NORDITROPINE SIMPLEXX 15 mg/1,5 ml sol inj en cartouche

Mise à jour : 10 Mars 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Endocrinologie - Hormone de croissance : Hormone de croissance et agonistes (Somatropine)
Classification ATC :
HORMONES SYSTEMIQUES, HORMONES SEXUELLES EXCLUES : HORMONES HYPOPHYSAIRES, HYPOTHALAMIQUES ET ANALOGUES - HORMONES DE L'ANTE HYPOPHYSE ET ANALOGUES : SOMATROPINE ET AGONISTES DE LA SOMATROPINE (SOMATROPINE)
Somatropine recombinante
Statut
Commercialisé
Excipients : mannitol, histidine, poloxamère 188, phénol, eau ppi, acide chlorhydrique, sodium hydroxyde
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : caoutchouc naturel
AMM3530939
Présentation(s)NORDITROPINE SIMPLEXX 15 mg/1,5 ml S inj en cartouche Cart/1,5ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 

Norditropine SimpleXx :
Solution injectable SC à 5 mg/1,5 ml, à 10 mg/1,5 ml et à 15 mg/1,5 ml (incolore et limpide) :  Cartouches de 1,5 ml sous blister, boîtes unitaires.



Norditropine Nordiflex et Norditropine FlexPro :
Solutions injectables SC à 5 mg/1,5 ml, à 10 mg/1,5 ml et à 15 mg/1,5 ml (incolores et limpides) :  Cartouches de 1,5 ml, scellées dans un stylo injecteur multidose prérempli jetable, boîtes unitaires.

Composition


COMPOSITION 

Norditropine SimpleXx :
 p cartouche
Solution à 5 mg/1,5 ml :
 
Somatropine* 
5 mg (15 UI)
Solution à 10 mg/1,5 ml :
 
Somatropine* 
10 mg (30 UI)
Solution à 15 mg/1,5 ml :
 
Somatropine* 
15 mg (45 UI)
Excipients (communs) : mannitol, histidine, poloxamère 188, phénol, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium pour ajustement du pH.

1 ml de solution contient 3,3 mg de somatropine (sol inj à 5 mg/1,5 ml), 6,7 mg de somatropine (sol inj à 10 mg/1,5 ml) ou 10 mg de somatropine (sol inj à 15 mg/1,5 ml).


Norditropine Nordiflex et Norditropine FlexPro :
 p stylo
Solution à 5 mg/1,5 ml :
 
Somatropine* 
5 mg (15 UI)
Solution à 10 mg/1,5 ml :
 
Somatropine* 
10 mg (30 UI)
Solution à 15 mg/1,5 ml :
 
Somatropine* 
15 mg (45 UI)
Excipients : mannitol, histidine, poloxamère 188, phénol, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium pour ajustement du pH.

1 ml de solution contient 3,3 mg de somatropine (sol inj à 5 mg/1,5 ml), 6,7 mg de somatropine (sol inj à 10 mg/1,5 ml) ou 10 mg de somatropine (sol inj à 15 mg/1,5 ml).

1 mg de somatropine correspond à 3 UI (unités internationales) de somatropine.

* Obtenue par la technique de l'ADN recombinant sur Escherichia coli.

Indications


DCINDICATIONS 
Enfants :
Adultes :
Déficit somatotrope acquis dans l'enfance :
Une fois leur croissance achevée, la capacité sécrétoire en hormone de croissance devra être réévaluée chez les patients ayant un déficit somatotrope acquis dans l'enfance. Aucun test n'est requis chez les patients ayant plus de trois déficits hormonaux hypophysaires, chez les patients ayant un déficit somatotrope sévère dû à une cause génétique définie, dû à des anomalies structurales hypothalamo-hypophysaires, dû à des tumeurs du système nerveux central ou dû à une irradiation intracrânienne à forte dose, ou chez les patients ayant un déficit somatotrope secondaire à une pathologie ou une atteinte hypothalamo-hypophysaire, si le dosage d'IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1) est < -2 DS au moins quatre semaines après l'arrêt du traitement par hormone de croissance.
Chez tous les autres patients, un dosage d'IGF-1 et un test dynamique de stimulation à l'hormone de croissance sont exigés.
Déficit somatotrope acquis à l'âge adulte :
Déficit somatotrope important dans le cadre d'une pathologie hypothalamo-hypophysaire connue, d'une irradiation intracrânienne ou d'une lésion cérébrale traumatique. Le déficit somatotrope devra être associé à un autre axe déficitaire, autre que la prolactine. Le déficit somatotrope devra être mis en évidence lors d'une épreuve dynamique après instauration d'une substitution hormonale adéquate de tout autre déficit hormonal.
Chez l'adulte, l'hypoglycémie insulinique est l'épreuve dynamique de choix. Lorsque l'hypoglycémie insulinique est contre-indiquée, des tests dynamiques alternatifs doivent être utilisés. La combinaison arginine-GHRH est recommandée. Le test à l'arginine ou au glucagon peut aussi être envisagé ; cependant, la valeur diagnostique de ces tests est moins bien établie que celle du test de l'hypoglycémie insulinique.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour juger de l'effet sur la grossesse, le développement embryonnaire et fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal. Il n'existe pas de données cliniques chez la femme enceinte.

Par conséquent, les produits contenant de la somatropine ne sont pas recommandés pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive.


Allaitement :

Aucune étude clinique n'a été réalisée avec les produits contenant de la somatropine chez les femmes qui allaitent. On ne sait pas si la somatropine est excrétée dans le lait maternel humain. En conséquence, une attention particulière devra être exercée lorsque des médicaments contenant de la somatropine sont administrés chez les femmes qui allaitent.

Fertilité :

Les études sur la fertilité n'ont pas été réalisées avec Norditropine.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Norditropine n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Un surdosage aigu peut entraîner initialement une hypoglycémie, suivie d'une hyperglycémie. L'hypoglycémie a été mise en évidence par un examen sanguin, mais sans signes cliniques. Un surdosage à long terme pourrait entraîner des signes et des symptômes correspondant aux effets connus d'un excès en hormone de croissance humaine.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Somatropine et agonistes de la somatropine (code ATC : H01AC01).

Mécanisme d'action :
Norditropine contient de la somatropine, l'hormone de croissance humaine produite par la technique de l'ADN recombinant. Il s'agit d'un peptide anabolisant de 191 acides aminés stabilisés par deux ponts disulfures et sa masse moléculaire est de 22 000 daltons environ.
Les effets principaux de la somatropine sont la stimulation de la croissance osseuse et somatique ainsi qu'un effet métabolique important.
Effets pharmacodynamiques :
Le traitement d'un déficit en hormone de croissance entraîne une normalisation de la composition corporelle avec une augmentation de la masse maigre et une diminution de la masse grasse.
Les actions de la somatropine s'exercent en majorité par le biais de l'IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1) qui est produit dans tous les tissus de l'organisme, mais essentiellement par le foie. L'IGF-1 se fixe à plus de 90 % aux protéines liantes (IGFBP), la principale d'entre elles étant l'IGFBP-3.
Cette hormone a un effet lipolytique et évite une déperdition protéique, en particulier lors d'un stress.
La somatropine favorise également le renouvellement osseux objectivé par une augmentation des taux plasmatiques des marqueurs biochimiques osseux. Chez l'adulte, la masse osseuse diminue légèrement pendant les premiers mois de traitement à cause d'une résorption osseuse plus importante, cependant la masse osseuse augmente au cours d'un traitement au long cours.
Efficacité et sécurité clinique :
Lors des essais cliniques chez des enfants nés petits pour l'âge gestationnel, des doses de 0,033 et 0,067 mg/kg/jour ont été utilisées jusqu'à atteinte de la taille finale. Pour 56 patients traités en continu et qui ont atteint (ou presque) leur taille finale, la variation moyenne de taille depuis le début du traitement était de + 1,90 DS (0,033 mg/kg/jour) et + 2,19 DS (0,067 mg/kg/jour). Les données de la littérature suggèrent une croissance tardive de 0,5 DS chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel non traités et sans rattrapage spontané précoce de croissance. Les données de sécurité à long terme sont encore limitées.
Un effet stimulant de la croissance a été observé après 104 semaines (critère principal) et 208 semaines de traitement avec une dose quotidienne de Norditropine de 0,033 mg/kg/jour et de 0,066 mg/kg/jour chez 51 enfants de petite taille liée au syndrome de Noonan âgés entre 3 et < 11 ans.
Une augmentation statistiquement significative de la taille moyenne en DS de l'inclusion à la semaine 104 (critère principal) a été observée à la dose de 0,033 mg/kg/jour (0,84 DS) et à la dose de 0,066 mg/kg/jour (1,47 DS). Une différence moyenne de 0,63 DS [IC à 95 % : 0,38 ; 0,88] a été observée entre les groupes à la semaine 104 ; la différence était plus importante après la semaine 208 avec une différence moyenne de 0,99 DS [IC à 95 % : 0,62 ; 1,36] (figure 1).
Schéma

Figure 1 : Croissance en DS - de l'inclusion à la semaine 208

La vitesse moyenne de croissance et la vitesse de croissance en DS ont augmenté considérablement depuis l'inclusion au cours de la première année de traitement, avec une augmentation plus importante à la dose de 0,066 mg/kg/jour par rapport à la dose de 0,033 mg/kg/jour. La vitesse de croissance moyenne en DS était maintenue au-dessus de 0 dans les deux groupes après un traitement de deux ans et également après quatre ans de traitement dans le groupe avec 0,066 mg/kg/jour. La vitesse de croissance en DS était supérieure avec 0,066 mg/kg/jour par rapport à 0,033 mg/kg/jour pendant toute la durée de l'étude (figure 2).
Schéma

Figure 2 : Vitesse de croissance en DS - de l'inclusion à la semaine 208

Les données de la taille finale ont été collectées chez 24 patients pédiatriques (18 inclus dans une étude de deux ans, prospective, en ouverte, randomisée, en groupes parallèles et six patients ayant suivi le protocole sans randomisation). Après l'étude initiale prospective de deux ans, Norditropine a été poursuivi jusqu'à la taille finale. À la fin du traitement, la majorité des patients (16 sur 24) ont atteint une taille finale dans l'intervalle de référence nationale normale (> 2 DS).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Après perfusion intraveineuse de Norditropine (33 ng/kg/min pendant 3 heures) chez neuf patients présentant un déficit en hormone de croissance, les résultats ont été les suivants : demi-vie sérique de 21,1 ± 1,7 min, clairance métabolique de 2,33 ± 0,58 ml/kg/min et volume de distribution de 67,6 ± 14,6 ml/kg.

L'injection sous-cutanée de 2,5 mg/m2 de Norditropine SimpleXx (Norditropine SimpleXx est la cartouche contenant la solution pour injection de Norditropine NordiFlex et de Norditropine FlexPro) à 31 sujets sains (la somatropine endogène étant inhibée par perfusion continue de somatostatine) a donné les résultats suivants : concentration maximale d'hormone de croissance (42 à 46 ng/ml) après environ 4 heures. Puis, le taux d'hormone de croissance a diminué avec une demi-vie d'environ 2,6 heures.

De plus, il a été démontré après injection sous-cutanée chez des sujets sains que les différentes concentrations de Norditropine SimpleXx étaient bioéquivalentes entre elles et avec la Norditropine pour reconstitution.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les effets pharmacologiques généraux sur le système nerveux central (SNC), les systèmes cardiovasculaire et respiratoire après l'administration de Norditropine SimpleXx avec et sans dégradation forcée ont été étudiés chez la souris et le rat ; la fonction rénale a aussi été évaluée. L'effet du produit dégradé n'est pas différent de celui de Norditropine SimpleXx et Norditropine. Les trois préparations ont montré la diminution dose-dépendante attendue du volume urinaire et de la rétention de sodium et des chlorures.

Chez le rat, il a été démontré une pharmacocinétique similaire entre Norditropine SimpleXx et Norditropine. Il a également été montré que Norditropine SimpleXx dégradé est bioéquivalent à Norditropine SimpleXx.

Aucune toxicité ni altération des tissus musculaires n'a été révélée lors des études de toxicité à doses uniques ou répétées et des études de tolérance locale avec Norditropine SimpleXx et le produit de dégradation.

La toxicité du poloxamère 188 a été testée chez la souris, le rat, le lapin et le chien, et aucune toxicité particulière n'a été détectée.

Le poloxamère 188 a été rapidement absorbé au site d'injection, sans rétention significative de la dose au niveau du site d'injection. Le poloxamère 188 a été excrété principalement par voie urinaire.

Norditropine SimpleXx correspond à la cartouche contenant la solution injectable dans Norditropine NordiFlex et dans Norditropine FlexPro.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation avant ouverture : 2 ans.

Avant utilisation : A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) dans l'emballage extérieur, afin de le protéger de la lumière. Ne pas congeler. Ne pas conserver à proximité des éléments de refroidissement.

Après première ouverture et en cours d'utilisation : A conserver au maximum 4 semaines au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Alternativement le médicament peut être conservé au maximum 3 semaines à une température ne dépassant pas 25 °C.

Norditropine NordiFlex et Norditropine FlexPro : En cours d'utilisation, il est nécessaire de toujours replacer le capuchon sur le stylo prérempli de Norditropine NordiFlex ou de Norditropine FlexPro après chaque injection. Toujours utiliser une aiguille neuve lors de chaque injection. L'aiguille ne doit pas rester vissée sur le stylo prérempli lorsqu'il n'est pas utilisé.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Norditropine SimpleXx, Norditropine NordiFlex ou Norditropine FlexPro ne doivent jamais être secoués fortement.

Les patients ne doivent pas oublier de se laver les mains soigneusement avec du savon et de l'eau et/ou un désinfectant avant tout contact avec Norditropine.

Norditropine SimpleXx :
  • Norditropine SimpleXx 5 mg/1,5 ml (orange) doit être prescrit pour être utilisé uniquement avec le stylo NordiPen au code couleur correspondant (NordiPen 5 (orange)).
  • Norditropine SimpleXx 10 mg/1,5 ml (bleu) doit être prescrit pour être utilisé uniquement avec le stylo NordiPen au code couleur correspondant (NordiPen 10 (bleu)).
  • Norditropine SimpleXx 15 mg/1,5 ml (vert) doit être prescrit pour être utilisé uniquement avec le stylo NordiPen au code couleur correspondant (NordiPen 15 (vert)).
Si le stylo NordiPen au code couleur correspondant n'est pas utilisé, cela résultera à un dosage incorrect. Les instructions d'utilisation de Norditropine SimpleXx dans NordiPen sont fournies dans leur emballage respectif. Les patients doivent être informés de lire très attentivement ces instructions.
Ne pas utiliser Norditropine SimpleXx si la solution injectable d'hormone de croissance est opaque ou colorée.
Norditropine NordiFlex et Norditropine FlexPro :
Norditropine NordiFlex et Norditropine FlexPro sont des stylos préremplis conçus pour être utilisés avec les aiguilles NovoFine ou NovoTwist à usage unique d'une longueur maximale de 8 mm.
Norditropine NordiFlex délivre un maximum de :
  • 1,5 mg de somatropine par dose, par paliers de 0,025 mg de somatropine (solution à 5 mg/1,5 ml),
  • 3,0 mg de somatropine par dose, par paliers de 0,050 mg de somatropine (solution à 10 mg/1,5 ml),
  • 4,5 mg de somatropine par dose, par paliers de 0,075 mg de somatropine (solution à 15 mg/1,5 ml).
Norditropine FlexPro délivre un maximum de :
  • 2,0 mg de somatropine par dose, par paliers de 0,025 mg de somatropine (solution à 5 mg/1,5 ml),
  • 4,0 mg de somatropine par dose, par paliers de 0,050 mg de somatropine (solution à 10 mg/1,5 ml),
  • 8,0 mg de somatropine par dose, par paliers de 0,1 mg de somatropine (solution à 15 mg/1,5 ml).
Pour garantir un dosage correct et éviter toute injection d'air, vérifier l'écoulement de l'hormone de croissance avant la première injection. N'utilisez pas Norditropine NordiFlex ou Norditropine FlexPro si aucune goutte d'hormone de croissance n'apparaît au bout de l'aiguille. La dose est sélectionnée en tournant le sélecteur de dose, jusqu'à ce que la dose désirée apparaisse dans la fenêtre d'indication de la dose.
Si une mauvaise dose est sélectionnée, la dose peut être corrigée en tournant le sélecteur de dose dans le sens inverse. Pour injecter la dose, il faut appuyer sur le bouton de dose.
Norditropine NordiFlex et Norditropine FlexPro ne doivent pas être utilisés si la solution injectable d'hormone de croissance est opaque ou colorée. Pour le vérifier, il faut retourner le stylo de haut en bas, une ou deux fois.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en pédiatrie ou en endocrinologie et maladies métaboliques, exerçant dans les services spécialisés en pédiatrie ou en endocrinologie et maladies métaboliques.
AMM3400935308627 (2000, RCP rév 30.01.2020) Norditropine SimpleXx 5 mg/1,5 ml.
3400935308917 (2000, RCP rév 30.01.2020) Norditropine SimpleXx 10 mg/1,5 ml.
3400935309396 (2000, RCP rév 30.01.2020) Norditropine SimpleXx 15 mg/1,5 ml.
3400936396715 (2004, RCP rév 30.01.2020) Norditropine NordiFlex 5 mg/1,5 ml.
3400936396883 (2004, RCP rév 30.01.2020) Norditropine NordiFlex 10 mg/1,5 ml.
3400936396944 (2004, RCP rév 30.01.2020) Norditropine NordiFlex 15 mg/1,5 ml.
3400930179543 (2019, RCP rév 30.01.2020) Norditropine FlexPro 5 mg/1,5 ml.
3400930179567 (2019, RCP rév 30.01.2020) Norditropine FlexPro 10 mg/1,5 ml.
3400930179581 (2019, RCP rév 30.01.2020) Norditropine FlexPro 15 mg/1,5 ml.
  
Prix :136,35 euros (Norditropine SimpleXx 5 mg/1,5 ml).
271,85 euros (Norditropine SimpleXx 10 mg/1,5 ml).
407,18 euros (Norditropine SimpleXx 15 mg/1,5 ml).
136,35 euros (Norditropine NordiFlex 5 mg/1,5 ml).
271,85 euros (Norditropine NordiFlex 10 mg/1,5 ml).
407,18 euros (Norditropine NordiFlex 15 mg/1,5 ml).
136,35 euros (Norditropine FlexPro 5 mg/1,5 ml).
271,85 euros (Norditropine FlexPro 10 mg/1,5 ml).
407,18 euros (Norditropine FlexPro 15 mg/1,5 ml).

Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.

Remb Séc soc à 100 %. Collect.


Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
NORDITROPINE NORDIFLEX 15 mg/1,5 ml sol inj en stylo prérempli I 100%
OMNITROPE 15 mg/1,5 ml sol inj I 100%