EURARTESIM 320 mg/40 mg cp pellic

Mise à jour : 24 Juin 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Infectiologie - Parasitologie - Antiparasitaires systémiques : Antipaludiques (Pipéraquine + arténimol)
Classification ATC :
ANTIPARASITAIRES, INSECTICIDES : ANTIPROTOZOAIRES - ANTIPALUDEENS : ARTEMISININE ET DERIVES, EN ASSOCIATION (ARTENIMOL ET PIPERAQUINE)
Pipéraquine tétraphosphate tétrahydrate
Arténimol
Statut
Commercialisé
Excipients : amidon prégélatinisé, dextrine, croscarmellose sel de Na, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde
Excipient et pelliculage : hypromellose
Pelliculage : macrogol 400
AMM2175198
Présentation(s)EURARTESIM 320 mg/40 mg Cpr pell Plq/12
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 320 mg/40 mg (oblong, biconvexe, blanc, dimensions 16 x 8 mm, épaisseur 5,5 mm, portant une barre de cassure avec deux lettres « σ » sur une face) :  Boîte de 12, sous plaquettes.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Pipéraquine tétraphosphate tétrahydraté (PQP) exprimé en pipéraquine tétraphosphate 
320 mg
Arténimol 
40 mg
Excipients : amidon prégélatinisé, dextrine, hypromellose (E464), croscarmellose sodique, stéarate de magnésium (E572). Pelliculage : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400.

Indications


DCINDICATIONS 
Eurartesim est indiqué dans le traitement du paludisme non compliqué causé par Plasmodium falciparum chez les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons âgés de 6 mois et plus et pesant 5 kg ou plus.
Il convient de prendre en considération les recommandations officielles pour le choix du traitement antipaludique adapté pour la prise en charge locale du paludisme.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il existe des données limitées (n = 3) sur l'utilisation de l'arténimol/pipéraquine pendant le premier trimestre de grossesse. Au vu des données animales, Eurartesim est susceptible de provoquer des malformations graves lorsqu'il est administré pendant le premier trimestre de grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Sécurité préclinique). Les études de reproduction réalisées avec des dérivés de l'artémisinine ont montré un potentiel tératogène, avec un risque plus élevé pendant les premiers mois de gestation (cf Sécurité préclinique). La pipéraquine n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin.

Par conséquent, Eurartesim ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de grossesse si d'autres antipaludiques efficaces et adaptés sont disponibles (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).Un nombre important de données (plus de 3000 grossesses) sur l'utilisation de l'arténimol/pipéraquine pendant le deuxième et le troisième trimestres n'a mis en évidence aucun effet pour le fœtus. Dans les études du développement périnatal et postnatal chez le rat, la pipéraquine a été associée à des complications de la mise-bas. Cependant, il n'a pas été observé de retard du développement des nouveau-nés après l'exposition in utero ou après allaitement (cf Sécurité préclinique). Par conséquent, si Eurartesim est plus adapté pour une femme enceinte que d'autres traitements combinés à base d'artémisinine pour lesquels il existe une expérience plus étendue (ou que l'association sulfadoxine/pyriméthamine), il peut être utilisé pendant le deuxième et le troisième trimestres de grossesse.


Allaitement :

Les données chez l'animal semblent indiquer une excrétion de la pipéraquine dans le lait maternel mais aucune donnée clinique n'est disponible. Les femmes recevant Eurartesim ne doivent pas allaiter pendant le traitement.

Fertilité :

Il n'existe pas de données spécifiques concernant les effets de la pipéraquine sur la fertilité ; cependant, aucun effet indésirable n'a été rapporté jusqu'à présent dans le cadre d'une utilisation clinique. De plus, les données des études effectuées chez l'animal montrent que l'arténimol n'a pas d'effet sur la fertilité mâle et femelle.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
L'analyse des événements indésirables rapportés au cours des études cliniques permet de penser qu'Eurartesim n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines lorsque le patient ne présente plus les symptômes aigus de l'accès de paludisme.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Dans les études cliniques, 9 patients ont reçu le double de la dose cumulée indiquée d'Eurartesim. Le profil de tolérance chez ces patients n'a pas été différent de celui qui est observé chez les patients recevant la dose recommandée et aucun événement indésirable grave n'a été rapporté.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être administré si besoin avec maintien d'une voie d'abord et une surveillance de l'ECG en raison de la possibilité d'allongement de l'intervalle QTc (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antiprotozoaires, antipaludiques, artémisinine et dérivés, combinaisons.

