AFINITOR 2,5 mg cp

Mise à jour : 14 Mai 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques - Autres antinéoplasiques : Inhibiteurs des protéines kinases (Evérolimus)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - AUTRES ANTINEOPLASIQUES : INHIBITEURS DES PROTEINES KINASES (EVEROLIMUS)
Statut
Commercialisé
Excipients : butylhydroxytoluène, magnésium stéarate, hypromellose, crospovidone
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose
AMM2678841
Présentation(s)AFINITOR 2,5 mg Cpr Plq/30
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé à 2,5 mg (ovale ; à bords biseautés et sans barre de cassure, portant la mention « LCL » gravée sur une face et « NVR » sur l'autre ; blanc à légèrement jaunâtre), à 5 mg (ovale ; à bords biseautés et sans barre de cassure, portant la mention « 5 » gravée sur une face et « NVR » sur l'autre ; blanc à légèrement jaunâtre) et à 10 mg (ovale ; à bords biseautés et sans barre de cassure, portant la mention « UHE » gravée sur une face et « NVR » sur l'autre ; blanc à légèrement jaunâtre) : Boîtes de 30, sous plaquettes de 10.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Évérolimus (DCI) 
2,5 mg
ou5 mg
ou10 mg
Excipients (communs) : butylhydroxytoluène, stéarate de magnésium, lactose monohydraté, hypromellose, crospovidone de type  A, lactose anhydre.

Excipient à effet notoire : lactose (74 mg/cp 2,5 mg ; 149 mg/cp 5 mg ; 297 mg/cp 10 mg).

Indications


DCINDICATIONS 
Cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs :
Afinitor est indiqué dans le traitement du cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif, en association avec l'exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase.
Tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatique :
Afinitor est indiqué dans le traitement de tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatique non résécables ou métastatiques bien ou moyennement différenciées avec progression de la maladie chez l'adulte.
Tumeurs neuroendocrines d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire :
Afinitor est indiqué dans le traitement de tumeurs neuroendocrines d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire non résécables ou métastatiques, bien différenciées (grade 1 ou grade 2), non fonctionnelles, en progression chez l'adulte (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Cancer du rein :
Afinitor est indiqué dans le traitement du cancer du rein avancé chez les patients ayant progressé sous ou après une thérapie ciblée anti-VEGF.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge d'avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes :

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (par exemple : méthode de contrôle des naissances hormonale ne contenant pas d'estrogène administrée par voie orale, injectable ou implantable, contraceptifs à base de progestérone, hystérectomie, ligature des trompes, abstinence complète, méthode de contraception barrière, dispositif intra-utérin [DIU], et/ou stérilisation de la femme/de l'homme) pendant le traitement par l'évérolimus et jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement. Il n'y a pas lieu d'interdire aux patients masculins de procréer.


Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'évérolimus chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, incluant une toxicité embryonnaire et fœtale (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

L'évérolimus n'est pas recommandé chez la femme enceinte et chez la femme en âge de procréer sans méthode contraceptive.


Allaitement :

On ne sait pas si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel humain. Cependant, les études chez le rat ont montré que l'évérolimus et/ou ses métabolites passaient facilement dans le lait (cf Sécurité préclinique). Par conséquent, les femmes traitées par l'évérolimus ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant les 2 semaines qui suivent la prise de la dernière dose.

Fertilité :

La possibilité que l'évérolimus provoque une stérilité chez les patients hommes et femmes est inconnue ; néanmoins on a observé une aménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités menstruelles) et un déséquilibre du rapport hormones lutéinisantes (LH)/hormones folliculostimulantes (FSH) chez les patientes femmes. Les observations précliniques indiquent que le traitement par l'évérolimus peut diminuer la fertilité masculine et féminine (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Afinitor pourrait avoir une influence mineure ou modérée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront être informés d'être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines s'ils ont présenté de la fatigue au cours d'un traitement par Afinitor.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les cas rapportés de surdosage chez l'homme sont très limités. Des doses uniques allant jusqu'à 70 mg ont été administrées avec une tolérance aiguë acceptable. Un traitement symptomatique approprié doit être instauré dans tous les cas de surdosage.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase (code ATC : L01XE10).

Mécanisme d'action :
L'évérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (Mammalian Target of Rapamycin-Cible de la rapamycine chez les mammifères). mTOR est une sérine-thréonine kinase dont l'activité est connue comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains. L'évérolimus se lie à la protéine intracellulaire FKBP-12 formant un complexe qui inhibe l'activité du mTOR complex-1 (mTORC1). L'inhibition du mTORC1 dont la voie de signalisation interfère avec la traduction et la synthèse de protéines par réduction de l'activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et avec la protéine 4EBP-1 se liant au facteur d'élongation 4 (Eucaryotic Elongation Factor) qui régule les protéines impliquées dans le cycle cellulaire, l'angiogenèse et la glycolyse. Un substrat de mTORC1, S6K1 phosphoryle le domaine fonctionnel du récepteur aux estrogènes, responsable d'une activation du récepteur indépendante du ligand. L'évérolimus réduit les taux du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) qui potentialise le processus d'angiogenèse tumoral. L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires et il a été montré qu'il réduisait la glycolyse des cellules tumorales in vitro et in vivo.
Efficacité et sécurité cliniques :
Cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs :
BOLERO-2 (étude CRAD001Y2301) est une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle d'Afinitor + exémestane versus placebo + exémestane, conduite chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, avec récepteurs aux estrogènes positifs, HER2/neu négatif, présentant une récidive ou une progression de la maladie après un traitement antérieur par létrozole ou anastrozole. La randomisation a été stratifiée en fonction de la sensibilité documentée à l'hormonothérapie antérieure et en fonction de la présence de métastases viscérales. La sensibilité à l'hormonothérapie antérieure a été définie comme (1) un bénéfice clinique documenté (réponse complète [RC], réponse partielle [RP], stabilisation de la maladie ≥ 24 semaines) après au moins une hormonothérapie antérieure au stade avancé ou (2) au moins 24 mois d'hormonothérapie adjuvante avant la récidive.
Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans progression (SSP) évaluée selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), sur la base de l'évaluation de l'investigateur (radiologie locale). Les analyses de confirmation de la SSP se sont basées sur une évaluation radiologique centralisée indépendante.
Les critères secondaires d'évaluation étaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective, le taux de bénéfice clinique, la tolérance, la modification de la qualité de vie (QdV) et le délai de détérioration de l'indice de performance (PS, Performance Status) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance).
Au total, 724 patientes ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir l'association évérolimus (10 mg par jour) + exémestane (25 mg par jour) [n = 485] ou l'association placebo + exémestane (25 mg par jour) [n = 239]. Au moment de l'analyse finale de la SG, la durée médiane du traitement par évérolimus était de 24,0 semaines (intervalle 1,0-199,1 semaines). La durée médiane du traitement par exémestane était plus longue dans le bras évérolimus + exémestane avec 29,5 semaines (1,0-199,1) comparée à 14,1 semaines (1,0-156,0) dans le bras placebo + exémestane.
Les résultats d'efficacité pour le critère principal d'évaluation ont été obtenus à partir de l'analyse finale de la SSP (voir tableau 4 et figure 1). Il n'y a pas eu de cross over possible vers le groupe évérolimus + exémestane pour les patientes du groupe placebo + exémestane au moment de la progression de la maladie.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité de BOLERO-2
Analyse Afinitor(a) n = 485 Placebo(a) n = 239 HR (rapport de risque) Valeur de p
Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)
Évaluation radiologique selon l'investigateur7,8 (6,9 à 8,5)3,2 (2,8 à 4,1)0,45 (0,38 à 0,54)< 0,0001
Évaluation radiologique indépendante11,0 (9,7 à 15,0)4,1 (2,9 à 5,6)0,38 (0,31 à 0,48)< 0,0001
Médiane de survie globale (mois) (IC à 95 %)
Médiane de survie globale31,0 (28,0-34,6)26,6 (22,6-33,1)0,89 (0,73-1,10)0,1426
Meilleure réponse globale (%) (IC à 95 %)
Taux de réponse objective(b) 12,6 % (9,8 à 15,9)1,7 % (0,5 à 4,2)n/a(d)< 0,0001(e)
Taux de bénéfice clinique(c)51,3 % (46,8 à 55,9)26,4 % (20,9 à 32,4)n/a(d)< 0,0001(e)
(a)  Plus exémestane.
(b)  Taux de réponse objective = proportion de patientes avec une réponse complète ou partielle.
(c)  Taux de bénéfice clinique = proportion de patientes avec une réponse complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie ≥ 24 semaines.
(d)  Sans objet.
(e)  La valeur de p est obtenue à partir du test exact de Cochran-Mantel-Haenszel en utilisant une version stratifiée du test de permutation de Cochran-Armitage.
Figure 1 : BOLERO-2 - Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation radiologique de l'investigateur)
Schéma
L'effet estimé du traitement sur la SSP a été confirmé par une analyse en sous-groupes de la SSP, évaluée par l'investigateur. Pour tous les sous-groupes analysés (âge, sensibilité à un précédent traitement hormonal, nombre d'organes atteints, statut des lésions uniquement osseuses lors de l'inclusion et présence de métastases viscérales, et à travers les sous-groupes pronostics et démographiques majeurs), un bénéfice en faveur du traitement évérolimus + exémestane a été observé avec un risque relatif (Hazard ratio, HR) estimé compris entre 0,25 et 0,60 versus placebo + exémestane.
Aucune différence en termes de délai de détérioration des scores des domaines fonctionnels et globaux du QLQ-C30 ≥ 5 % n'a été observée entre les deux groupes de traitement.
BOLERO-6 (Étude CRAD001Y2201), une étude de phase II ouverte, triple-bras, randomisée, d'évérolimus en association avec de l'exémestane versus évérolimus seul versus capécitabine dans le traitement des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein localement avancé, récidivant, ou métastatique après récidive ou progression sous létrozole ou anastrozole, positifs aux récepteurs hormonaux et négatifs au HER2/neu :
L'objectif principal de l'étude était d'estimer le HR de la SSP pour le traitement évérolimus + exémestane versus évérolimus seul. L'objectif secondaire clé était d'estimer le HR de la SSP pour le traitement évérolimus + exémestane versus capécitabine.
Les autres critères secondaires incluaient l'évaluation de la SG, le taux de réponse objective, le taux de bénéfice clinique, la tolérance, le délai de détérioration de l'indice de performance ECOG, le délai de détérioration de la QdV, et la satisfaction au traitement (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication, TSQM). Aucune comparaison statistique formelle n'a été prévue.
Un total de 309 patients ont été randomisés suivant un ratio de 1 :1 :1 pour l'association d'évérolimus (10 mg par jour) + exémestane (25 mg par jour) (n = 104), évérolimus seul (10 mg par jour) (n = 103), ou capécitabine (une dose de 1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivi d'une semaine de repos, par cycle de 3 semaines) (n = 102). Au moment de la collecte des données, la durée moyenne du traitement était de 27,5 semaines (intervalle 2,0-165,7) dans le bras évérolimus + exémestane, 20 semaines (1,3-145,0) dans le bras évérolimus, et 26,7 semaines (1,4-177,1) dans le bras capécitabine.
Le résultat de l'analyse finale de la SSP avec 154 évènements de SSP observés, basé sur une évaluation locale par les investigateurs, a montré un HR estimé de 0,74 (IC à 90 % : 0,57 ; 0,97) en faveur du bras évérolimus + exémestane par rapport au bras évérolimus. La SSP médiane était respectivement de 8,4 mois (IC à 90 % : 6,6 ; 9,7) et de 6,8 mois (IC à 90 % : 5,5 ; 7,2).
Figure 2 : BOLERO-6 - Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation radiologique de l'investigateur)
Schéma
Concernant le critère secondaire clé relatif à la SSP, basé sur un nombre total de 148 évènements de SSP observés, le HR estimé était de 1,26 (IC à 90 % : 0,96 ; 1,66) en faveur de la capécitabine par rapport au bras évérolimus + exémestane en association.
Les résultats du critère secondaire de SG n'étaient pas cohérents avec les résultats observés sur le critère primaire de la SSP, avec une tendance observée en faveur du bras évérolimus seul. Le HR estimé était de 1,27 (IC à 90 % : 0,95 ; 1,70) concernant la comparaison de la SG dans le bras évérolimus seul par rapport au bras évérolimus + exémestane. Le HR estimé pour la comparaison de la SG dans le bras évérolimus + exémestane en association par rapport au bras capécitabine était de 1,33 (IC à 90 % : 0,99 ; 1,79).
Tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatique (pNET) :
RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle d'Afinitor + meilleur traitement de soutien (BSC - best supportive care) versus placebo + BSC chez des patients atteints de pNET avancées, a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif d'Afinitor versus placebo par un allongement de 2,4 fois de la survie sans progression (SSP) médiane (11,04 mois versus 4,6 mois ; HR 0,35 ; IC à 95 % : 0,27, 0,45 ; p < 0,0001) : cf tableau 5 et figure 3.
L'étude RADIANT-3 a été conduite chez des patients atteints de pNET avancées bien et moyennement différenciées dont la maladie avait progressé au cours des 12 mois précédents. Le traitement par analogues de la somatostatine était autorisé comme pouvant faire partie du meilleur traitement de soutien.
Le critère principal d'évaluation de l'étude était la SSP évaluée au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Après progression radiologique documentée, la levée de l'aveugle pour les patients concernés pouvait être faite par l'investigateur. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont alors pu recevoir Afinitor en ouvert.
Les critères secondaires d'évaluation étaient la sécurité d'emploi, le taux de réponse objective, la durée de la réponse et la survie globale (SG).
Au total, 410 patients ont été randomisés en 1:1 pour recevoir soit Afinitor 10 mg/jour (n = 207) soit un placebo (n = 203). Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées (âge médian 58 ans, hommes 55 %, Caucasiens 78,5 %). 58 % des patients des deux groupes avaient reçu un traitement systémique antérieur. La durée médiane du traitement en aveugle était de 37,8 semaines (intervalle : 1,1-129,9 semaines) pour les patients qui ont reçu l'évérolimus et 16,1 semaines (intervalle : 0,4-147,0 semaines) pour ceux qui ont reçu un placebo.
Suite à une progression de la maladie ou après levée de l'aveugle, 172 des 203 patients (84,7 %) initialement randomisés dans le bras placebo ont reçu Afinitor en ouvert. La durée médiane de traitement en ouvert était de 47,7 semaines pour l'ensemble des patients ; 67,1 semaines chez les 53 patients randomisés dans le bras évérolimus qui ont reçu évérolimus en ouvert et 44,1 semaines chez les 172 patients randomisés dans le bras placebo qui ont reçu évérolimus en ouvert.
Tableau 5 : RADIANT-3 - Résultats en termes d'efficacité
PopulationAfinitor
n = 207
Placebo
n = 203
Hazard ratio (rapport de risque)
(IC à 95 %)
Valeur de p
Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)
Évaluation radiologique de l'investigateur11,04 (8,41-13,86)4,60 (3,06-5,39)0,35 (0,27-0,45)< 0,0001
Évaluation radiologique indépendante13,67 (11,17-18,79)5,68 (5,39-8,31)0,38 (0,28-0,51)< 0,0001
Médiane de survie globale (mois) (IC à 95 %)
Médiane de survie globale44,02 (35,61-51,75)37,68 (29,14-45,77)0,94 (0,73-1,20)0,300
Figure 3 : RADIANT-3 - Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (revue radiologique par l'investigateur)
Schéma
Tumeurs neuroendocrines avancées d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire :
RADIANT-4 (étude CRAD001T2302), étude de phase III multicentrique randomisée en double aveugle évaluant Afinitor plus meilleur traitement de soutien (BSC - Best Supportive Care) versus placebo plus BSC a été conduite chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire, bien différenciées (grade 1 ou grade 2), non fonctionnelles, sans syndrome carcinoïde antérieur ou en cours.
Le critère principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) sur la base d'une évaluation radiologique indépendante selon les critères d'évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides (RECIST). Une analyse complémentaire de la SSP était basée sur l'évaluation locale par les investigateurs. Les critères secondaires comprenaient la survie globale, le taux de réponse global, le taux de contrôle de la maladie, la sécurité d'emploi, la modification de la qualité de vie (FACT-G) et le délai de détérioration de l'indice de performance de l'Organisation mondiale de la santé (IP OMS).
Au total, 302 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit évérolimus (10 mg par jour) (n = 205) soit le placebo (n = 97). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient dans l'ensemble équilibrées (âge médian de 63 ans [intervalle 22 à 86], 76 % de caucasiens, utilisation antérieure d'analogues de la somatostatine [ASS]). La durée médiane du traitement en aveugle était de 40,4 semaines pour les patients ayant reçu Afinitor et de 19,6 semaines pour ceux ayant reçu le placebo. Les patients du groupe placebo ne pouvaient pas bénéficier de cross over vers le groupe évérolimus au moment de la progression de la maladie.
Les résultats d'efficacité pour le critère principal d'évaluation ont été obtenus à partir de l'analyse finale de la SSP (voir tableau 6 et figure 4).
Tableau 6 : RADIANT-4 - Résultats en termes de survie sans progression
PopulationAfinitor
n = 205
Placebo
n = 97
Hazard ratio
(IC à 95 %)
Valeur de p(a)
Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)
Évaluation indépendante radiologique11,01 (9,2-13,3)3,91 (3,6-7,4)0,48 (0,35-0,67)< 0,0001
Évaluation radiologique par l'investigateur13,96 (11,2-17,7)5,45 (3,7-7,4)0,39 (0,28-0,54)< 0,0001
(a)  Valeur du p d'après un test du log-rank stratifié unilatéral.
Figure 4 : RADIANT-4 - Courbes de survie sans progression Kaplan-Meier (revue radiologique indépendante)
Schéma
Dans les analyses complémentaires, l'effet positif du traitement a été observé dans tous les sous-groupes à l'exception du sous-groupe de patients chez lesquels le site tumoral primitif était l'iléon (Iléon : HR = 1,22 [IC à 95 % : 0,56 à 2,65] ; Hors iléon : HR = 0,34 [IC à 95 % : 0,22 à 0,54] ; Poumon : HR = 0,43 [IC à 95 % : 0,24 à 0,79]) (voir figure 5).
Figure 5 : RADIANT-4 - Résultats en termes de survie sans progression par sous-groupes de patients prédéfinis (independent radiological review)
Schéma
*Hors-iléon : estomac, côlon, rectum, appendice, cæcum, duodénum, jéjunum, carcinome d'origine primitive inconnue et autres origines gastro-intestinales.
LSN : Limite supérieure de la normale
CgA : Chromogranine A.
NSE : Énolase neurone spécifique.
Rapport de risque (HR) (IC à 95 %) d'après le modèle de COX stratifié.
L'analyse intermédiaire planifiée de la survie globale après 101 décès (sur 191 requis pour l'analyse finale) et après 33 mois de suivi est en faveur du bras évérolimus ; néanmoins, aucune différence statistiquement significative de la survie globale n'a été observée (HR = 0,73 [IC à 95 % : 0,48 à 1,11 ; p = 0,071]).
Aucune différence du délai de détérioration définitive de l'indice de performance de l'OMS (≥ 1 point) ni du délai de détérioration définitive de la qualité de vie (score FACT-G total ≥ 7 points) n'a été observée entre les deux bras.
Cancer du rein avancé :
RECORD-1 (étude CRAD001C2240), une étude de phase III multicentrique internationale randomisée en double aveugle a été menée comparant Afinitor 10 mg/jour au placebo, administrés tous les deux en association avec un traitement symptomatique optimal (BSC - Best Supportive Care) chez des patients ayant un cancer du rein métastatique dont la maladie avait progressé sous ou après un traitement par un VEGFR-TKI (inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (sunitinib, sorafénib ou sunitinib plus sorafénib). Un traitement antérieur par le bévacizumab et l'interféron-α était également autorisé. Les patients ont été stratifiés en fonction du score pronostique du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (groupes à risque faible versus intermédiaire versus élevé) et du traitement anticancéreux antérieur (1 versus 2 VEGFR-TKI).
Le critère principal était la survie sans progression, documentée selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) et évaluée en aveugle par un comité d'évaluation centralisé indépendant. Les critères secondaires étaient la sécurité d'emploi, le taux de réponse tumorale objective, la survie globale, les symptômes liés à la maladie et la qualité de vie. Après documentation d'une progression radiologique, l'aveugle pouvait être levé par l'investigateur : les patients randomisés dans le groupe placebo ont pu alors recevoir Afinitor 10 mg/jour en ouvert. Le comité indépendant de surveillance a recommandé d'arrêter cette étude au moment de la deuxième analyse intermédiaire car le critère principal avait été atteint.
Au total, 416 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Afinitor (n = 277) ou le placebo (n = 139). Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées (âge médian 61 ans ; [intervalle 27-85 ans], hommes 78 %, Caucasiens 88 %, nombre de traitements antérieurs par un VEGFR-TKI [1 -74 %, 2 -26 %]). La durée moyenne du traitement en aveugle était de 141 jours (intervalle 19-451 jours) pour les patients recevant l'évérolimus et de 60 jours (intervalle 21-295 jours) pour ceux ayant reçu le placebo.
Afinitor était supérieur au placebo sur le critère principal de survie sans progression, avec une réduction statistiquement significative de 67 % du risque de progression ou décès (voir tableau 7 et figure 6).
Tableau 7 : RECORD-1 - Résultats en termes de survie sans progression
Population n Afinitor
n = 277
Placebo
n = 139
HR (IC à 95 %)Valeur de p(a)
          Médiane de survie sans progression en mois (IC à 95 %)           
Analyse principale
Tous patients (évaluation centrale indépendante en aveugle) 416 4,9 (4,0-5,5)1,9 (1,8-1,9)0,33 (0,25-0,43)< 0,0001(a)
Analyses de confirmation/de sensibilité
Tous patients (évaluation locale par l'investigateur) 416 5,5 (4,6-5,8)1,9 (1,8-2,2)0,32 (0,25-0,41)< 0,0001(a)
Score pronostique MSKCC (revue centralisée indépendante en aveugle)
Faible risque 120 5,8 (4,0-7,4)1,9 (1,9-2,8)0,31 (0,19-0,50)< 0,0001
Risque intermédiaire 235 4,5 (3,8-5,5)1,8 (1,8-1,9)0,32 (0,22-0,44)< 0,0001
Haut risque 613,6 (1,9-4,6)1,8 (1,8-3,6)0,44 (0,22-0,85)0,007
(a)  Test log-rank stratifié.
Figure 6 : RECORD-1 - Courbes de survie sans progression Kaplan-Meier (revue centralisée indépendante)
Schéma
Les taux de survie sans progression à 6 mois étaient de 36 % dans le groupe Afinitor comparé à 9 % dans le groupe placebo.
Des réponses tumorales objectives confirmées ont été observées chez 5 patients (2 %) traités par Afinitor et chez aucun patient recevant le placebo. Ainsi, le bénéfice en termes de survie sans progression concerne essentiellement la population présentant une stabilisation de la maladie (correspondant à 67 % du groupe de traitement par Afinitor).
Aucune différence statistiquement significative entre les traitements n'a été observée sur la survie globale (Hazard ratio 0,87, intervalle de confiance [0,65-1,17] ; P = 0,177). Le traitement par Afinitor en ouvert après progression chez les patients qui avaient reçu préalablement du placebo (cross over) ne permettait pas la mise en évidence d'une différence pour le critère de survie globale entre les deux bras.
Autres études :
La stomatite est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par Afinitor (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables). Dans une étude post-autorisation en simple bras chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé (N = 92), un traitement local avec une solution orale de dexaméthasone 0,5 mg/5 ml sans alcool a été administré en bain de bouche (4 fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement) à partir de l'initiation du traitement par Afinitor (10 mg/jour) plus exémestane (25 mg/jour) pour réduire l'incidence et la gravité des stomatites. L'incidence des stomatites de Grade ≥ 2 après 8 semaines de traitement était de 2,4 % (n = 2/85 patients évaluables), ce qui était inférieur à l'incidence historiquement rapportée. L'incidence des stomatites de Grade 1 était de 18,8 % (n = 16/85) et aucun cas de stomatite de Grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le profil de sécurité global était cohérent avec celui qui avait été établi pour évérolimus en oncologie et dans la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB), à l'exception d'une légère augmentation de la fréquence des candidoses buccales rapportées chez 2,2 % (n = 2/92) des patients.
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Afinitor dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatique, de tumeurs neuroendocrines d'origine thoracique et de cancer du rein (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Chez les patients ayant des tumeurs solides avancées, les concentrations maximales d'évérolimus sont atteintes à une durée médiane d'une heure après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 10 mg à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. L'évérolimus est un substrat et un inhibiteur modéré de la PgP.
Effet des aliments : chez les volontaires, l'exposition systémique avec l'évérolimus 10 mg (mesurée par l'ASC) est diminuée de 22 % et le pic plasmatique de la Cmax est diminué de 54 % lorsque le médicament est pris avec un repas riche en graisses. Avec un repas léger, l'ASC est diminuée de 32 % et la Cmax est diminuée de 42 %. Les aliments n'ont toutefois pas eu d'effet sur la concentration en fonction du temps au cours de la phase postabsorption.
Distribution :
Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est dépendant de la concentration (de 17 % à 73 % sur l'intervalle de 5 à 5000 ng/ml). Environ 20 % de la concentration de l'évérolimus dans le sang total est retrouvée dans le compartiment plasmatique chez les patients cancéreux recevant de l'évérolimus 10 mg par jour. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74 % chez les sujets sains et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, le volume de distribution Vd était de 191 l dans le compartiment central apparent et de 517 l dans le compartiment périphérique apparent.
Biotransformation :
L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le composé principal circulant dans le sang chez l'homme. Six métabolites principaux de l'évérolimus ont été identifiés dans le sang chez l'homme, incluant trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité et ils ont présenté une activité 100 fois plus faible environ que celle de l'évérolimus lui-même. Par conséquent, l'évérolimus est considéré comme responsable de la majorité de l'activité pharmacologique globale.
Élimination :
La valeur moyenne de la clairance orale (CL/F) de l'évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides recevant 10 mg par jour était de 24,5 l/h. La valeur moyenne de la demi-vie d'élimination était approximativement de 30 heures.
Il n'a pas été mené d'études d'excrétion spécifiques chez les patients cancéreux, mais des données sont disponibles chez les patients transplantés. Après administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 5 % ont été excrétés dans les urines. La molécule mère n'a pas été détectée dans les urines ou dans les fèces.
Pharmacocinétique à l'état d'équilibre :
Après l'administration d'évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, l'ASC0-τ a été dose-proportionnelle dans l'intervalle de dose quotidienne de 5 mg à 10 mg. L'état d'équilibre a été atteint en 2 semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. Le tmax est atteint 1 à 2 heures après l'administration. Il a été observé une corrélation significative entre l'ASC0-τ et la concentration résiduelle prédose à l'état d'équilibre.
Populations particulières :
  • Insuffisance hépatique :
    La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de l'évérolimus ont été évaluées dans deux études avec administration d'Afinitor comprimés en dose unique par voie orale chez 8 et 34 sujets présentant une insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale.
    Dans la première étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus importante que celle retrouvée chez les 8 sujets présentant une fonction hépatique normale.
    Dans la seconde étude réalisée chez 34 sujets présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition (c'est-à-dire ASC0-∞) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois a été observée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux sujets normaux.
    Les simulations de pharmacocinétique en dose multiples viennent à l'appui des recommandations de doses chez les sujets présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut Child-Pugh.
    A partir des résultats de ces deux études, une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Insuffisance rénale : dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, aucun effet significatif de la clairance de la créatinine (25-178 ml/min) n'a été observé sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus. Une insuffisance rénale post-transplantation (clairance de la créatinine comprise entre 11 ml/min et 107 ml/min) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'évérolimus chez des patients transplantés.
  • Patients âgés : dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, aucun effet significatif de l'âge (27 à 85 ans) sur la clairance orale de l'évérolimus n'a été observé.
  • Groupe ethnique : la clairance orale (Cl/F) est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une fonction hépatique comparable. Selon une analyse de pharmacocinétique de population, Cl/F est supérieure de 20 % en moyenne chez les patients transplantés de race noire.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Le profil de sécurité préclinique de l'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le cochon nain, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de sperme dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces, les poumons (prolifération des macrophages alvéolaires) chez le rat et la souris ; le pancréas (dégranulation et apparition de vacuoles dans les cellules exocrines chez les singes et cochons nains, dégénération des cellules des îlots de Langerhans chez les singes), et les yeux (opacités des fibres antérieures du cristallin) chez les rats seulement. Des modifications rénales mineures ont été observées chez le rat (exacerbation liée à l'âge de la lipofuscine dans l'épithélium tubulaire, augmentations de l'hydronéphrose) et la souris (aggravation de lésions préexistantes). Aucun signe de néphrotoxicité n'a été observé chez le singe et le cochon nain.

L'évérolimus a semblé exacerber spontanément des pathologies préexistantes (myocardite chronique chez le rat, infection du plasma et du cœur par le virus coxsackie chez le singe, infestation coccidienne du tractus gastro-intestinal chez le cochon nain, lésions cutanées chez la souris et le singe). Ces effets ont été généralement observés à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs aux niveaux d'exposition thérapeutique, à l'exception des effets observés chez le rat, qui se sont produits à des niveaux inférieurs à l'exposition thérapeutique en raison d'une distribution tissulaire élevée.

Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, la morphologie testiculaire a été affectée à des doses de 0,5 mg/kg et plus, et la motilité, le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg, ce qui a entraîné une diminution de la fertilité des mâles. Ces altérations ont été réversibles.

Au cours des études portant sur la fonction de reproduction réalisées chez l'animal, la fertilité des femelles n'a pas été affectée. Cependant, chez le rat femelle, les doses orales d'évérolimus > 0,1 mg/kg (environ 4 % de l'ASC0-24h des patients recevant 10 mg par jour) ont entraîné une augmentation des pertes pré-implantatoires.

L'évérolimus a traversé la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/fœtotoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du poids fœtal à un niveau d'exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L'incidence de modifications et de malformations du squelette (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0,3 mg/kg et 0,9 mg/kg. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une augmentation des résorptions tardives.

Les études de génotoxicité évaluant les critères pertinents n'ont pas mis en évidence d'activité clastogène ou mutagène. L'administration d'évérolimus pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a pas indiqué de potentiel oncogène chez la souris et le rat jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 3,9 et 0,2 fois l'exposition clinique estimée.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C, dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/09/538/009 ; CIP 3400926788414 (RCP rév 02.04.2019) cp à 2,5 mg.
EU/1/09/538/001 ; CIP 3400939628110 (RCP rév 02.04.2019) cp à 5 mg.
EU/1/09/538/004 ; CIP 3400939628288 (RCP rév 02.04.2019) cp à 10 mg.
  
Prix :955,74 euros (30 comprimés à 2,5 mg).
1872,69 euros (30 comprimés à 5 mg).
2400,47 euros (30 comprimés à 10 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
EVEROLIMUS EG 2,5 mg cp I 100% Générique
EVEROLIMUS HCS 2,5 mg cp I 100% Générique
EVEROLIMUS MYLAN 2,5 mg cp I 100% Générique
EVEROLIMUS TEVA 2,5 mg cp I 100% Générique
EVEROLIMUS ZENTIVA 2,5 mg cp I 100% Générique
VOTUBIA 2,5 mg cp I 100%