2 g/0,25 g.
3400936919440 (1992, RCP rév 11.08.2017) 4 g/0,5 g.
  
Prix :7,03 euros (flacon de 2 g/0,25 g).
12,16 euros (flacon de 4 g/0,5 g).

Remb Séc soc à 65 % uniquement pour les adultes et les adolescents de plus de 12 ans. Collect.


Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
PIPERACILLINE/TAZOBACTAM KABI 2 g/250 mg pdre p sol p perf I Générique
PIPERACILLINE/TAZOBACTAM PANPHARMA 2 g/250 mg pdre p sol p perf I 65% Générique
PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 2 g/0,25 g pdre p sol p perf I 65% Générique
PIPERACILLINE/TAZOBACTAM TEVA SANTE 2 g/250 mg pdre p sol p perf I 65%
PIPERACILLINE TAZOBACTAM MYLAN 2 g/0,25 g pdre p sol p perf I 65% Générique