Code ATC : P01BF05.

Effets pharmacodynamiques :
L'arténimol peut atteindre des concentrations élevées dans les érythrocytes parasités. Il est probable que sa liaison endoperoxyde soit essentielle à l'activité antipaludique, en provoquant l'altération du système membranaire du parasite par l'intermédiaire de la formation des radicaux libres, ce qui inclut notamment :
  • Inhibition du calcium ATPase du réticulum sarcoplasmique/endoplasmique de Plasmodium falciparum.
  • Interférence avec le transport des électrons mitochondriaux.
  • Interférence avec les protéines de transport du parasite.
  • Perturbation de la fonction mitochondriale du parasite.
Le mécanisme d'action exact de la pipéraquine n'est pas élucidé, mais il est probablement identique à celui de la chloroquine qui est un analogue structurel proche. La chloroquine se lie à l'hème toxique (provenant de l'hémoglobine du patient) dans le parasite palustre, en empêchant sa détoxification par une étape de polymérisation.
La pipéraquine est une bisquinoléine et cette classe a montré une bonne activité antiparasitaire in vitro sur les souches de Plasmodium résistantes à la chloroquine. La structure bisquinolone volumineuse peut être importante pour l'activité sur les souches résistantes à la chloroquine et la pipéraquine pourrait agir par les mécanismes suivants :
  • Inhibition des transporteurs qui assure l'exocytose de la chloroquine à partir des vacuoles digestives du parasite.
  • Inhibition de la dégradation de l'hème dans les vacuoles digestives du parasite.
Une résistance à la pipéraquine (utilisée en monothérapie) a été rapportée.
L'efficacité et la sécurité d'Eurartesim ont été évaluées dans deux grandes études cliniques randomisées en ouvert :
L'étude DM040010 a été menée en Asie chez des patients adultes et pédiatriques atteints de paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué. Eurartesim a été comparé à l'artésunate + méfloquine (AS + MQ). Le critère d'évaluation principal de jugement était le taux de guérison corrigé par PCR au 63e jour.
L'étude DM040011 a été menée chez des patients pédiatriques africains atteints de paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué. Eurartesim a été comparé à l'artéméther + luméfantrine (A + L). Le critère d'évaluation principal était le taux de guérison corrigé par le génotypage par PCR, au 28e jour.
Les résultats pour le critère principal de jugement dans les populations en intention de traiter modifiée ([ITTm], populations définies comme tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude, à l'exclusion des patients perdus de vue pour des raisons inconnues) ont été les suivants :
ÉtudeTaux de guérison corrigé par PCR (ITTm)
EurartesimAS + MQA + LIC à 95 % bilatéral pour la différence entre traitements (Eurartesim - comparateur)
valeur P
DM040010 (n = 1087)97 %95,3 %-(-0,84, 4,19) %
P = 0,161
DM040011 (n = 1524)92,7 %-94,8 %(-4,59, 0,45) %
P = 0,128
Dans chaque cas, les résultats ont confirmé qu'Eurartesim n'était pas inférieur au médicament comparateur. Dans les deux études, le taux d'échec thérapeutique réel a été inférieur au seuil d'efficacité de 5 % défini par l'OMS.
Les taux de guérison corrigés par PCR par tranches d'âge dans les populations ITTm sont présentés dans le tableau ci-dessous pour les études asiatique et africaine respectivement :
ÉtudeTaux de guérison corrigé par PCR (ITTm)
EurartesimAS + MQA + LIC à 95 % bilatéral pour la différence entre traitements (Eurartesim - comparateur)
valeur P
DM040010 (n = 1087)
≤ 5 ans100 %100 %--
> 5 à ≤ 12 ans98,2 %96,5 %-(-3,67, 7,09) %
P = 0,605
> 12 à ≤ 18 ans97,3 %100 %-(-6,40, 0,99) %
P = 1,000
> 18 à ≤ 64 ans96,6 %94,4 %-(-0,98, 5,30) %
P = 0,146
DM040011 (n = 1524)
≤ 1 an91,5 %-98,5 %(-12,66, -1,32) %*
P = 0,064
> 1 à ≤ 2 ans92,6 %-94,6 %(-6,76, 2,63) %
P = 0,413
> 2 à ≤ 5 ans93,0 %-94,0 %(-4,41, 2,47) %
P = 0,590
*  Cet IC est une estimation asymptotique parce que l'IC exact n'a pas pu être calculé.

Dans le registre européen de pharmacovigilance, 25 patients pesant 100 kg et plus (de 100 à 121 kg) ont été traités avec 4 comprimés à 320 mg/40 mg de PQP/arténimol pendant 3 jours. Vingt-deux de ces patients ne présentaient plus d'infection parasitaire lors du dernier examen microscopique du prélèvement sanguin ; il n'a pas été réalisé d'examen parasitologique du sang chez trois des patients. Une guérison clinique a été observée chez tous les patients.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Les profils pharmacocinétiques de l'arténimol et de la pipéraquine ont été étudiés chez des modèles animaux et chez différentes populations humaines (volontaires sains, patients adultes et patients pédiatriques).

Absorption :
L'arténimol est absorbé très rapidement, le Tmax étant d'environ 1 à 2 heures après administration unique et répétée. Chez des patients, la Cmax moyenne (% CV) et l'ASCINF de l'arténimol (observées après la première dose d'Eurartesim) ont été respectivement de 752 ng/ml (47 %) et 2,002 ng/ml x h (45 %).
La biodisponibilité de l'arténimol semble être plus élevée chez les patients impaludés que chez les volontaires sains, peut-être parce que le paludisme lui-même exerce un effet sur le devenir de l'arténimol. L'altération de la fonction hépatique associée au paludisme peut être une explication dans le sens où elle entraînerait une augmentation de la biodisponibilité de l'arténimol (diminution de l'effet de premier passage) sans modifier sa demi-vie d'élimination apparente, qui est limitée par la vitesse d'absorption. Chez des hommes volontaires sains à jeun, la Cmax moyenne et l'ASCINF de l'arténimol ont été respectivement de 180-552 ng/ml et 516-684 ng/ml × h.
L'exposition systémique à l'arténimol a été légèrement plus faible après la dernière dose d'Eurartesim (jusqu'à 15 % par rapport à la première dose). Les paramètres pharmacocinétiques de l'arténimol ont été similaires chez les volontaires sains d'origines asiatique et caucasienne. L'exposition systémique à l'arténimol le dernier jour de traitement a été plus élevée chez les femmes que chez les hommes, avec une différence de l'ordre de 30 %.
Chez les volontaires sains, l'exposition à l'arténimol a été augmentée de 43 % lorsque le médicament a été administré avec un repas riche en graisses/hypercalorique.
La pipéraquine, un composé hautement lipophile, est absorbée lentement. Chez l'homme, le Tmax de la pipéraquine est d'environ 5 heures après administration de doses uniques et répétées. Chez les patients, la Cmax moyenne (% CV) et l'ASC0-24 (observées après la première dose d'Eurartesim) ont été respectivement de 179 ng/ml (62 %) et 1,679 ng/ml x h (47 %). Du fait de son élimination lente, la pipéraquine s'accumule dans le plasma après des administrations répétées, avec un facteur d'accumulation d'environ 3. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéraquine ont été similaires chez les volontaires sains d'origines asiatique et caucasienne. En revanche, la concentration plasmatique maximale de la pipéraquine le dernier jour de traitement par Eurartesim a été plus élevée chez les femmes volontaires saines que chez les hommes volontaires sains, la différence étant de l'ordre de 30 à 50 %.
Chez les volontaires sains, l'exposition à la pipéraquine est multipliée par 3 environ en cas d'administration avec un repas riche en graisses/hypercalorique. Cet effet pharmacocinétique s'accompagne d'une augmentation de l'effet d'allongement de l'intervalle QT. Par conséquent, Eurartesim doit être pris avec de l'eau 3 heures au moins après le dernier repas et aucun aliment ne doit être consommé pendant les 3 heures suivant la prise de chaque dose (cf Posologie et Mode d'administration).
Distribution :
La pipéraquine et l'arténimol sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines : la liaison aux protéines observée dans les études in vitro a été de 44 à 93 % pour l'arténimol et supérieure à 99 % pour la pipéraquine. De plus, les données in vitro et in vivo chez l'animal indiquent que la pipéraquine et l'arténimol ont tendance à s'accumuler dans les érythrocytes.
Chez l'humain, le volume de distribution de l'arténimol est faible (0,8 l/kg, CV 35,5 %). Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéraquine observés chez l'humain indiquent que le volume de distribution de cette substance active est important (730 l/kg ; CV 37,5 %).
Biotransformation :
L'arténimol est transformé principalement en α-arténimol-ß-glycuroconjugué (α-arténimol-G). Les études sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'arténimol était métabolisé en α-arténimol-G par des UDP-glucuronosyltransférases (UGT1A9 et UGT2B7) sans contribution du cytochrome P450 au métabolisme. Les études d'interactions in vitro ont montré que l'arténimol est un inhibiteur du CYP1A2 ; par conséquent, l'arténimol peut augmenter les concentrations plasmatiques des substrats du CYP1A2 (cf Interactions).
Les études de métabolisme in vitro ont montré que la pipéraquine est métabolisée par les hépatocytes humains (environ 85 % de la pipéraquine était encore présente après 2 heures d'incubation à 37 °C). La pipéraquine est métabolisée essentiellement par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par les CYP2C9 et CYP2C19. La pipéraquine est un inhibiteur du CYP3A4 (également de façon temps-dépendante) et, dans une moindre mesure, du CYP2C19, tandis qu'elle exerce un effet inducteur sur le CYP2E1.
Aucun effet n'a été observé sur le métabolisme de la pipéraquine dans des hépatocytes humains lorsque la pipéraquine a été incubée avec l'arténimol. Les principaux métabolites de la pipéraquine ont été un produit de clivage de l'acide carboxylique et un produit mono-N-oxydé.
Dans les études menées chez l'homme, la pipéraquine s'est révélée être un inhibiteur faible de l'enzyme CYP3A4, tandis que les inhibiteurs puissants de l'activité de cette enzyme ont entraîné une faible inhibition du métabolisme de la pipéraquine (cf Interactions).
Élimination :
La demi-vie d'élimination de l'arténimol est d'environ 1 heure. La clairance orale moyenne chez les patients adultes impaludés a été de 1,34 l/h/kg. La clairance orale moyenne a été légèrement supérieure chez les patients pédiatriques, cependant les différences ont été mineures (< 20 %). L'arténimol est éliminé par métabolisme (essentiellement par glucuroconjugaison). Chez les volontaires sains, son élimination a été légèrement plus faible chez les femmes que chez les hommes. Les données concernant l'excrétion de l'arténimol chez l'humain sont rares. Cependant, il est rapporté dans la littérature que l'excrétion de la substance active sous forme inchangée dans les urines et les fèces humaines est négligeable pour les dérivés de l'artémisinine.
La demi-vie d'élimination de la pipéraquine est d'environ 22 jours chez les patients adultes et d'environ 20 jours chez les patients pédiatriques. La clairance orale moyenne a été de 2,09 l/h/kg chez les patients impaludés adultes et de 2,43 l/h/kg chez les patients pédiatriques. Du fait de sa longue demi-vie d'élimination, la pipéraquine s'accumule après des administrations répétées.
Les études chez l'animal ont montré que la pipéraquine radiomarquée est excrétée par voie biliaire, l'excrétion urinaire étant négligeable.
Pharmacocinétique dans les populations particulières :
Il n'a pas été réalisé d'études pharmacocinétiques spécifiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale ou chez les sujets âgés.
Dans une étude pharmacocinétique pédiatrique et sur la base de prélèvements très limités, des différences mineures de la pharmacocinétique de l'arténimol ont été observées entre les populations pédiatrique et adulte. La clairance moyenne (1,45 l/h/kg) a été légèrement plus rapide chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes (1,34 l/h/kg), tandis que le volume de distribution moyen a été plus faible chez les patients pédiatriques (0,705 l/kg) que chez les patients adultes (0,801 l/kg).
La même comparaison a montré que la constante de vitesse d'absorption de la pipéraquine et la demi-vie terminale chez l'enfant sont essentiellement similaires à celles observées chez l'adulte. Cependant, la clairance apparente a été plus rapide (1,30 versus 1,14 l/h/kg) et le volume apparent total de distribution a été plus faible dans la population pédiatrique (623 versus 730 l/kg).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 
Toxicité générale :
Les données de la littérature concernant la toxicité chronique de la pipéraquine chez le chien et le singe indiquent une certaine hépatotoxicité et une diminution légère réversible de la numération leucocytaire et des neutrophiles.
Les observations les plus importantes dans les études de toxicologie en administration répétée chez l'animal ont été une infiltration des macrophages par des matières granulaires basophiles intracytoplasmiques compatible avec une phospholipidose et des lésions dégénératives dans de nombreux organes et tissus. Ces effets indésirables ont été observés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés pour l'homme et pourraient avoir une signification clinique. La réversibilité de ces effets toxiques n'est pas établie.
L'arténimol et la pipéraquine n'ont pas été génotoxiques/clastogènes dans les tests in vitro et in vivo.
Il n'a pas été mené d'études de cancérogenèse.
L'arténimol est embryolétal et tératogène chez le rat et le lapin.
La pipéraquine n'a pas induit de malformations chez le rat et le lapin. Dans une étude du développement périnatal et postnatal (segment III) chez des rates traitées à la dose de 80 mg/kg, certains animaux ont présenté un retard dans la mise bas induisant la mortalité des nouveau-nés. Chez les femelles ayant mis bas normalement, le développement, le comportement et la croissance des petits survivants ont été normaux après l'exposition in utero ou après allaitement.
Il n'a pas été mené d'études de toxicité sur la reproduction avec l'association d'arténimol et pipéraquine.
Toxicité sur le système nerveux central (SNC) :
Il existe un risque de neurotoxicité des dérivés de l'artémisinine chez l'homme et chez l'animal, qui varie significativement en fonction de la dose, de la voie d'administration et du précurseur de l'arténimol administré. Chez l'homme, la neurotoxicité potentielle de l'arténimol administré par voie orale peut être considérée comme très improbable du fait de la clairance rapide de l'arténimol et de l'exposition courte (3 jours de traitement chez les patients impaludés). Il n'a pas été mis en évidence de lésions induites par l'arténimol dans les noyaux spécifiques chez le rat ou le chien, même aux doses létales.
Toxicité cardiovasculaire :
Les effets sur la pression artérielle et sur la durée des intervalles PR et QRS sur l'ECG n'ont été observés qu'à des doses élevées de pipéraquine. L'effet cardiaque potentiel le plus important était observé sur la conduction cardiaque.
Dans le test hERG, la CI50 a été de 0,15 µmol pour la pipéraquine et de 7,7 µmol pour l'arténimol. L'association d'arténimol et de pipéraquine n'a pas entraîné d'inhibition d'hERG supérieure à celle induite par chaque composé seul.
Phototoxicité :
Il n'y a pas de risque de phototoxicité avec l'arténimol car il n'absorbe pas dans l'intervalle de 290 à 700 nm.
La pipéraquine présente une absorption maximale à 352 nm. La pipéraquine étant présente dans la peau (environ 9 % chez le rat albinos et seulement 3 % chez le rat pigmenté), des réactions phototoxiques légères (œdème et érythème) ont été observées 24 heures après administration orale chez des souris exposées aux rayons UV.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/11/716/004 ; CIP 3400921751987 (RCP rév 20.01.2020).
  
Prix :33,12 euros (12 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Alfasigma S.p.A, Via Ragazzi del'99 n. 5, 40133 Bologna, Italie.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié