NEORAL 25 mg caps molle

Mise à jour : 17 Juin 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Urologie - Néphrologie : Néphropathies glomérulaires primitives : immunosuppresseurs : Ciclosporine : Dermatologie : Psoriasis : Voie générale : Immunosuppresseurs : Inhibiteurs de la calcineurine : Ciclosporine : Immunologie - Transplantation : Immunosuppresseurs sélectifs : Inhibiteurs des cytokines : Inhibiteurs de la calcineurine : Ciclosporine : Dermatite atopique : Immunosuppresseurs : Ciclosporine (voie orale) : Ophtalmologie : Immunosuppresseurs : Ciclosporine : voie orale : Rhumatologie - Traitement de fond des rhumatismes inflammatoires : Immunosuppresseurs (Inhibiteur de la calcineurine : ciclosporine)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : INHIBITEURS DE LA CALCINEURINE (CICLOSPORINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : alpha-tocophérol, maïs huile
Colorant (capsule) : fer noir oxyde, titane dioxyde
Encre d'impression : encre pour impression
Excipient de la capsule : glycérol, gélatine
Excipient et excipient de la capsule : propylèneglycol
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : éthanol anhydre, ricin huile hydrogénée polyoxyéthylénée, cochenille
AMM3463048
Présentation(s)NEORAL 25 mg Caps molle B/60
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Capsule molle de gélatine à 10 mg (ovale, portant l'inscription « NVR 10 » imprimée en rouge ; jaune blanc), à 25 mg (ovale, portant l'inscription « NVR 25 » imprimée en rouge ; bleu-gris), à 50 mg (oblongue, portant l'inscription « NVR 50 » imprimée en rouge ; jaune blanc) ou à 100 mg (oblongue, portant l'inscription « NVR 100 » imprimée en rouge ; bleu-gris) :  Boîtes de 60, sous plaquettes.
Solution buvable à 100 mg/ml (limpide ; jaune pâle à jaune brunâtre) : Flacon de 50 ml, avec un kit de dispensation de 2 seringues graduées : la seringue de 1 ml est utilisée pour mesurer des volumes inférieurs ou égaux à 1 ml (chaque graduation de 0,05 ml correspond à 5 mg de ciclosporine) ; la seringue de 4 ml est utilisée pour mesurer des volumes de plus de 1 ml et jusqu'à 4 ml (chaque graduation de 0,1 ml correspond à 10 mg de ciclosporine).
La formulation de Néoral est un préconcentré pour microémulsion.

Composition


COMPOSITION 
Capsule :p capsule
Ciclosporine 
10 mg
ou25 mg
ou
50 mg
ou
100 mg
Excipients (communs) : alphatocophérol, éthanol anhydre, propylèneglycol, huile de maïs (mono di et triglycérides), hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin). Enveloppe de la capsule : dioxyde de titane E171, glycérol à 85 %, propylèneglycol, gélatine, oxyde de fer noir E172 (capsules à 25 mg et à 100 mg). Encre d'impression : acide carminique (E120).

Excipients à effet notoire :

Solution buvable :p 0,05 mlp 0,1 mlp ml
Ciclosporine 
5 mg10 mg100 mg
Excipients : alphatocophérol, éthanol anhydre, propylèneglycol, huile de maïs (mono di et triglycérides), hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin).

Excipients à effet notoire :

Indications


DCINDICATIONS 
Indications dans la greffe :
Greffes d'organes solides :
  • Prévention du rejet du greffon après transplantation d'organes solides.
  • Traitement du rejet cellulaire chez des patients précédemment traités par d'autres protocoles immunosuppresseurs.
Greffes de moelle osseuse :
  • Prévention du rejet après allogreffe de moelle osseuse et greffes de cellules souches.
  • Traitement préventif ou curatif de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD).
Indications « hors greffes » :
Uvéite endogène :
  • Traitement des uvéites intermédiaires ou postérieures non infectieuses, menaçant la vision, en cas d'échec du traitement conventionnel ou d'effets indésirables inacceptables de ce traitement.
  • Traitement de l'uvéite de Behçet avec accès inflammatoires répétés impliquant la rétine chez des patients ne présentant pas de manifestations neurologiques.
Syndromes néphrotiques :
  • Syndromes néphrotiques corticodépendants et corticorésistants dus à des glomérulopathies primitives telles que des lésions glomérulaires minimes, des hyalinoses segmentaires et focales ou une glomérulonéphrite membraneuse.
  • Néoral peut être prescrit pour induire et maintenir une rémission. Il peut également être prescrit pour maintenir une rémission induite par les corticoïdes, permettant le sevrage des corticoïdes.
Polyarthrite rhumatoïde :
Traitement des formes actives et sévères de polyarthrite rhumatoïde.
Psoriasis :
Traitement des formes sévères de psoriasis, chez les patients pour lesquels le traitement conventionnel est inapproprié ou inefficace.
Dermatite atopique :
Néoral est indiqué chez les patients atteints de dermatite atopique sévère nécessitant un traitement systémique.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction chez le rat et chez le lapin.

L'expérience avec Néoral chez la femme enceinte est limitée. Les femmes enceintes qui reçoivent un traitement immunosuppresseur après une greffe, y compris la ciclosporine et des protocoles thérapeutiques contenant de la ciclosporine, présentent un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines).

On dispose d'un nombre limité d'observations d'enfants exposés in utero à la ciclosporine, suivis jusqu'à l'âge d'environ 7 ans. Chez ces enfants, la fonction rénale et la pression artérielle étaient normales. Toutefois, il n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez des femmes enceintes. C'est pourquoi Néoral ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque possible pour le fœtus. La teneur en éthanol des formulations de Néoral doit aussi être prise en compte chez la femme enceinte (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).


Allaitement :

La ciclosporine passe dans le lait maternel. La teneur en éthanol des formulations de Néoral doit également être prise en compte chez la femme qui allaite (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Les mères traitées par Néoral ne doivent pas allaiter en raison du risque potentiel de Néoral de provoquer des effets indésirables graves chez le nouveau-né/nourrisson allaité. La décision doit être prise soit de s'abstenir d'allaiter, soit de s'abstenir du traitement, en prenant en compte l'importance du traitement pour la mère.

Fertilité :

On dispose de données limitées sur l'effet de Néoral sur la fécondité humaine (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
On ne dispose d'aucune donnée sur les effets de Néoral sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

La DL50 de la ciclosporine administrée par voie orale est de 2329 mg/kg chez la souris, 1480 mg/kg chez le rat et > 1000 mg/kg chez le lapin. La DL50 lors de l'administration par voie intraveineuse est de 148 mg/kg chez la souris, 104 mg/kg chez le rat et 46 mg/kg chez le lapin.

Symptômes :
L'expérience en matière de surdosage aigu avec la ciclosporine est limitée. Des doses orales de ciclosporine allant jusqu'à 10 g (environ 150 mg/kg) ont eu des conséquences cliniques relativement mineures, telles que vomissements, somnolence, céphalées, tachycardie et, chez quelques patients, une altération modérément sévère et réversible de la fonction rénale. Toutefois, des symptômes graves d'intoxication ont été rapportés après un surdosage accidentel en ciclosporine par voie parentérale chez des nouveau-nés prématurés.
Traitement :
Dans tous les cas de surdosage, des mesures d'ordre général doivent être suivies et des traitements symptomatiques administrés. Dans les premières heures qui suivent une administration orale, les vomissements provoqués et le lavage gastrique peuvent être utiles. La ciclosporine est peu dialysable et n'est pas bien éliminée par hémoperfusion sur charbon actif.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine (code ATC : L04AD01).

La ciclosporine (également connue sous le nom de ciclosporine A) est un polypeptide cyclique à 11 acides aminés. Il s'agit d'un immunosuppresseur puissant, qui, chez l'animal, prolonge la survie des allogreffes de peau, cœur, rein, pancréas, moelle osseuse, intestin grêle ou poumon. Les études suggèrent que la ciclosporine inhibe les réactions immunitaires à médiation cellulaire, y compris l'immunité de l'allogreffe, l'hypersensibilité retardée cutanée, l'encéphalomyélite allergique expérimentale, l'arthrite à l'adjuvant de Freund, la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) et aussi la production d'anticorps dépendante des lymphocytes T. Au niveau cellulaire, elle inhibe la production et la libération de lymphokines, notamment l'interleukine 2 (facteur de croissance des lymphocytes T, TCGF). La ciclosporine semble bloquer les lymphocytes quiescents en phase G0 ou G1 du cycle cellulaire, et inhibe la libération de lymphokines par les lymphocytes T activés lors de la stimulation antigénique.

Les données disponibles suggèrent que l'action de la ciclosporine sur les lymphocytes est spécifique et réversible. Contrairement aux agents cytostatiques, elle ne diminue pas l'hématopoïèse et n'a pas d'effet sur les fonctions des cellules phagocytaires.

Des greffes d'organes solides et de moelle osseuse ont été réalisées avec succès chez l'Homme en utilisant la ciclosporine pour prévenir et traiter le rejet et la réaction du greffon contre l'hôte. La ciclosporine a été utilisée avec succès chez des patients transplantés hépatiques, qu'ils soient positifs ou négatifs au virus de l'hépatite C (VHC). Des effets bénéfiques du traitement par la ciclosporine ont également été montrés dans diverses pathologies dont l'origine auto-immune est établie ou suspectée.

Population pédiatrique :
Il a été montré que la ciclosporine est efficace dans le syndrome néphrotique corticodépendant.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après administration orale de Néoral, le pic de concentration sanguine de ciclosporine est obtenu en 1 à 2 heures. La biodisponibilité orale absolue après administration de Néoral est de 20 à 50 %. Une diminution d'environ 13 et 33 % de l'ASC et de la Cmax a été observée lorsque Néoral était administré avec un repas riche en graisse. La relation entre la dose administrée et l'exposition (ASC) de la ciclosporine est linéaire dans l'intervalle de dose thérapeutique. Les variabilités inter et intra-individuelles de l'ASC et de la Cmax sont d'environ 10-20 %. Les capsules molles de Néoral et la solution buvable de Néoral sont bioéquivalentes.
L'administration de Néoral entraîne une Cmax plus élevée de 59 % et une biodisponibilité plus élevée d'environ 29 % par rapport à Sandimmun. Les données disponibles montrent qu'après conversion de Sandimmun capsules molles à Néoral capsules molles selon un rapport de 1/1, les concentrations résiduelles dans le sang total sont comparables, et restent dans l'intervalle thérapeutique souhaité. L'administration de Néoral améliore la linéarité entre la dose et l'exposition (ASCB) de la ciclosporine. Il procure un profil d'absorption plus constant avec une moindre influence des prises alimentaires concomitantes et du rythme circadien que Sandimmun.
Distribution :
La ciclosporine se distribue largement dans l'espace extravasculaire, avec un volume apparent de distribution moyen de 3,5 l/kg. Dans le sang, la répartition est la suivante : 33-47 % dans le plasma, 4-9 % dans les lymphocytes, 5-12 % dans les granulocytes et 41-58 % dans les hématies. Dans le plasma, 90 % environ de la ciclosporine sont liés aux protéines, principalement les lipoprotéines.
Biotransformation :
La ciclosporine est fortement métabolisée en une quinzaine de métabolites. Le métabolisme se fait principalement au niveau hépatique via le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et les principales voies métaboliques relèvent de monohydroxylation, de dihydroxylation et des N-déméthylation à différents endroits de la molécule. Tous les métabolites identifiés jusqu'à présent contiennent la structure peptidique intacte du composant parent ; certains possèdent une faible activité immunosuppressive (jusqu'à un dixième de médicament inchangé).
Élimination :
L'élimination est essentiellement biliaire, avec seulement 6 % de la dose excrétés dans l'urine après administration orale ; seulement 0,1 % est excrété dans l'urine sous forme de molécule mère inchangée.
Les données disponibles sur la demi-vie d'élimination terminale de la ciclosporine sont très variables selon la méthode de dosage employée et la population cible. La demi-vie d'élimination terminale a varié de 6,3 heures chez des volontaires sains à 20,4 heures chez des patients atteints d'une maladie hépatique sévère (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi). La demi-vie d'élimination des patients transplantés rénaux était d'environ 11 heures, soit dans l'intervalle de 4 à 25 heures.
Populations particulières :
Patients insuffisants rénaux :
Dans une étude conduite chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la clairance systémique représentait les deux tiers environ de la clairance systémique moyenne atteinte chez des patients ayant une fonction rénale normale. Moins de 1 % de la dose administrée est éliminé par dialyse.
Patients présentant une insuffisance hépatique :
Une augmentation de l'exposition de la ciclosporine d'environ 2 à 3 fois a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Dans une étude conduite chez des patients atteints de maladie hépatique sévère avec cirrhose prouvée par biopsie, la demi-vie d'élimination terminale a été de 20,4 heures (extrêmes : 10,8 et 48,0 heures) contre 7,4 à 11,0 heures chez des sujets sains.
Population pédiatrique :
Les données de pharmacocinétiques chez des patients pédiatriques recevant Néoral ou Sandimmun sont très limitées. Chez 15 patients transplantés rénaux âgés de 3 à 16 ans, la clairance de la ciclosporine dans le sang total après administration intraveineuse de Sandimmun était de 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (analyse : RIA Cyclo-Trac spécifique). Au cours d'une étude chez 7 patients transplantés rénaux âgés de 2 à 16 ans, la clairance de la ciclosporine était dans l'intervalle 9,8-15,5 ml/min/kg. Chez 9 patients transplantés hépatiques âgés de 0,65 à 6 ans, la clairance était de 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (analyse : CLHP). Par rapport aux données chez les patients adultes transplantés, la différence de la biodisponibilité entre Néoral et Sandimmun dans la population pédiatrique est comparable à celle observée chez les adultes.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

La ciclosporine per os n'a pas montré d'effet tératogène ni mutagène lors des tests standard (jusqu'à 17 mg/kg/jour chez le rat et 30 mg/kg/jour chez le lapin, per os). A des doses toxiques (30 mg/kg/jour chez le rat et 100 mg/kg/jour chez le lapin, per os), la ciclosporine s'est avérée embryo et fœtotoxique, comme l'ont indiqué l'augmentation de la mortalité pré et postnatale, la réduction du poids fœtal et les retards de développement du squelette.

Dans deux études publiées, des lapins exposés à la ciclosporine in utero (à la dose de 10 mg/kg/jour par voie sous-cutanée) ont présenté une réduction du nombre de néphrons, une hypertrophie rénale, une hypertension systémique et l'installation progressive d'une insuffisance rénale jusqu'à l'âge de 35 semaines. L'incidence des communications interventriculaires a été trouvée augmentée chez les fœtus portés par des rates gravides ayant reçu 12 mg/kg/jour de ciclosporine par voie intraveineuse (soit deux fois la dose intraveineuse recommandée chez l'Homme). Ces résultats n'ont pas été observés dans d'autres espèces et on ne connaît pas leur pertinence chez l'Homme. Aucune altération de la fertilité n'a été montrée dans les études chez des rats mâles et femelles.

De nombreux tests de génotoxicité in vitro et in vivo ont été menés avec la ciclosporine et ils n'ont pas montré de potentiel mutagénique cliniquement pertinent.

Les études de carcinogénicité ont été conduites chez des rats et souris mâles et femelles. Dans l'étude de 78 semaines chez la souris à des doses de 1, 4 et 16 mg/kg/jour, une tendance statistiquement significative à l'augmentation des lymphomes lymphocytiques a été trouvée chez les femelles et, chez les mâles qui avaient reçu la dose moyenne, l'incidence des carcinomes hépatocellulaires a été significativement supérieure aux valeurs témoins. Dans l'étude de 24 mois chez le rat à des doses de 0,5, 2 et 8 mg/kg/jour, la fréquence d'adénomes langerhansiens a été statistiquement plus élevée chez les animaux traités à la dose faible que chez les témoins. La fréquence des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes pancréatiques était indépendante de la dose administrée.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Capsules :
Durée de conservation :
2 ans.
A conserver à une température ambiante ne dépassant pas 25 °C. Une augmentation de la température de conservation jusqu'à 30 °C sur une durée totale de 3 mois maximum n'affecte pas la qualité du produit. Les capsules de Néoral doivent être laissées dans les plaquettes jusqu'à leur utilisation. Lorsque la plaquette est ouverte, une odeur caractéristique se remarque. Ceci est normal et ne signifie pas qu'il y a un problème avec la capsule.
Solution buvable :
Durée de conservation :
3 ans.
Néoral, solution buvable doit être conservé à une température comprise entre 15 °C et 30 °C mais en évitant de préférence un stockage en dessous de 20 °C pendant plus d'un mois car Néoral contient des composants huileux d'origine naturelle qui ont tendance à se solidifier à basse température. Un gel peut se former au-dessous de 20 °C, mais la formation de ce gel est réversible jusqu'à des températures de 30 °C. De petites paillettes ou un léger sédiment peuvent persister. Ceux-ci ne remettent pas en cause l'efficacité et la sécurité du produit et l'administration au moyen de la pipette reste fiable. Néoral, solution buvable doit être utilisé dans les 2 mois après ouverture.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Capsules :
Pas d'exigences particulières.
Solution buvable :
Néoral, solution buvable, est livré avec deux seringues graduées. La seringue de 1 ml est utilisée pour mesurer des volumes inférieurs ou égaux à 1 ml (chaque graduation de 0,05 ml correspond à 5 mg de ciclosporine). La seringue de 4 ml est utilisée pour mesurer des volumes de plus de 1 ml et jusqu'à 4 ml (chaque graduation de 0,1 ml correspond à 10 mg de ciclosporine).
Utilisation initiale de Néoral, solution buvable :
1. Soulever la capsule plastique au centre de l'anneau métallique d'étanchéité.
2. Arracher complètement l'anneau d'étanchéité.
Schéma
3. Enlever le bouchon noir et le jeter.
4. Bien enfoncer le tube plongeur à bouchon blanc dans le goulot du flacon.
Schéma
5. Choisir la seringue en fonction du volume prescrit. Pour un volume inférieur ou égal à 1 ml, utiliser la seringue de 1 ml. Pour un volume supérieur à 1 ml, utiliser la seringue de 4 ml. Insérer l'embout de la seringue dans le bouchon blanc.
6. Aspirer le volume de solution prescrit (positionner la partie inférieure de l'anneau du piston en face de la graduation correspondant au volume prescrit).
Schéma
7. Éliminer les grosses bulles d'air en poussant et tirant le piston à plusieurs reprises avant de retirer la seringue contenant la dose prescrite. La présence de quelques petites bulles n'a pas d'importance et n'a aucune influence sur la dose.
8. Vider le médicament hors de la seringue dans un petit verre contenant une boisson liquide (à l'exception du jus de pamplemousse). Éviter tout contact entre la seringue et le liquide contenu dans le verre. Le médicament peut être mélangé juste avant la prise. Mélanger et boire immédiatement l'intégralité du mélange. Une fois mélangé, le liquide doit être pris immédiatement après la préparation.
Schéma
9. Après utilisation, essuyer uniquement l'extérieur de la seringue, exclusivement avec un mouchoir sec, avant de la remettre dans son étui. Laisser le bouchon blanc et le tube plongeur en place dans le flacon. Fermer le flacon avec le bouchon fourni.
Schéma
Utilisations ultérieures :
Reprendre au point 5.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière d'une durée de 6 mois.
AMM3400934630774 (1997, RCP rév 27.11.2017) caps 10 mg.
3400934630484 (1995, RCP rév 27.11.2017) caps 25 mg.
3400934630545 (1995, RCP rév 27.11.2017) caps 50 mg.
3400934630606 (1995, RCP rév 27.11.2017) caps 100 mg.
3400934633157 (1995, RCP rév 27.11.2017) flacon 50 ml.
Mis sur le marché en 1996 (capsules à 25 mg, 50 mg, 100 mg et flacon de 50 ml) et en 1999 (capsules à 10 mg).
  
Prix :23,59 euros (60 capsules à 10 mg).
57,20 euros (60 capsules à 25 mg).
112,83 euros (60 capsules à 50 mg).
224,08 euros (60 capsules à 100 mg).
187,00 euros (flacon de 50 ml).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
SANDIMMUN 25 mg caps molle I NR