VIRAMUNE 400 mg cp LP

Mise à jour : 14 Janvier 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Infectiologie - Parasitologie : Traitement antiviral du VIH : Inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase - Névirapine : Antiviraux (Virus de l'Immunodéficience Humaine)
Classification ATC :
ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE REVERSE NON NUCLEOSIDIQUES (NEVIRAPINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : hypromellose, magnésium stéarate
Colorant (excipient) : fer jaune oxyde
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM2189898
Présentation(s)VIRAMUNE 400 mg Cpr LP Plq/30
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé à libération prolongée* à 100 mg (rond, biconvexe, d'environ 9 mm de diamètre, portant la mention « V01 » gravée sur une face et le symbole du laboratoire sur l'autre ; jaune) :  Flacon de 90, boîte unitaire.
Comprimé à libération prolongée* à 400 mg (ovale, biconvexe, d'environ 9,3 mm x 19,1 mm, portant la mention « V04 » gravée sur une face et le symbole du laboratoire sur l'autre ; jaune) :  Boîte de 30, sous plaquette thermoformée.

*  Le comprimé à libération prolongée ne doit pas être coupé.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Névirapine (DCI) anhydre 
100 mg
ou400 mg
Excipients (communs) : lactose (sous forme monohydratée), hypromellose, oxyde de fer jaune, stéarate de magnésium.

Excipient à effet notoire : lactose (sous forme monohydratée) : 100 mg/cp à 100 mg ; 400 mg/cp à 400 mg.

Indications


DCINDICATIONS 
Viramune est indiqué, en association à d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des :Les comprimés à libération prolongée ne sont pas adaptés à la période d'initiation de 14 jours chez les patients débutant un traitement par la névirapine.
Les autres formulations de névirapine, telles que les comprimés à libération immédiate ou la suspension buvable, doivent être utilisées (cf Posologie et Mode d'administration).
L'expérience acquise avec Viramune concerne majoritairement des traitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Le choix d'un traitement à la suite d'un traitement par Viramune doit être basé sur l'expérience clinique et les tests de résistance (cf Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge d'avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes :

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifs oraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuer les concentrations plasmatiques de ces médicaments (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).


Grossesse :

Les données disponibles actuellement concernant les femmes enceintes n'indiquent pas de toxicité fœto/néonatale ou entraînant des malformations. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n'est disponible à ce jour. Aucun effet tératogène observable n'a été constaté lors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate et la lapine gestantes (cf Sécurité préclinique). Aucune étude contrôlée n'est disponible chez la femme enceinte. La prudence est recommandée en cas de prescription de la névirapine chez la femme enceinte (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'hépatotoxicité étant plus fréquente chez la femme avec un taux de CD4 > 250 cellules/mm3 et une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 détectable (≥ 50 copies/ml), ces éléments doivent être pris en considération lors de la décision thérapeutique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l'absence de risque accru de toxicité observé chez les femmes préalablement traitées, avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 < 50 copies/ml) et un taux de CD4 > 250 cellules/mm3, qui débutent un traitement par la névirapine s'applique également aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceintes et les femmes enceintes étaient sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.


Allaitement :

La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter un risque de transmission postnatale du virus, et d'interrompre l'allaitement en cas d'instauration d'un traitement par la névirapine.

Fertilité :

Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence une altération de la fécondité chez le rat.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Il n'existe aucune étude spécifique sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Cependant, les patients doivent être avertis qu'ils peuvent présenter des effets indésirables, tel qu'une fatigue, au cours du traitement par la névirapine. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines. Si les patients se sentent fatigués, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses, notamment conduire une voiture ou utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Il n'existe aucun antidote connu à la névirapine en cas de prise d'une dose excessive. Des cas de surdosage à Viramune à libération immédiate ont été rapportés, concernant des doses comprises entre 800 et 6000 mg par jour sur des périodes allant jusqu'à 15 jours. Ils se sont manifestés par des œdèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, une élévation des transaminases et une perte de poids. Tous ces événements ont régressé à l'arrêt du traitement par névirapine.
Population pédiatrique :
Un cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été rapporté. La dose ingérée était égale à 40 fois la dose recommandée de 2 mg/kg/jour. Une légère neutropénie isolée et une hyperlactatémie ont été observées, qui ont disparu spontanément en une semaine sans aucune complication clinique. Un an plus tard, le développement de l'enfant restait normal.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (code ATC : J05AG01).

Mécanisme d'action :
La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1, mais n'a aucun effet inhibiteur biologiquement significatif sur la transcriptase inverse du VIH-2 ou sur les ADN-polymérases alpha, bêta, gamma ou delta des eucaryotes.
Activité antivirale in vitro :
La valeur médiane de la concentration inhibitrice à 50 % (CE50) de la névirapine a été de 63 nM contre un ensemble d'isolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (circulating recombinant forms, CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF se répliquant dans des cellules humaines embryonnaires de rein 293. Dans un ensemble de 2923 isolats cliniques du VIH-1 principalement de sous-type B, la valeur moyenne de la CE50 a été de 90 nM. Des valeurs similaires de la CE50 sont obtenues lorsque l'activité antivirale de la névirapine est mesurée dans des cellules mononucléées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. La névirapine n'a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou des isolats du VIH-2.
La névirapine en association avec l'efavirenz a montré une forte activité antagoniste contre le VIH-1 in vitro (cf Interactions) et a montré des effets additifs à antagonistes avec l'inhibiteur de protéase ritonavir ou avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine, en association avec les inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine, a montré une activité contre le VIH-1 additive à synergique. L'activité in vitro anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée par l'adéfovir, médicament contre le virus de l'hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de l'hépatite C.
Résistances :
Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à 250 fois) à la névirapine émergent dans des cultures cellulaires. L'analyse génotypique a montré l'existence des mutations Y181C et/ou V106A sur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d'apparition d'une résistance à la névirapine dans les cultures cellulaires n'a pas été modifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieurs autres INNTI.
L'analyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs de traitement antirétroviral présentant un échec virologique (n = 71) recevant la névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins l'une des substitutions associées à une résistance aux INNTI suivantes : Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.
Une analyse génotypique a été effectuée sur des isolats provenant de 86 patients naïfs de traitements antirétroviraux ayant interrompu l'étude VERxVE (1100.1486) après avoir présenté un échec virologique (rebond, réponse partielle), ou à la suite d'un événement indésirable, ou ayant présenté une augmentation transitoire de la charge virale au cours de l'étude. L'analyse de ces échantillons de patients traités par Viramune à libération immédiate deux fois par jour ou Viramune à libération prolongée une fois par jour, en association avec le ténofovir et l'emtricitabine, a montré que les isolats provenant de 50 patients contenaient des mutations de résistance attendues avec un schéma thérapeutique à base de névirapine. Parmi ces 50 patients, 28 ont développé une résistance à l'efavirenz et 39 ont développé une résistance à l'étravirine (la mutation de résistance apparaissant le plus fréquemment étant Y181C). Aucune différence n'a été observée sur la base de la formulation administrée (libération immédiate deux fois par jour ou libération prolongée une fois par jour).
Les mutations observées lors de l'échec ont été celles attendues avec un schéma posologique à base de névirapine. Deux nouvelles substitutions sur des codons précédemment associés à une résistance à la névirapine ont été observées : un patient avec la mutation Y181I dans le groupe Viramune à libération prolongée et un patient avec la mutation Y188N dans le groupe Viramune à libération immédiate ; la résistance à la névirapine a été confirmée par le phénotype.
Résistances croisées :
L'émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée avec la delavirdine et l'efavirenz est attendue an cas d'échec virologique avec la névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, un traitement contenant l'étravirine pourrait être utilisé par la suite. Une résistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs de l'intégrase ou les inhibiteurs d'entrée est improbable dans la mesure où les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. De même, le risque d'une résistance croisée entre la névirapine et les INTI est faible dans la mesure où les molécules ont des sites de liaison différents sur la transcriptase inverse.
Résultats cliniques :
Viramune a été évalué pour le traitement des patients naïfs et pour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.
Études cliniques avec les comprimés à libération prolongée :
L'efficacité clinique de Viramune à libération prolongée est basée sur les données à 48 semaines d'une étude randomisée, en double aveugle, double placebo de phase 3 (VERxVE - étude 1100.1486) menée chez des patients naïfs de traitement, et sur les données à 24 semaines d'une étude ouverte, randomisée, effectuée chez des patients ayant remplacé Viramune comprimé à libération immédiate administré deux fois par jour par Viramune comprimé à libération prolongée administré une fois par jour (TRANxITION - étude 1100.1526).
Patients naïfs de traitement :
L'étude VERxVE (étude 1100.1486) est une étude de phase 3 dans laquelle des patients naïfs de traitement ont reçu Viramune 200 mg à libération immédiate une fois par jour pendant 14 jours, puis ont été randomisés pour recevoir soit Viramune 200 mg à libération immédiate deux fois par jour, soit Viramune 400 mg à libération prolongée une fois par jour. Tous les patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond. La randomisation a été stratifiée selon le taux d'ARN du VIH-1 à la sélection (≤ 100 000 copies/ml et > 100 000 copies/ml). Un certain nombre de caractéristiques démographiques et pathologiques initiales sont présentées dans le tableau 1.
Tableau 1 : Caractéristiques démographiques et pathologiques initiales dans l'étude 1100.1486
      Viramune à libération immédiate n = 508* Viramune à libération prolongée n = 505
Sexe :
- Homme
85 % 85 %
- Femme
15 % 15 %
Race :
- Blanche
74 %77 %
- Noire
22 %19 %
- Asiatique
3 %3 %
- Autre**
1 %2 %
Région :
- Amérique du Nord
30 %28 %
- Europe
50 %51 %
- Amérique latine
10 %12 %
- Afrique
11 %10 %
Concentration plasmatique initiale de l'ARN du VIH-1 (log10 copies/ml) :
- Moyenne (SD)
4,7 (0,6)4,7 (0,7)
- ≤ 100 000
66 %67 %
- > 100 000
34 %33 %
Taux initial des CD4 (cellules/mm3) :
- Moyenne (SD)
228 (86)230 (81)
Sous-type de VIH-1 :
- B
71 %75 %
- Non-B
29 %24 %
*  Dont 2 patients ayant été randomisés mais n'ayant jamais reçu les médicaments à l'étude.
**  Dont Indiens d'Amérique/natifs d'Alaska et Hawaïens/autochtones des îles Pacifique.
Le tableau 2 décrit les résultats à la semaine 48 de l'étude VERxVE (1100.1486). Ces résultats comprennent ceux de l'ensemble des patients randomisés après la période d'initiation du traitement de 14 jours avec Viramune à libération immédiate et ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle.
Tableau 2 : Résultats à la semaine 48 de l'étude 1100.1486*
  Viramune à libération immédiate n = 506 Viramune à libération prolongée n = 505
Répondeur virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) 75,9 %81,0 %
Échec virologique 5,9 %3,2 %
- Absence de suppression jusqu'à la semaine 48
2,6 %1,0 %
- Rebond
3,4 %2,2 %
Arrêt du traitement avant la semaine 4818,2 %15,8 %
- Décès
0,6 %0,2 %
- Événements indésirables
8,3 %6,3 %
- Autre**
9,3 %9,4 %
*  Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle après la randomisation. Les patients ayant arrêté le traitement au cours de la période d'initiation ont été exclus.
**  Dont les cas suivants : perdu de vue, retrait du consentement, non-observance, absence d'efficacité, grossesse et autre.
A la semaine 48, le changement moyen par rapport aux valeurs initiales du taux des lymphocytes CD4 a été respectivement de 184 cellules/mm3 et de 197 cellules/mm3 pour les groupes traités respectivement par Viramune à libération immédiate et Viramune à libération prolongée.
Le tableau 3 décrit les résultats à la semaine 48 de l'étude 1100.1486 (après la randomisation) en fonction de la charge virale initiale.
Tableau 3 : Résultats à la semaine 48 de l'étude 1100.1486 par rapport à la charge virale initiale*
  Nombre de répondeurs/nombre total (%) Différence en % (IC à 95 %)
Viramune à libération immédiate Viramune à libération prolongée
Strate de la charge virale initiale du VIH-1 (copies/ml)    
- ≤ 100 000
240/303 (79,2 %)267/311 (85,0 %)6,6 (0,7 ; 12,6)
- > 100 000
144/203 (70,9 %)142/194 (73,2 %)2,3 (- 6,6 ; 11,1)
Total384/506 (75,9 %)409/505 (81,0 %)4,9 (- 0,1 ; 10,0**)
*  Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle après la randomisation. Les patients ayant arrêté le traitement au cours de la phase d'initiation ont été exclus.
**  Sur la base de tests statistiques de Cochrane avec une correction de continuité pour le calcul de la variance.
Le pourcentage global de répondeurs au traitement observés au cours de l'étude 1100.1486 (y compris la période d'initiation), quelle que soit la formulation, a été de 793/1068 = 74,3 %. Le dénominateur 1068 comprend 55 patients ayant arrêté le traitement au cours de la période d'initiation et deux patients randomisés n'ayant jamais été traités avec la dose randomisée. Le numérateur 793 est le nombre de patients ayant répondu au traitement à 48 semaines (384 avec la formulation à libération immédiate et 409 avec la formulation à libération prolongée).
Lipides, changement par rapport aux valeurs initiales :
Les changements par rapport aux valeurs initiales des concentrations de lipides à jeun sont présentés dans les tableaux 4.
Tableaux 4 : Résumés des valeurs des lipides à l'initiation (sélection) et à la semaine 48 de l'étude 1100.1486
 Viramune à libération immédiate
Valeur initiale (moyenne) n = 503 Semaine 48 (moyenne) n = 407Pourcentage de changement* n = 406
LDL (mg/dl) 98,8110,0+ 9
HDL (mg/dl)38,852,2+ 32
Cholestérol total (mg/dl)163,8186,5+ 13
Cholestérol total/HDL4,43,8- 14
Triglycérides (mg/dl)131,2124,5- 9
 Viramune à libération prolongée
Valeur initiale (moyenne) n = 505 Semaine 48 (moyenne) n = 419Pourcentage de changement* n = 419
LDL (mg/dl) 98,3109,5+ 7
HDL (mg/dl)39,050,0+ 27
Cholestérol total (mg/dl)163,2183,8+ 11
Cholestérol total/HDL4,43,9- 12
Triglycérides (mg/dl)132,8127,5- 7
*  Le pourcentage de changement est la médiane des changements intrapatients par rapport aux valeurs initiales pour les patients disposant de valeurs initiales et à 48 semaines, mais il ne constitue pas une simple différence entre les valeurs initiales et les valeurs moyennes à la semaine 48.
Patients remplaçant Viramune à libération immédiate par Viramune à libération prolongée :
L'étude TRANxITION (étude 1100.1526) est une étude de phase 3 ayant évalué la tolérance et l'activité antivirale chez des patients remplaçant Viramune à libération immédiate par Viramune à libération prolongée. Dans cette étude ouverte, 443 patients déjà traités par une thérapie antivirale contenant Viramune 200 mg à libération immédiate deux fois par jour et dont la concentration d'ARN du VIH-1 était < 50 copies/ml ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir soit Viramune 400 mg à libération prolongée une fois par jour, soit Viramune 200 mg à libération immédiate deux fois par jour. Environ la moitié des patients recevaient en traitement de fond ténofovir + emtricitabine, les autres recevaient sulfate d'abacavir + lamivudine ou zidovudine + lamivudine. Environ la moitié des patients avaient été exposés pendant au moins trois ans à Viramune à libération immédiate avant de commencer l'étude 1100.1526.
24 semaines après la randomisation dans l'étude TRANxITION, respectivement 92,6 % et 93,6 % des patients traités par Viramune 200 mg à libération immédiate deux fois par jour ou Viramune 400 mg à libération prolongée une fois par jour ont continué à présenter une concentration d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml.
Population pédiatrique :
Les résultats d'une analyse à 48 semaines de l'étude BI 1100.1368 conduite en Afrique du Sud ont confirmé que les doses de névirapine de 4/7 mg/kg et de 150 mg/m2 étaient bien tolérées et efficaces pour le traitement de la population pédiatrique naïve de traitement antirétroviral. Une amélioration marquée du taux de CD4 était observée au bout de 48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus, les deux doses de traitement ont été efficaces sur la réduction de la charge virale. Au cours de cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu de tolérance n'a été observé dans les deux groupes.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Aucune donnée n'est disponible sur l'interchangeabilité des comprimés à 400 mg à libération prolongée et à 100 mg à libération prolongée.

Absorption :
La pharmacocinétique de la névirapine a été étudiée au cours d'une étude à dose unique (étude 1100.1485) de Viramune à libération prolongée menée chez 17 volontaires sains. La biodisponibilité relative de la névirapine administrée sous forme d'un comprimé de Viramune 400 mg à libération prolongée par rapport à deux comprimés de Viramune 200 mg à libération immédiate a été approximativement de 75 %. La concentration plasmatique maximale moyenne de la névirapine a été de 2060 ng/ml mesurée en moyenne 24,5 heures après l'administration des comprimés de Viramune 400 mg à libération prolongée.
La pharmacocinétique de Viramune à libération prolongée a également été étudiée au cours d'une étude pharmacocinétique à doses multiples (étude 1100.1489) chez 24 patients infectés par le VIH-1 et remplaçant un traitement chronique par Viramune à libération immédiate par Viramune à libération prolongée. L'ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine mesurées après 19 jours d'administration à jeun de comprimés de Viramune 400 mg à libération prolongée une fois par jour ont atteint respectivement environ 80 % et 90 % de l'ASC0-24,ss et de la Cmin,ss mesurées lorsque les patients étaient traités par les comprimés de Viramune 200 mg à libération immédiate deux fois par jour. La moyenne géométrique de la Cmin,ss de la névirapine a été de 2770 ng/ml.
Lorsque Viramune à libération prolongée a été administré simultanément à un repas riche en graisses, l'ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine ont atteint respectivement environ 94 % et 98 % de l'ASC0-24,ss et de la Cmin,ss mesurées lorsque les patients étaient traités par les comprimés de Viramune à libération immédiate. La différence observée au niveau de la pharmacocinétique de la névirapine lorsque les comprimés de Viramune à libération prolongée ont été administrés en dehors ou pendant les repas n'a pas été considérée comme cliniquement significative. Les comprimés de Viramune à libération prolongée peuvent par conséquent être administrés avec ou sans nourriture.
Certains patients ont signalé la présence de résidus dans leurs selles pouvant ressembler à des comprimés intacts. D'après les données disponibles à ce jour, il n'a pas été démontré que cela ait une incidence sur la réponse thérapeutique. Si les patients rapportent un tel événement, ils doivent être rassurés sur l'absence d'impact sur la réponse thérapeutique.
Distribution :
La névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ionisée aux pH physiologiques. Après injection intraveineuse chez des adultes sains, le volume de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 l/kg ± 0,09, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques est d'environ 60 % quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. La concentration de la névirapine dans le liquide céphalorachidien humain (n = 6) a été égale à 45 % (± 5 %) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.
Biotransformation et élimination :
Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés. Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine est essentiellement médié par les iso-enzymes CYP3A du cytochrome P450, mais que d'autres iso-enzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude du métabolisme et de l'excrétion a été menée chez huit volontaires sains de sexe masculin après un traitement par la névirapine à raison de 200 mg deux fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre, suivis d'une dose unique de 50 mg de 14C-névirapine. Après récupération de 91,4 % ± 10,5 de la dose radioactive administrée, il est apparu que l'excrétion était principalement urinaire (81,3 % ± 11,1 contre 10,1 % ± 1,5 pour la voie fécale). Plus de 80 % de la radioactivité urinaire correspond à des glycuroconjugués des métabolites hydroxylés. On peut en conclure que le métabolisme par le cytochrome P450, la glycuroconjugaison et l'excrétion urinaire de métabolites glycuroconjugués représentent la principale voie de biotransformation et d'élimination de la névirapine chez l'homme. Seule une faible fraction (< 5 %) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dose totale) correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre que l'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'excrétion de la névirapine inchangée.
Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymes métaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique de l'auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 fois de la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale et deux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg par jour. Cette auto-induction résulte également en une diminution correspondante de la demi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de 200 à 400 mg par jour.
Insuffisance rénale :
Les propriétés pharmacocinétiques après administration d'une dose unique de névirapine à libération immédiate ont été comparées chez 23 patients présentant soit une insuffisance rénale légère (50 ≤ Clcr < 80 ml/min) ou modérée (30 ≤ Clcr < 50 ml/min), soit une atteinte rénale sévère (Clcr < 30 ml/min), soit une insuffisance rénale ou une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse et chez 8 patients présentant une fonction rénale normale (Clcr > 80 ml/min). L'insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n'a pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de la névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l'ASC de la névirapine a été réduite de 43,5 % après une période d'exposition d'une semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu'une dose additionnelle chez l'adulte de 200 mg de névirapine à libération immédiate après chaque dialyse peut compenser l'effet de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une clairance à la créatinine ≥ 20 ml/min, une adaptation posologique de la névirapine n'est pas nécessaire. Chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et sous dialyse, il est recommandé d'administrer après chaque dialyse une dose supplémentaire de Viramune suspension buvable ou comprimé à libération immédiate correspondant à 50 % de la dose quotidienne recommandée de Viramune suspension buvable ou comprimé à libération immédiate, ce qui permettra de compenser les effets de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Viramune comprimé à libération prolongée n'a pas été étudié chez des patients atteints d'insuffisance rénale ; Viramune à libération immédiate doit donc être utilisé.
Insuffisance hépatique :
Une étude à l'état d'équilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de l'insuffisance hépatique, à un stade :
  • léger (n = 17 ; score Ishak 1-2),
  • modéré (n = 20 ; score Ishak 3-4),
  • ou sévère (n = 9 ; score Ishak 5-6, Child-Pugh classe A chez 8 patients ; le score Child-Pugh n'a pas été évalué chez un patient).
Les patients de l'étude recevaient un traitement antirétroviral comprenant Viramune 200 mg comprimé à libération immédiate deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements pharmacocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés n'a pas été modifié.
Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.
Au cours d'une étude pharmacocinétique avec une dose unique de 200 mg de Viramune comprimé à libération immédiate, chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A : n = 6 ; Child-Pugh classe B : n = 4), une augmentation significative de l'ASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque d'accumulation de la névirapine dans la circulation systémique. La névirapine en doses multiples induisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Viramune comprimé à libération prolongée n'a pas été évalué chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ; Viramune à libération immédiate doit donc être utilisé.
Sexe :
Dans l'étude multinationale 2NN menée avec Viramune à libération immédiate, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni l'indice de masse corporelle (IMC) n'ont d'influence sur la clairance de la névirapine, l'influence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel.
Les effets du sexe des patients (masculin/féminin) sur la pharmacocinétique de Viramune à libération prolongée ont été étudiés au cours de l'étude 1100.1486. Les patients de sexe féminin ont tendance à présenter des concentrations résiduelles plus élevées (environ 20 à 30 %) à la fois dans les groupes traités par Viramune à libération prolongée et à libération immédiate.
Personnes âgées :
La pharmacocinétique de la névirapine chez les adultes infectés par le VIH-1 ne semble pas varier avec l'âge (de 18 à 68 ans). La névirapine n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez des patients de plus de 65 ans. Les patients noirs (n = 80 par groupe) de l'étude 1100.1486 ont montré des concentrations résiduelles environ 30 % supérieures à celles des patients caucasiens (250 à 325 patients par groupe) à la fois dans les bras traités par Viramune à libération immédiate et à libération prolongée au cours de 48 semaines de traitement à la dose de 400 mg/jour.
Population pédiatrique :
Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issues de deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez l'enfant conduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfs HIV-1 positifs, âgés de 3 mois à 16 ans ; et une analyse consolidée de 5 protocoles du Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant 495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.
Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et 13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ont démontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l'âge proportionnellement à l'augmentation de la surface corporelle. Des doses de névirapine de 150 mg/m2 deux fois par jour (après une période d'initiation de 150 mg/m2 une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou une concentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 µg/ml (comme attendu d'après les données chez l'adulte). De plus, la concentration plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre les deux méthodes.
L'analyse consolidée issue des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 du Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) a permis l'évaluation des patients pédiatriques de moins de 3 mois (n = 17) inclus dans ces essais PACTG. Les concentrations plasmatiques de névirapine observées étaient dans l'intervalle de celles observées chez l'adulte et chez le reste de la population pédiatrique, mais comportaient plus de variabilité entre les patients, en particulier au cours du deuxième mois de la vie.
La pharmacocinétique de Viramune à libération prolongée a été évaluée au cours de l'étude 1100.1518. Quatre-vingt-cinq patients (âgés de 3 ans à moins de 18 ans) ont reçu une posologie de Viramune à libération immédiate ajustée en fonction du poids ou de la surface corporelle pendant un minimum de 18 semaines, puis leur traitement a été remplacé par Viramune comprimé à libération prolongée (2 × 100 mg, 3 × 100 mg ou 1 × 400 mg une fois par jour) en association avec d'autres antirétroviraux pendant 10 jours. Les rapports des moyennes géométriques observés entre Viramune à libération prolongée et Viramune à libération immédiate ont été d'environ 90 % pour la Cmin,ss et l'ASCss avec des intervalles de confiance à 90 % compris entre 80 et 125 % ; le rapport pour la Cmax,ss a été inférieur et conforme avec une forme pharmaceutique à libération prolongée administrée une fois par jour. Les moyennes géométriques des concentrations plasmatiques résiduelles prédose à l'état d'équilibre de Viramune à libération prolongée ont été respectivement de 3880 ng/ml, 3310 ng/ml et 5350 ng/ml dans les tranches d'âge de 3 ans à < 6 ans, de 6 ans à < 12 ans et de 12 ans à < 18 ans. D'une manière générale, l'exposition chez les enfants a été similaire à celle observée chez les adultes traités par Viramune à libération prolongée dans l'étude 1100.1486.
Dans les études de biodisponibilité de doses uniques en groupes parallèles (études 1100.1517 et 1100.1531), les comprimés de Viramune à libération prolongée dosés à 50 et 100 mg ont présenté les caractéristiques d'une formulation à libération prolongée, c'est-à-dire une absorption prolongée et des concentrations maximales moins élevées, similaires aux résultats obtenus lorsqu'un comprimé à libération prolongée dosé à 400 mg a été comparé au comprimé de Viramune à libération immédiate de 200 mg. La division de la dose totale de 200 mg en quatre doses de 50 mg plutôt qu'en deux doses de 100 mg a entraîné une absorption globale plus élevée de 7 à 11 %, mais avec des taux de libération du médicament comparables. La différence observée au niveau de la pharmacocinétique entre les comprimés de Viramune à libération prolongée dosés à 50 mg et 100 mg n'est pas cliniquement significative, et le comprimé à libération prolongée dosé à 50 mg peut être utilisé comme alternative à un comprimé de 100 mg de taille légèrement supérieure.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques, basées sur les études classiques (de sécurité, pharmacologie, toxicité à doses réitérées, génotoxicité), n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'espèce humaine autres que ceux observés dans les essais cliniques. Les études de carcinogénicité ont montré que la névirapine induisait des tumeurs hépatiques chez le rat et la souris. Ces manifestations sont plus vraisemblablement liées au puissant potentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques qu'à un mécanisme génotoxique.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

Ces produits ne nécessitent pas de précautions particulières de conservation.

Après ouverture (flacon de Viramune LP à 100 mg) :
Le médicament doit être utilisé dans les 2 mois.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
AMMEU/1/97/055/006 ; CIP 3400921898750 (2011, RCP rév 13.09.2018) 100 mg.
EU/1/97/055/008 ; CIP 3400921898989 (2011, RCP rév 13.09.2018) 400 mg.
  
Prix :102,60 euros (30 comprimés à 400 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.
Comprimé à 100 mg : Collect

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400893756355 (comprimé 100 mg) : 1,561 euros.
UCD 3400893756416 (comprimé 400 mg) : 2,934 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim-am-Rhein, Allemagne.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
NEVIRAPINE CRISTERS LP 400 mg cp LP I 100% Générique
NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg cp LP I 100% Générique
NEVIRAPINE SANDOZ LP 400 mg cp LP I 100% Générique
NEVIRAPINE TEVA LP 400 mg cp LP I 100% Générique