NEUPOGEN 30 MU (0,3 mg/ml) sol inj Filgrastim

Mise à jour : 16 Janvier 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Traitements associés : Stimulants de l'hématopoïèse : Facteurs de croissance leucocytaire - Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies : Stimulants de l'hématopoïèse (Facteurs de croissance leucocytaire)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSTIMULANTS - IMMUNOSTIMULANTS : FACTEURS DE CROISSANCE (FILGRASTIM)
Statut
Commercialisé
Excipients : acide acétique, sodium hydroxyde, polysorbate 80, eau ppi
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : sorbitol, caoutchouc
AMM3498118
Présentation(s)NEUPOGEN 30 MU (0,3 mg/ml) S inj 5Fl/1ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable (SC, ou à diluer pour perfusion IV ; claire et incolore) à 30 MU (0,3 mg/mL) : Flacons de 1 mL, boîte de 5.
Solution injectable (SC, ou à diluer pour perfusion IV ; claire et incolore) à 30 MU/0,5 mL (0,6 mg/mL) ou à 48 MU/0,5 mL (0,96 mg/mL) : Seringues préremplies* de 0,5 mL, boîtes unitaires.

*  Le capuchon de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) ou du caoutchouc synthétique : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Composition


COMPOSITION 
 p flacon (1 mL)p seringue (0,5 mL)
Filgrastim* (DCI) 
300 µg (30 MU)**300 µg (30 MU)**
ou-480 µg (48 MU)**
Excipients (communs) : acétate de sodium (obtenu par réaction entre l'acide acétique glacial et l'hydroxyde de sodium), sorbitol (E420), polysorbate 80, eau ppi.
Excipients à effet notoire :
*  Le filgrastim est un facteur recombinant méthionyl humain stimulant des colonies de granulocytes, produit par la technique de l'ADN recombinant dans Escherichia coli (K 12).

**  10 µg de filgrastim = 1 million d'unités (MU) selon les normes définies par Amgen.

Indications


DCINDICATIONS 

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas ou peu de données portant sur l'utilisation du filgrastim chez la femme enceinte. Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction. Chez les lapins soumis à une exposition correspondant à plusieurs multiples de l'exposition clinique, une augmentation de l'incidence des pertes embryonnaires a été observée en présence de toxicité maternelle (cf Sécurité préclinique). Il a été rapporté dans la littérature des cas de passage transplacentaire de filgrastim chez des femmes enceintes.

Neupogen n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Les femmes débutant une grossesse au cours du traitement par Neupogen doivent être encouragées à s'inscrire dans le Programme de Surveillance des Grossesses d'Amgen. Les coordonnées figurent à la fin de la notice.


Allaitement :

Il n'existe pas de données sur le passage du filgrastim/des métabolites dans le lait maternel. Le risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Neupogen doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Les femmes qui allaitent au cours du traitement par Neupogen doivent être encouragées à s'inscrire dans le Programme de Surveillance de l'Allaitement d'Amgen. Les coordonnées figurent à la fin de la notice.

Fertilité :

Le filgrastim n'a pas eu d'effet sur les performances de reproduction ou la fertilité des rats mâles ou femelles (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Neupogen a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses peuvent survenir après l'administration de Neupogen (cf Effets indésirables).

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Les effets d'un surdosage de Neupogen n'ont pas été établis. L'arrêt du traitement par Neupogen est suivi habituellement d'une chute de 50 % des polynucléaires neutrophiles circulants en 1 à 2 jours et d'une normalisation de leur taux en 1 à 7 jours.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Cytokines (code ATC : L03AA02).

Le G-CSF humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse.

Neupogen, contenant du r-metHuG-CSF (filgrastim), entraîne une augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants et une augmentation mineure des monocytes dans les 24 heures suivant son administration parentérale.

Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut aussi induire une faible augmentation du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales. Certains de ces patients présentent déjà une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement.

Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles est dose-dépendante. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou activées, comme le démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose.

Après arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de polynucléaires neutrophiles circulants diminue de 50 % en 1 à 2 jours et se normalise dans un délai de 1 à 7 jours.

L'utilisation du filgrastim chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles associés. Le traitement par le filgrastim réduit significativement les durées des neutropénies fébriles, de l'utilisation d'antibiotiques et de l'hospitalisation, après chimiothérapie d'induction pour une leucémie aiguë myéloïde ou après thérapie myéloablative suivie de greffe de moelle. L'incidence des fièvres et infections documentées n'a pas été réduite dans ces conditions. La durée de la fièvre n'a pas été réduite chez les patients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle.

L'administration du filgrastim soit isolément, soit après une chimiothérapie, entraîne un passage de cellules souches progénitrices (CSP) de la moelle vers le sang circulant périphérique. Ces CSP autologues peuvent être recueillies par leucaphérèse et réinjectées après une cure de chimiothérapie à forte dose, avec ou sans greffe de moelle osseuse associée.

L'injection de CSP accélère l'hématopoïèse en réduisant le risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion plaquettaire.

Les receveurs de cellules souches allogéniques, obtenues après mobilisation par Neupogen, ont une reconstitution hématologique significativement plus rapide avec, en particulier, un délai plus court de récupération plaquettaire, non soutenue par transfusion plaquettaire, comparé à ceux recevant une greffe de moelle allogénique.

Une étude rétrospective européenne évaluant l'utilisation de G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients atteints de leucémie aiguë a suggéré une augmentation du risque de GvHD, de décès lié au traitement et de mortalité lorsque le G-CSF était administré. Dans une autre étude rétrospective internationale conduite chez des patients atteints de leucémies myéloïdes aiguë et chronique, aucun effet sur le risque de GvHD, de décès lié au traitement et de mortalité n'a été observé. Une méta-analyse d'études portant sur des greffes allogéniques, incluant les résultats de neuf essais prospectifs randomisés, de 8 études rétrospectives et d'une étude cas-contrôle, n'a pas démontré d'effet sur le risque de GvHD aiguë, de GvHD chronique ou de mortalité prématurée liée au traitement.


Risque relatif (IC 95 %) de GvHD et de décès liés au traitement suivant administration de G-CSF après greffe de moelle osseuse
 Publication
Méta-Analyse (2003)Étude rétrospective européenne (2004)Étude rétrospective internationale (2006)
Période de l'étude1986-2001(a)1992-2002(b)1995-2000(b)
N119817892110
GvHD aiguë de grade II-IV1,08 (0,87 ; 1,33)1,33 (1,08 ; 1,64)1,11 (0,86 ; 1,42)
GvHD chronique1,02 (0,82 ; 1,26)1,29 (1,02 ; 1,61)1,10 (0,86 ; 1,39)
Décès lié au traitement0,70 (0,38 ; 1,31)1,73 (1.30 ; 2,32)1,26 (0,95 ; 1,67)

(a)  L'analyse inclut les études impliquant des greffes de moelle durant cette période ; certaines études utilisaient du GM-CSF.

(b)  L'analyse inclut les patients recevant une greffe de moelle durant cette période.

Utilisation du filgrastim pour la mobilisation de cellules souches progénitrices dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une allogreffe de cellules souches progénitrices :

Chez les donneurs sains, la dose de 10 µg/kg/jour administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet de collecter chez la majorité des donneurs une quantité supérieure ou égale à 4 × 106 cellules CD 34+/kg de poids corporel du receveur après deux leucaphérèses.

L'utilisation du filgrastim chez des patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie chronique sévère (neutropénie congénitale sévère, neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) induit une augmentation prolongée du chiffre absolu des neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction du risque infectieux et de ses conséquences.

L'utilisation du filgrastim chez des patients infectés par le VIH permet de restaurer et de maintenir un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendant possible l'administration, aux doses prévues, des médicaments antiviraux et/ou d'autres médicaments myélosuppresseurs. Chez les patients infectés par le VIH ayant reçu du filgrastim, aucune augmentation de la réplication virale VIH n'a été mise en évidence.

Comme pour d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Il a été démontré que l'élimination du filgrastim suit une cinétique de premier ordre après administration sous-cutanée et intraveineuse. La demi-vie d'élimination sérique est d'environ 3,5 heures avec une clairance moyenne de 0,6 mL/min/kg. La perfusion continue de Neupogen sur une durée allant jusqu'à 28 jours chez des malades traités par autogreffe de moelle n'entraîne pas d'accumulation de filgrastim, et ne modifie pas la demi-vie d'élimination. Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose de filgrastim, administrée par voie sous-cutanée ou par voie intraveineuse, et la concentration sérique. Après administration sous-cutanée aux doses recommandées, les concentrations sériques de filgrastim sont maintenues au-dessus de 10 ng/mL pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution est d'environ 150 mL/kg.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Le filgrastim a été testé dans des études de toxicité par administration répétée d'une durée allant jusqu'à 1 an. Elles ont révélé des changements attribuables aux effets pharmacologiques attendus, incluant une augmentation du nombre de leucocytes, une hyperplasie myéloïde de la moelle osseuse, une granulopoïèse extramédullaire et une splénomégalie. Tous ces changements ont été réversibles à l'arrêt du traitement.

Les effets du filgrastim sur le développement prénatal ont été étudiés chez le rat et le lapin. L'administration intraveineuse de filgrastim à des lapins (80 µg/kg/jour) pendant la période d'organogenèse était toxique pour la femelle et a augmenté le nombre d'avortements spontanés et de pertes postimplantatoires. Une diminution de la taille moyenne des portées vivantes et du poids des fœtus a été observée.

Selon les données rapportées pour un autre produit de filgrastim similaire à Neupogen, des résultats comparables ainsi qu'une augmentation des malformations fœtales ont été observées à 100 µg/kg/jour, une dose toxique pour la femelle correspondant à une exposition systémique d'environ 50-90 fois supérieure aux expositions observées chez les patients traités avec la dose clinique de 5 µg/kg/jour. Dans cette étude, la dose sans effet nocif observé pour le développement embryo-fœtal était de 10 µg/kg/jour, ce qui correspond a une exposition systémique environ 3-5 fois supérieure aux expositions observées chez les patients traités avec la dose clinique.

Chez les rates gestantes, aucune toxicité maternelle ou fœtale n'a été observée à des doses allant jusqu'à 575 µg/kg/jour. La progéniture de rats ayant reçu du filgrastim pendant les périodes périnatales et de lactation présentait un retard dans la différenciation externe et un retard de croissance (≥ 20 µg/kg/jour), et le taux de survie était légèrement réduit (100 µg/kg/jour).

Le filgrastim n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Neupogen ne doit pas être dilué dans des solutions salines.

Le filgrastim dilué peut s'adsorber sur les matériaux en verre ou en plastique.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans Modalités de manipulation et d'élimination.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
30 mois.

A conserver entre 2 °C et 8 °C.

Une exposition accidentelle à la congélation n'affecte pas la stabilité de Neupogen.

Conserver le flacon ou la seringue dans l'emballage extérieur pour les protéger de la lumière.

Solution diluée :
La stabilité physicochimique de la solution diluée pour perfusion a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation du produit sont sous la responsabilité de l'utilisateur et la durée de conservation ne devrait normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, à moins que la reconstitution ait été effectuée sous conditions aseptiques validées et contrôlées.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Si nécessaire, Neupogen peut être dilué dans une solution de glucose à 5 %.

Une dilution à une concentration finale inférieure à 0,2 MU (2 µg)/mL n'est en aucun cas recommandée.

Avant toute utilisation, la solution doit être inspectée visuellement. Seules les solutions claires et sans particules doivent être utilisées.

Pour des patients traités par le filgrastim dilué à des concentrations inférieures à 1,5 MU (15 µg)/mL, il faut ajouter du sérum albumine humaine (SAH) afin d'obtenir une concentration finale de 2 mg/mL.

Exemple : dans un volume d'injection final de 20 mL, il faut ajouter aux doses de filgrastim inférieures à 30 MU (300 µg), 0,2 mL de SAH (Ph Eur) à 20 %.

Neupogen ne contient pas de conservateurs. Du fait du risque de contamination microbienne, les flacons et les seringues préremplies de Neupogen sont à usage unique.

Après dilution dans une solution de glucose à 5 %, Neupogen est compatible avec le verre et diverses matières plastiques incluant le PVC, la polyoléfine (un copolymère de polypropylène et de polyéthylène) et le polypropylène.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Prescription initiale hospitalière de 3 mois.
AMM3400934981180 (1991, RCP rév 19.09.2018) 30 MU fl.
3400935395382 (2002, RCP rév 31.08.2018) 30 MU ser.
3400935395153 (2002, RCP rév 31.08.2018) 48 MU ser.
  
Prix :401,18 euros (30 MU, 5 flacons).
69,49 euros (30 MU, 1 seringue préremplie).
112,02 euros (48 MU, 1 seringue préremplie).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié