ADVATE 500 UI/2 ml pdre/solv p sol inj

Mise à jour : 24 Janvier 2018
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies : Antihémorragiques (Facteurs sanguins de la coagulation)
Classification ATC :
SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES : ANTIHEMORRAGIQUES - VITAMINE K ET AUTRES HEMOSTATIQUES : FACTEURS DE LA COAGULATION SANGUINE (FACTEUR VIII DE COAGULATION)
Statut
Commercialisé
Excipients : mannitol, sodium chlorure, histidine, tréhalose, calcium chlorure, trométamol, polysorbate 80, glutathion
Excipient du solvant : eau ppi
Excipients à effet notoire :
EEN avec dose seuil : sodium
AMM
Présentation(s)ADVATE 500 UI/2 ml Pdre/solv p sol inj Fl+Fl/2ml+Disp
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier
AMM
Présentation(s)ADVATE 500 UI/2 ml Pdre/solv p sol inj Fl+Fl/2ml+Disp
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre (friable de couleur blanche à légèrement grise) et solvant pour solution injectable IV (limpide et incolore) à 250 UI, à 500 UI, à 1000 UI ou à 1500 UI :  Flacon de poudre + flacon de 2 ml de solvant* avec système prêt à l'emploi (Baxject III), coffrets unitaires.
Poudre (friable de couleur blanche à légèrement grise) et solvant pour solution injectable IV (limpide et incolore) à 2000 UI ou à 3000 UI :  Flacon de poudre + flacon de 5 ml de solvant* avec système prêt à l'emploi (Baxject III), coffrets unitaires.

*  Le flacon de poudre et le flacon de solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution.

Composition


COMPOSITION 
Poudre :p flacon
Octocog alfa* (DCI) 
250 UI**
ou500 UI**
ou1000 UI**
ou1500 UI**
ou2000 UI**
ou3000 UI**

* L'octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain [rDNA]) est une protéine purifiée, qui a 2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules d'ovaire d'hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d'origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.

**  Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique d'Advate est d'environ 4000-10 000 UI/mg de protéine.
Excipients (communs) : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol, polysorbate 80, glutathion (réduit).Résidu de fabrication : protéines de souris et de hamster.

Solvant : eau ppi stérilisée.

Après reconstitution avec 2 ml de solvant, chaque millilitre de solution pour injection contient approximativement : 125 UI/ml (Advate 250 UI), 250 UI/ml (Advate 500 UI), 500 UI/ml (Advate 1000 UI), 750 UI/ml (Advate 1500 UI) d'octocog alfa.

Après reconstitution avec 5 ml de solvant, chaque millilitre de solution pour injection contient approximativement : 400 UI/ml (Advate 2000 UI) et 600 UI/ml (Advate 3000 UI) d'octocog alfa.

Excipient à effet notoire : sodium (0,45 mmol soit 10 mg/flacon).

Indications


DCINDICATIONS 
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). Advate est indiqué dans tous les groupes d'âge.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Aucune étude de reproduction animale n'a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l'allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Advate n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été signalé.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin (code ATC : B02BD02).

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. Advate contient du facteur VIII de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.

L'octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l'octocog alfa se lie dans la circulation sanguine au facteur von Willebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l'activité du facteur VIII provoquant des accidents hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.

Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients sous ITI (étude 060703) et la compilation des données du registre est en cours.

Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés chez 53 PPT (patients préalablement traités) : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre 20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 heures ± 6 , n = 23) et un schéma posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 heures ± 6 , n = 30). Le schéma posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Advate dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l'« Induction de Tolérance Immune (ITI) chez les patients souffrant d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé des inhibiteurs du facteur VIII » et dans le « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients souffrant d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Toutes les études pharmacocinétiques avec Advate ont été réalisées chez des hémophiles A sévères à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2 %) préalablement traités. L'analyse des échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l'aide du test chronométrique en un temps.

Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole. Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans), les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du patient au moment de la perfusion.


Tableau 3 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant Advate par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre (moyenne ± écart-type)Nourrisson (n = 5)Enfant (n = 30)Enfant plus âgé (n = 18)Adolescent (n = 33)Adulte (n = 109)
AUC totale (UI*h/dl)1362,1 ± 311,81180,0 ± 432,71506,6 ± 530,01317,1 ± 438,61538,5 ± 519,1
Récupération incrémentielle corrigée à Cmax (UI/dl par UI/kg)(a)2,2 ± 0,6 1,8 ± 0,42,0 ± 0,52,1 ± 0,62,2 ± 0,6
Demi-vie (h) 9,0 ± 1,59,6 ± 1,711,8 ± 3,812,1 ± 3,212,9 ± 4,3
Concentration plasmatique maximale après la perfusion (UI/dl) 110,5 ± 30,290,8 ± 19,1100,5 ± 25,6107,6 ± 27,6111,3 ± 27,1
Temps de séjour moyen (h) 11,0 ± 2,812,0 ± 2,715,1 ± 4,715,0 ± 5,016,2 ± 6,1
Volume de distribution à l'état d'équilibre (dl/kg)0,4 ± 0,10,5 ± 0,10,5 ± 0,20,6 ± 0,20,5 ± 0,2
Clairance (ml/kg*h) 3,9 ± 0,94,8 ± 1,53,8 ± 1,54,1 ± 1,03,6 ± 1,2

(a)  Calculée à l'aide de la formule (Cmax-taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg, où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.

L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'Advate dans la population pédiatrique sont similaires aux valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (moins de 6 ans) à celles des adultes, ce qui serait en partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.

Il n'existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec Advate sur des patients non précédemment traités.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITE PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Advate 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI : une étude de tolérance locale chez le lapin a démontré qu'Advate reconstitué avec 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée était bien toléré après administration intraveineuse. Une légère rougeur transitoire au site d'administration a été observée après administration intra-artérielle et après administration à proximité de la veine. Néanmoins, aucun changement histopathologique indésirable lié n'a pu être observé, ce qui corrobore la nature transitoire de ce résultat.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation avant ouverture du flacon de poudre :
2 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de conservation à température ambiante doit être indiquée sur l'emballage. Le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur.

Conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Après reconstitution :
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 3 heures à 25 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Advate doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.

Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.

Reconstitution avec le dispositif Baxject III :
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette.
  1. Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
  2. Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
  3. Ouvrir l'emballage Advate en décollant le couvercle. Retirer le système Baxject III de la plaquette.
  4. Placer Advate sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (figure 1). Le flacon de solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le faire, ultérieurement.
  5. Tout en tenant Advate d'une main dans le système Baxject III, appuyer fermement sur le flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant s'écoule dans le flacon Advate (figure 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est terminé.
  6. Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre Advate est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
Figure 1 :
Schéma
Figure 2 :
Schéma
Figure 3 :
Schéma
Administration :
Utiliser une technique aseptique.
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N'utiliser la solution que si elle est limpide et incolore.
  1. Retirer l'opercule bleu du système Baxject III. Ne pas remplir la seringue d'air. Connecter la seringue au système Baxject III.
  2. Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en arrière.
  3. Retirer la seringue.
  4. Fixer l'aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n'excédant pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d'Advate. Si une augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Prescription initiale hospitalière de 6 mois.
Délivrance réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé.
AMMEU/1/03/271/017 ; CIP 3400958720291 (250 UI).
EU/1/03/271/018 ; CIP 3400958720413 (500 UI).
EU/1/03/271/019 ; CIP 3400958720642 (1000 UI).
EU/1/03/271/020 ; CIP 3400958720871 (1500 UI).
EU/1/03/271/015 ; CIP 3400958720932 (2000 UI).
EU/1/03/271/016 ; CIP 3400958721014 (3000 UI).
RCP révisés le 24.11.2017.
Collect.
Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400894062585 (flacon de poudre à 250 UI) : 162,00 euros.
UCD 3400894062707 (flacon de poudre à 500 UI) : 324,00 euros.
UCD 3400894062295 (flacon de poudre à 1000 UI) : 648,00 euros.
UCD 3400894062356 (flacon de poudre à 1500 UI) : 972,00 euros.
UCD 3400894062417 (flacon de poudre à 2000 UI) : 1296,00 euros.
UCD 3400894062646 (flacon de poudre à 3000 UI) : 1944,00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Titulaire de l'AMM : Baxter AG. Industriestrasse, 67. A-1221 Vienne. Autriche.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié