SELINCRO 18 mg cp pellic

Mise à jour : 16 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Psychiatrie - États de dépendance : Dépendance à l'alcool (Nalméfène)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX - MEDICAMENTS UTILISES DANS LES TROUBLES TOXICOMANOGENES : MEDICAMENTS UTILISES DANS LA DEPENDANCE ALCOOLIQUE (NALMEFENE)
Nalméfène chlorhydrate dihydrate
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, crospovidone, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde
Pelliculage : hypromellose, macrogol 400
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose anhydre
AMM2744348
Présentation(s)SELINCRO 18 mg Cpr pell Plq/14
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 30%
AMM2744348
Présentation(s)SELINCRO 18 mg Cpr pell Plq/14
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 30%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 18 mg (ovale, biconvexe, de 6,0 x 8,75 mm, portant un « S » gravé sur l'une des faces ; blanc) :  Boîte de 14, sous plaquettes ou étui de 14, sous plaquettes.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Nalméfène chlorhydrate dihydraté exprimé en nalméfène 
18,06 mg
Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, lactose anhydre, crospovidone type A, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171).

Excipient à effet notoire : lactose (60,68 mg/cp).

Indications


DCINDICATIONS 
Selincro est indiqué pour réduire la consommation d'alcool chez les patients adultes ayant une dépendance à l'alcool avec une consommation d'alcool à risque élevé (cf Pharmacodynamie), ne présentant pas de symptômes physiques de sevrage et ne nécessitant pas un sevrage immédiat.
Le traitement par Selincro doit être prescrit en association avec un suivi psychosocial continu axé sur l'observance thérapeutique et la réduction de la consommation d'alcool.
Selincro doit être initié uniquement chez les patients pour lesquels une consommation d'alcool à risque élevé persiste 2 semaines après l'évaluation initiale (cf Posologie et Mode d'administration).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'y a pas ou peu de données concernant la prise de nalméfène chez la femme enceinte (moins de 300 grossesses).

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction.

L'utilisation de Selincro n'est pas recommandée chez la femme enceinte.


Allaitement :

Les données pharmacodynamiques et toxicologiques provenant des études chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du nalméfène et de ses métabolites dans le lait (cf Sécurité préclinique). On ne sait pas si le nalméfène est excrété dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu.

Il est nécessaire de décider s'il convient d'arrêter l'allaitement, d'arrêter le traitement par Selincro ou de s'abstenir d'instaurer un traitement par Selincro, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par Selincro pour la mère.

Fécondité :

Dans les études de fécondité chez le rat, aucun effet du nalméfène n'a été observé sur les paramètres de fertilité, de reproduction, de gestation ni sur le sperme.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Des effets indésirables tels que perturbation de l'attention, sensation d'état anormal, nausées, sensations de vertiges, somnolence, insomnies et céphalées pourraient survenir suite à l'administration du nalméfène (cf Effets indésirables). La majorité de ces effets étaient légers ou modérés, sont survenus à l'initiation du traitement et ont été de courte durée.
Par conséquent, Selincro pourrait avoir une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines et les patients doivent faire preuve de prudence, surtout à l'inititation du traitement par Selincro.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Dans une étude menée chez des patients diagnostiqués comme étant des joueurs pathologiques, des doses de nalméfène allant jusqu'à 90 mg par jour pendant 16 semaines ont été étudiées. Dans une étude chez des patients atteints de cystite interstitielle, 20 patients ont reçu 108 mg/jour de nalméfène pendant plus de 2 ans. Il a été rapporté qu'une prise unique de 450 mg de nalméfène n'a pas entraîné de modification de la pression artérielle, du rythme cardiaque, du rythme respiratoire ni de la température corporelle.

Il n'a pas été observé de modification des effets indésirables dans ce contexte ; cependant, les données sont limitées.

La prise en charge d'un surdosage repose sur une surveillance et un traitement symptomatique.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux, médicaments utilisés dans la dépendance à l'alcool (code ATC : N07BB05).

Mécanisme d'action :
Le nalméfène est un modulateur du système opioïde avec un profil d'activité différente sur les récepteurs µ, δ et κ :
  • Des études in vitro ont démontré que le nalméfène est un ligand sélectif des récepteurs opioïdes avec une activité antagoniste sur les récepteurs µ et δ, et une activité agoniste partielle sur le récepteur κ.
  • Des études in vivo ont démontré que le nalméfène réduit la consommation d'alcool, probablement en modulant les fonctions corticomésolimbiques.
Des données provenant des études non cliniques, des études cliniques et de la littérature ne suggèrent aucune forme de dépendance ou de consommation abusive éventuelle avec Selincro.
Efficacité et sécurité clinique :
L'efficacité de Selincro sur la réduction de la consommation d'alcool chez des patients présentant une dépendance à l'alcool (DSM-IV) a été évaluée dans deux études d'efficacité. Les patients présentant des antécédents de delirium tremens, d'hallucinations, de convulsions, de comorbidités psychiatriques significatives ou d'anomalies significatives de la fonction hépatique, ainsi que ceux présentant des symptômes de sevrage significatifs à la visite de sélection ou à la visite de randomisation, étaient exclus. A la visite de sélection, la majorité (80 %) des patients inclus présentaient une consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé (consommation d'alcool > 60 g/jour pour les hommes et > 40 g/jour pour les femmes selon les niveaux de risque de consommation d'alcool de l'OMS) ; 65 % d'entre eux ont maintenu une consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé entre la sélection et la randomisation.
Les deux études étaient randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, et contrôlées versus placebo. Après 6 mois de traitement, les patients ayant reçu Selincro ont été à nouveau randomisés pour recevoir le placebo ou Selincro pendant une période supplémentaire de 1 mois. L'efficacité de Selincro a été également évaluée dans une étude à 1 an, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, et contrôlée versus placebo. Au total, les études incluaient 1941 patients, dont 1144 traités par Selincro 18 mg selon un schéma posologique dépendant des besoins du patient.
Lors de la visite initiale, l'état clinique, la situation sociale et le mode de consommation d'alcool des patients ont été évalués (sur la base des déclarations du patient). A la randomisation, qui avait lieu 1 à 2 semaines après, le niveau de risque de consommation d'alcool était réévalué et le traitement par Selincro était initié en même temps qu'un suivi psychosocial (BRENDA) axé sur l'observance au traitement et la réduction de la consommation d'alcool. Le traitement qui était prescrit en fonction des besoins du patient a entraîné une prise de Selincro en moyenne un jour sur deux.
L'efficacité de Selincro a été mesurée sur deux critères principaux d'évaluation : la modification, entre l'état initial et 6 mois, du nombre de jours de consommation excessive par mois (HDD : Heavy Drinking Days) et la modification, entre l'état initial et 6 mois, de la consommation totale d'alcool par jour (TAC : Total Alcohol Consumption). Un jour de consommation excessive (HDD) a été défini comme un jour au cours duquel la consommation d'alcool était ≥ 60 g d'alcool pur chez l'homme et ≥ 40 g chez la femme.
Une réduction significative du nombre de HDD et de la TAC, observée chez certains patients entre la sélection et la randomisation, a été due à des effets non pharmacologiques.
Dans les études 1 (n = 579) et 2 (n = 655), respectivement 18 % et 33 % de la population totale a considérablement réduit sa consommation d'alcool entre la sélection et la randomisation. Parmi les patients présentant une consommation à risque élevé ou très élevé à l'état initial, 35 % se sont améliorés grâce à l'intervention non pharmacologique entre la sélection et la randomisation. A la randomisation, ces patients consommaient une quantité d'alcool si faible qu'il ne restait qu'une possibilité limitée d'amélioration supplémentaire (effet plancher). Ainsi, les patients qui maintenaient un niveau de consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé à la randomisation ont été définis a posteriori comme la population cible. Dans cette population post-hoc, l'effet du traitement était plus important que dans la population totale.
L'efficacité et la pertinence clinique de Selincro ont été analysées chez des patients présentant une consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé aux visites de sélection et de randomisation. A l'état initial, les patients présentaient en moyenne 23 HDD par mois (11 % des patients présentaient moins de 14 HDD par mois) et consommaient 106 g d'alcool/jour. La majorité des patients avaient un niveau de dépendance à l'alcool faible (55 % avaient un score entre 0 et 13) ou intermédiaire (36 % avaient un score entre 14 et 21) selon l'Échelle de dépendance à l'alcool.
Analyse d'efficacité post-hoc chez les patients ayant maintenu une consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé à la randomisation :
Dans l'étude 1, la proportion de patients étant sortis de l'étude était supérieure dans le groupe Selincro par rapport au groupe placebo (respectivement 50 % versus 32 %). Le nombre de HDD était de 23 jours/mois à l'état initial dans le groupe Selincro (n = 171) ainsi que dans le groupe placebo (n = 167). Pour les patients ayant poursuivi l'étude et pour lesquels des données d'efficacité à 6 mois étaient disponibles, le nombre de HDD était de 9 jours/mois dans le groupe Selincro (n = 85) et de 14 jours/mois dans le groupe placebo (n = 114). La TAC était de 102 g/jour à l'état initial dans le groupe Selincro (n = 171) et de 99 g/jour à l'état initial dans le groupe placebo (n = 167). Pour les patients ayant poursuivi l'étude et pour lesquels des données d'efficacité à 6 mois étaient disponibles, la TAC était de 40 g/jour dans le groupe Selincro (n = 85) et de 57 g/jour dans le groupe placebo (n = 114).
Dans l'étude 2, la proportion de patients sortis de l'étude était supérieure dans le groupe Selincro par rapport au groupe placebo (respectivement 30 % versus 28 %). Le nombre de HDD était de 23 jours/mois à l'état initial dans le groupe Selincro (n = 148) et de 22 jours/mois à l'état initial dans le groupe placebo (n = 155). Pour les patients ayant poursuivi l'étude et pour lesquels des données d'efficacité à 6 mois étaient disponibles, le nombre de HDD était de 10 jours/mois dans le groupe Selincro (n = 103) et de 12 jours/mois dans le groupe placebo (n = 111). La TAC était de 113 g/jour à l'état initial dans le groupe Selincro (n = 148) et de 108 g/jour à l'état initial dans le groupe placebo (n = 155). Pour les patients ayant poursuivi l'étude et pour lesquels des données d'efficacité à 6 mois étaient disponibles, la TAC était de 44 g/jour dans le groupe Selincro (n = 103) et de 52 g/jour dans le groupe placebo (n = 111).
L'analyse des répondeurs des données poolées des 2 études est présentée dans le tableau 2.
Tableau 2 : résultats de l'analyse poolée des répondeurs chez les patients présentant une consommation à risque élevé ou très élevé à l'état initial et à la randomisation
Réponse(a)PlaceboNalméfèneOdds Ratio (IC 95 %)p
TAC R70(b)19,9 %25,4 %1,44 (0,97 ; 2,13)0,067
0-4 HDD(c)16,8 %22,3 %1,54 (1,02 ; 2,35)0,040
(a)  L'analyse a considéré les patients sortis de l'étude comme non répondeurs.
(b)  Réponse : réduction ≥ 70 % de la TAC à 6 mois par rapport à l'état initial (périodes de 28 jours).
(c)  Réponse : 0 à 4 HDD/mois à 6 mois (périodes de 28 jours).

Des données limitées sont disponibles jusqu'à un mois après l'arrêt du traitement.
Étude à un an :
Cette étude a inclus un total de 665 patients. Cinquante deux pour cent (52 %) de ces patients avaient une consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé à l'état initial. Parmi eux, 52 % (représentant 27 % de la population totale) ont maintenu un niveau de risque élevé ou très élevé à la randomisation. Dans cette population cible post-hoc, un plus grand nombre de patients est sorti de l'étude dans le groupe recevant Selincro (45 %) que dans le groupe recevant du placebo (31 %). A l'état initial, le nombre de HDD était de 19 jours/mois dans le groupe Selincro (n = 141) et de 19 jours/mois à l'état initial dans le groupe placebo (n = 42). Pour les patients ayant poursuivi l'étude et pour lesquels des données d'efficacité à 1 an étaient disponibles, le nombre de HDD était de 5 jours/mois dans le groupe Selincro (n = 78) et de 10 jours/mois dans le groupe placebo (n = 29). La TAC était de 100 g/jour à l'état initial dans le groupe Selincro (n = 141) et de 101 g/jour à l'état initial dans le groupe placebo (n = 42). Pour les patients ayant poursuivi l'étude et pour lesquels des données d'efficacité à 1 an étaient disponibles, la TAC était de 24 g/jour dans le groupe Selincro (n = 78) et 47 g/jour dans le groupe placebo (n = 29).
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Selincro dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la dépendance à l'alcool (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Le nalméfène est rapidement absorbé après une administration orale unique de 18,06 mg, avec une concentration maximale (Cmax) de 16,5 ng/mL après environ 1,5 heure et une aire sous la courbe (AUC) de 131 ng x h/mL.
La biodisponibilité orale absolue du nalméfène est de 41 %. L'administration d'aliments à forte teneur en matières grasses augmente l'AUC de 30 % et la concentration maximale (Cmax) de 50 %. Le temps nécessaire pour parvenir à la concentration maximale (tmax) est retardé de 30 min (le tmax est de 1,5 heure). On considère qu'il est peu probable que cette modification soit cliniquement pertinente.
Distribution :
Le taux de fixation moyen de nalméfène aux protéines plasmatiques est d'environ 30 %. Le volume estimé de la distribution (Vd) est d'environ 3200 L.
Les taux de fixation obtenus par une étude TEP après l'administration d'une dose quotidienne unique et d'une dose répétée de 18,06 mg de nalméfène, se situent entre 94 % et 100 % dans les trois heures après l'administration de la dose, ce qui suggère que le nalméfène traverse facilement la barrière hémato-encéphalique.
Biotransformation :
Après une administration orale, le nalméfène est rapidement métabolisé en un métabolite principal : nalméfène-3-O-glucuronide. L'enzyme UGT2B7 est principalement responsable de cette métabolisation, les enzymes UGT1A3 et UGT1A8 étant des contributeurs mineurs. Une faible proportion du nalméfène est métabolisée en nalméfène-3-O-sulfate par sulfatation et en nornalméfène par le CYP3A4/5. Le nornalméfène est ensuite métabolisé en nornalméfène-3-O-glucuronide et en nornalméfène-3-O-sulfate. Les métabolites sont considérés comme ayant une activité pharmacologique non significative sur les récepteurs opioïdes chez l'homme, excepté le nalméfène-3- O-sulfate qui a une activité comparable à celle du nalméfène. Toutefois, le nalméfène-3-O-sulfate est présent à des concentrations inférieures à 10 % par rapport à celle du nalméfène ; on considère donc qu'il est fortement improbable qu'il soit un contributeur majeur à l'effet pharmacologique du nalméfène.
Élimination :
Le métabolisme par glucuronoconjugaison est le mécanisme principal de la clairance du nalméfène ; l'élimination du nalméfène et de ses métabolites se faisant principalement par voie rénale. 54 % de la dose totale est excrétée dans les urines sous forme de nalméfène-3-O-glucuronide, alors que le nalméfène et ses autres métabolites sont présents dans les urines en quantités inférieures à 3 % chacun. La clairance orale du nalméfène (Cl) a été estimée à 169 L/h et la demi-vie terminale a été estimée à 12,5 heures.
A partir des données de distribution, de métabolisme et d'excrétion, il apparaît que le nalméfène présente un coefficient d'extraction hépatique élevé.
Linéarité/non-linéarité :
Le nalméfène présente un profil pharmacocinétique linéaire indépendant de la dose à des posologies allant de 18,06 mg à 72 mg, avec une augmentation de la Cmax de 4,4 fois et de l'AUC0-tau de 4,3 fois (à l'état d'équilibre ou proche de l'équilibre).
Le profil pharmacocinétique de nalméfène ne présente pas de différences importantes selon le sexe, l'âge, ou l'origine ethnique.
Toutefois, la surface corporelle semble affecter la clairance du nalméfène à un faible degré (la clairance augmente avec l'augmentation de la surface corporelle), mais on considère qu'il est peu probable que cela soit cliniquement pertinent.
Insuffisance rénale :
Une administration orale unique de 18,06 mg de nalméfène à des patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, classée en utilisant le taux de filtration glomérulaire estimé, a entraîné une augmentation de l'exposition au nalméfène par rapport à celle des sujets sains. Pour les patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'AUC du nalméfène était 1,1 fois, 1,4 fois et 2,4 fois plus élevée, respectivement. De plus, la Cmax et la demi-vie d'élimination du nalméfène étaient jusqu'à 1,6 fois supérieures chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère. Aucune modification cliniquement significative de la tmax n'a été observée dans aucun des groupes. Pour le principal métabolite inactif, le nalméfène-3-O-glucuronide, l'AUC et la Cmax étaient jusqu'à 5,1 fois et 1,8 fois plus élevées, respectivement, chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Insuffisance hépatique :
Chez les patients en insuffisance hépatique légère ou modérée recevant une dose unique de nalméfène 18,06 mg, il a été observé que l'AUC était supérieure par rapport à celle des sujets sains. Chez les patients en insuffisance hépatique légère, l'AUC a augmenté de 1,5 fois et la clairance orale a diminué d'environ 35 %. Chez les patients en insuffisance hépatique modérée, l'AUC a augmenté de 2,9 fois et la Cmax de 1,7 fois, alors que la clairance orale a diminué d'environ 60 %. Il n'a été observé aucune modification cliniquement pertinente du tmax ou de la demi-vie d'élimination dans aucun des groupes. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible après administration orale de nalméfène chez des patients insuffisants hépatiques sévères (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Personnes âgées :
Aucune étude spécifique avec une posologie orale chez des patients de plus de 65 ans n'a été conduite. Une étude en administration IV n'a pas montré de modification pertinente de la pharmacocinétique chez les personnes âgées (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Il a été démontré que le nalméfène entraîne une sensibilisation cutanée lors de l'essai de stimulation locale des ganglions lymphatiques chez la souris après une application topique.

Les études chez l'animal ne montrent pas d'effets nocifs directs sur la fertilité, la gestation, le développement de l'embryon ou du fœtus, l'accouchement ou le développement postnatal.

Dans une étude de toxicité du développement embryofœtal chez le lapin, des effets sur les fœtus en termes de réduction du poids fœtal et de retard de l'ossification, mais sans anomalie majeure, ont été observés. L'aire sous la courbe à la NOAEL (No Observed Adverse Effect Level : dose sans effet toxique observable) pour ces effets était inférieure à celle observée chez l'Homme à la posologie clinique recommandée.

Dans des études de toxicité pré et postnatale chez les rats, une augmentation des mort-nés et une diminution de la viabilité postnatale ont été observées. Ces effets étaient considérés comme des effets indirects liés à la toxicité chez la mère.

Des études chez le rat ont démontré une excrétion du nalméfène ou de ses métabolites dans le lait.

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme. Ces données proviennent des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité chronique, de génotoxicité ou de potentiel cancérigène.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/12/815/002 ; CIP 3400927443480 (2013, RCP rév 20.11.2018) 14 cp.
EU/1/12/815/007 ; CIP 3400930008263 (2013, RCP rév 20.11.2018) 14 cp, étui.
  
Prix :44,99 euros (14 cp, boîte).
Boîte de 14 comprimés : Remb Séc soc à 30 %. Collect.
Étui de 14 comprimés : non remboursable et non agréé Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié