MINI-SINTROM 1 mg cp

Mise à jour : 23 Mai 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies : Antithrombotiques : Antivitamines K (voie orale) : Coumariniques : Acénocoumarol : Cardiologie - Angéiologie : Prévention cardiovasculaire : Anticoagulants - Antiagrégants plaquettaires - Anticoagulants : voie orale : Coumariniques (Acénocoumarol)
Classification ATC :
SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES : ANTITHROMBOTIQUES - ANTITHROMBOTIQUES : ANTIVITAMINES K (ACENOCOUMAROL)
Statut
Commercialisé
Excipients : silice colloïdale anhydre, hypromellose, magnésium stéarate, amidon de maïs, talc
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose
AMM3366291
Présentation(s)MINI-SINTROM 1 mg Cpr Plq/20
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 

Sintrom :
Comprimé quadrisécable* à 4 mg (rond, blanc, plat, à bords biseautés, portant sur une face une barrette de fractionnement en croix avec la gravure « A » sur chaque quadrant et « CG » sur l'autre face) :  Boîte de 30, sous plaquettes (PVC/Aluminium).

*  Le comprimé peut être divisé en quatre quarts de doses égales.



Mini-Sintrom :
Comprimé à 1 mg (rond, blanc, plat, à bords biseautés, avec les gravures « AA » sur une face et « CG » sur l'autre face) :  Boîte de 20, sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Composition


COMPOSITION 

Sintrom :
 p cp
Acénocoumarol 
4 mg
Excipients : lactose, amidon de maïs, stéarate de magnésium, aérosil 200, amidon de maïs STA-RX 1500.

Excipient à effet notoire : lactose (304,4 mg/cp).


Mini-Sintrom :
 p cp
Acénocoumarol 
1 mg
Excipients : silice colloïdale anhydre, hypromellose, lactose, stéarate de magnésium, amidon de maïs, talc.

Excipient à effet notoire : lactose (20 mg/cp).

Indications


DCINDICATIONS 
Ces indications sont détaillées à la rubrique Posologie et Mode d'administration : Surveillance biologique.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer :

En raison des effets tératogènes, fœtotoxiques et néonatals de l'acénocoumarol, les femmes en âge de procréer doivent être pleinement informées des risques en cas d'exposition au cours de la grossesse, de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et d'anticiper un projet de grossesse afin de permettre le relais par une alternative thérapeutique plus sûre.


Grossesse :

Chez l'humain, l'acénocoumarol traverse la barrière placentaire et les concentrations plasmatiques observées chez le fœtus sont proches de celles de la mère.

Chez l'humain, l'exposition aux antivitamines K (dont Sintrom et Mini-Sintrom) pendant la grossesse entraîne une augmentation du risque des malformations congénitales majeures (embryopathie et fœtotoxicité), des hémorragies fœtales et/ou néonatales et un risque accru d'avortement spontané et de mortalité fœtale.

Par conséquent, Sintrom et Mini-Sintrom sont contre-indiqués chez les femmes enceintes, excepté chez les femmes enceintes portant une valve cardiaque mécanique qui présentent un risque élevé de thromboembolie et pour lesquelles les bénéfices potentiels de Sintrom ou Mini-Sintrom peuvent l'emporter sur les risques (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Si Sintrom ou Mini-Sintrom est utilisé pendant la grossesse ou en cas de découverte de grossesse pendant le traitement, la patiente doit être pleinement informée des risques pour le fœtus et un diagnostic prénatal spécialisé (échographique voire IRM) adapté en fonction de la période d'exposition doit être instauré. En cas de poursuite d'antivitamines K pendant la grossesse, le passage à l'héparine s'impose à partir de la 36e semaine d'aménorrhée.


Allaitement :

Sintrom et Mini-Sintrom passent en très faible quantité dans le lait maternel, mais aucun effet indésirable n'a été observé chez les enfants allaités. L'allaitement est donc possible. Si l'allaitement est exclusif, un apport en vitamine K1 est recommandé aux doses usuelles.

Fertilité :

Il n'existe pas de données concernant l'effet de Sintrom et Mini-Sintrom sur la fertilité chez l'Homme.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Sintrom et Mini-Sintrom n'ont pas d'influence connue sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut cependant conseiller aux patients de garder sur eux une carte mentionnant la prise de traitement anticoagulant, en cas d'éventuelles blessures.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Traitement :
Lors d'un traitement par AVK, la prise en charge d'un surdosage devra tenir compte de la demi-vie de la spécialité, de l'indication (en particulier en cas de valves mécaniques pour lesquelles une correction trop rapide est redoutée) et des caractéristiques propres au malade (âge, risque hémorragique, comorbidités, etc...). Les mesures de correction proposées sont progressives pour ne pas provoquer un risque de thrombose.
Dans le cadre de la prise en charge d'un surdosage asymptomatique, il est recommandé de privilégier une prise en charge ambulatoire, si le contexte le permet.
L'hospitalisation est préférable s'il existe un ou plusieurs facteurs de risque hémorragique individuel.
Conduite à tenir en cas de surdosage asymptomatique ou d'hémorragie non grave :
En cas de traitement par AVK avec un INR cible à 2,5 (fenêtre entre 2 et 3) :
  • INR < 4,5 : pas de saut de prise, pas de vitamine K. En cas d'hémorragies non graves cliniquement (INR < 4,5), comme un bref saignement de nez ou la survenue de petits hématomes isolés, une réduction temporaire de la dose ou le saut d'une prise est souvent suffisant.
  • 4,5 ≤ INR < 6 : saut d'une prise, pas de vitamine K.
  • 6 ≤ INR < 10 : arrêt du traitement, 1 à 2 mg de vitamine K par voie orale (½ à 1 ampoule buvable forme pédiatrique).
  • INR > 10 : arrêt du traitement, 5 mg de vitamine K par voie orale (½ ampoule buvable forme adulte).
En cas de traitement par AVK avec INR cible ≥ 3 (fenêtre 2,5-3,5 ou 3-4,5) :
  • INR < 6 : pas de saut de prise, pas de vitamine K.
  • 6 ≤ INR < 10 : saut d'une prise. Un avis spécialisé (ex : cardiologue, si le patient est porteur d'une prothèse valvulaire mécanique) est recommandé pour discussion d'un traitement éventuel par 1 à 2 mg de vitamine K par voie orale (½ à 1 ampoule buvable forme pédiatrique).
  • INR ≥ 10 : un avis spécialisé sans délai, ou une hospitalisation, est recommandé.
Dans tous les cas :
  • Un contrôle de l'INR doit être réalisé le lendemain.
  • En cas de persistance d'un INR suprathérapeutique, les attitudes précédemment décrites restent valables et doivent être reconduites.
  • La cause du surdosage doit être identifiée et prise en compte dans l'adaptation éventuelle de la posologie.
  • La surveillance ultérieure de l'INR doit se calquer sur celle habituellement réalisée lors de la mise en route du traitement.
Conduite à tenir en cas d'hémorragie grave :
En cas d'hémorragie grave, la restauration d'une hémostase normale (objectif d'un INR au moins inférieur à 1,5) doit être réalisée dans un délai le plus bref possible, idéalement en quelques minutes.
Outre l'arrêt des AVK, il est recommandé d'administrer en urgence un CCP (concentré de complexes prothrombiniques) en association à de la vitamine K (10 mg) par voie orale ou intraveineuse lente, quel que soit l'INR de départ.
La réalisation d'un INR dans les 30 minutes suivant l'administration du CCP est recommandée.
En cas d'INR persistant > 1,5, un complément de dose de CCP, adapté à la valeur de l'INR suivant le RCP du médicament utilisé, est recommandé. La réalisation d'un INR 6 à 8 heures plus tard, puis quotidiennement pendant la période critique, est recommandée.
L'administration de vitamine K peut être répétée toutes les 12 heures.
Après un traitement par de fortes doses de vitamine K, un délai peut être observé avant le retour de l'efficacité des antivitamines K. Si le traitement par AVK doit être repris, il faudra envisager une période transitoire de traitement par héparine.
En cas d'intoxication en dehors d'un traitement par AVK, le niveau de l'intoxication doit être évalué par le niveau de l'INR et par l'existence éventuelle de complications hémorragiques.
L'INR doit être effectué plusieurs jours de suite (2 à 5 jours) en tenant compte de la demi-vie prolongée de l'AVK absorbé. Dès que l'INR est modifié, la vitamine K permet de corriger l'effet anticoagulant.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antithrombotiques, code ATC : B01AA07.

Mécanisme d'action :
L'acénocoumarol, la substance active de Sintrom et Mini-Sintrom, est un dérivé coumarinique et agit comme un antagoniste de la vitamine K. Les AVK interviennent au niveau de l'hépatocyte dans le mécanisme de réduction de la vitamine K. Les antagonistes de la vitamine K produisent leur effet anticoagulant par inhibition de la vitamine-K-époxide réductase. La vitamine K réduite est le cofacteur d'une carboxylase qui convertit l'acide glutamique en acide gamma-carboxyglutamique.
Quatre facteurs de la coagulation (facteurs II, VII, IX, X) et deux inhibiteurs (protéines C et S) possèdent des résidus gamma-carboxyglutamiques nécessaires à leur fixation sur des surfaces phospholipidiques qui catalysent leurs interactions. Cette gamma-carboxylation a un effet significatif sur l'interaction entre les facteurs de coagulation mentionnés précédemment et les ions calcium. Ainsi, les AVK ont un effet anticoagulant indirect en empêchant la synthèse des formes actives de plusieurs facteurs de la coagulation.
Administrées per os, les AVK induisent une hypoprothrombinémie dans les 36 à 72 heures.
La demi-vie des facteurs de la coagulation dépendant de la vitamine K varie de 6 heures (facteur VII, protéine C) à 2 ou 3 jours (facteurs X, II). Après administration d'AVK, les premiers facteurs dont les activités diminuent sont ceux dont la demi-vie est la plus courte, tandis que les derniers seront ceux dont la demi-vie est la plus longue. C'est pourquoi l'équilibre d'un traitement par AVK demande plusieurs jours.
Après arrêt de l'antivitamine K, l'action anticoagulante persiste 2 à 4 jours, la vitesse de correction étant fonction des capacités de synthèse hépatique des facteurs de coagulation vitamine K-dépendant et de la demi-vie de l'AVK.
La majorité des études cliniques disponibles avec la classe des AVK ont été effectuées avec la warfarine.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
L'acénocoumarol, mélange racémique des énantiomères R(+) et S(-), est rapidement absorbé par voie orale, et au moins 60 % de la dose est biodisponible dans le compartiment systémique. Le pic de concentration plasmatique de 0,3 ± 0,05 microgrammes/ml est atteint dans les 1 à 3 heures après l'administration d'une dose unique de 10 mg.
Les pics de concentration plasmatique et les aires sous la courbe sont proportionnels à la dose lorsqu'elle est située dans l'intervalle de dose 8-16 mg.
Les concentrations plasmatiques interindividuelles présentent une telle variabilité qu'aucune corrélation ne peut être établie entre la dose, les concentrations plasmatiques d'acénocoumarol et le niveau apparent de prothrombine.
Distribution :
L'acénocoumarol absorbé se lie à 98,7 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le volume apparent de distribution est de 0,16-0,18 L/kg pour l'énantiomère R(+) et 0,22-0,34 L/kg pour l'énantiomère S(-).
L'acénocoumarol passe dans le lait maternel, mais en très petites quantités qui ne peuvent pas être détectées par les méthodes analytiques usuelles. Il traverse également la barrière placentaire (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Biotransformation :
L'acénocoumarol est largement métabolisé. L'hydroxylation en 6- et 7- des deux énantiomères de l'acénocoumarol sont les métabolites principaux et le cytochrome P450 2C9 est le catalyseur majeur de la formation de ces 4 métabolites. Les autres enzymes impliquées dans le métabolisme du (R)-acénocoumarol sont le CYP1A2 et le CYP2C19. Par réduction du groupe keto, deux différents métabolites carbinol sont formés. La réduction du groupe nitro conduit à un amino-métabolite. La variabilité génétique liée au CYP2C9 participe à 14 % de la variabilité interindividuelle de la réponse pharmacodynamique de l'acénocoumarol.
Élimination :
L'acénocoumarol est éliminé du plasma avec une demi-vie de 8 à 11 heures. La clairance plasmatique apparente est de 3,65 L/h après administration orale. La clairance plasmatique totale de l'énantiomère R(+) qui possède une activité anticoagulante significativement plus élevée, est beaucoup plus basse que celle de l'énantiomère S(-).
Seul environ 0,12 à 0,18 % de la dose est excrété sous forme inchangée dans l'urine. L'excrétion cumulée en une semaine des métabolites et de l'acénocoumarol conduit à une élimination de 60 % de la dose dans l'urine et 29 % dans les fèces.
Populations particulières :
Patients âgés :
Dans une étude, les concentrations plasmatiques de l'acénocoumarol, produisant un niveau donné de prothrombine, paraissaient plus élevées chez les patients âgés de plus de 70 ans que chez les patients plus jeunes, bien que les doses administrées ne soient pas plus importantes.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 
Toxicité :
Toxicité en dose unique :
L'acénocoumarol a démontré une toxicité aiguë modérée chez la souris, le rat et le lapin et plus élevée chez le chien.
L'acénocoumarol a une toxicité aiguë modérée par voie orale chez la souris et le rat, et une toxicité aiguë élevée par voie orale chez le chien.
Aucune étude de toxicité par administration réitérée n'a été conduite chez l'animal.
Toxicité en doses répétées :
L'administration orale répétée d'acénocoumarol à des souris et des rats sur une période de 4 à 12 jours a entraîné une mortalité à partir de la dose de 1 mg/kg chez le rat, des signes cliniques de toxicité (y compris perte de poids, sédation, motilité réduite, pâleur des muqueuses, de la peau, et des extrémités, hématomes isolés et respiration irrégulière), et une augmentation importante mais prévue du taux de prothrombine de coagulation.
Dans les études à doses répétées, le foie est présumé être le principal organe cible de la toxicité des dérivés coumariniques, y compris l'acénocoumarol. L'administration de ces substances à des doses pharmacologiques excessives peut provoquer des hémorragies.
Reprotoxicité, tératogénicité :
Aucune étude n'a été conduite chez l'animal afin d'étudier la toxicité vis-à-vis des fonctions de reproduction.
Cependant, les effets sur la coagulation sont susceptibles de provoquer des malformations fœtales et des hémorragies néonatales à la fois chez l'animal et chez l'Homme (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Mutagénicité :
Dans l'ensemble, le poids des résultats d'études in vitro avec l'acénocoumarol et in vitro et in vivo des études de génotoxicité avec des composés dérivés, y compris les autres antagonistes de la vitamine K, suggère que l'acénocoumarol manque de potentiel génotoxique.
Carcinogénicité :
Aucune étude de cancérogenèse à long terme n'a été conduite sur l'acénocoumarol.
La coumarine a été associée à une augmentation de la survenue de tumeurs pulmonaires et hépatiques (bénignes) chez la souris, et de tumeurs hépatiques et rénales (bénignes) chez le rat. Les tumeurs hépatiques chez le rat et les tumeurs pulmonaires chez la souris sont considérées comme étant en relation avec des voies métaboliques espèce-spécifiques.
L'administration alimentaire de la coumarine à des rats Sprague-Dawley pendant 2 ans a été associé à une incidence accrue de fibrose, cholangiocarcinome, et/ou des tumeurs des cellules du parenchyme hépatique aux doses administrées les plus fortes (234 et 283 mg/kg, respectivement chez les mâles et les femelles). L'hépatotoxicité de la coumarine et de ses dérivés, mise en évidence chez le rat, est liée à une induction enzymatique et à la voie de métabolisation et/ou aux métabolites de la coumarine qui sont spécifiques aux espèces de rongeurs étudiés. Les tumeurs rénales observées chez des souris mâles sont considérées comme un effet espèce-spécifique.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
  • Sintrom : 5 ans.
  • Mini-Sintrom : 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400933564308 (1990, RCP rév 18.02.2019) Sintrom.
3400933662912 (1993, RCP rév 18.02.2019) Mini-Sintrom.
Mis sur le marché en 1995 (Sintrom) et en 1994 (Mini-Sintrom).
  
Prix :2,17 euros (30 comprimés à 4 mg).
1,26 euros (20 comprimés à 1 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Titulaire de l'AMM : Merus Labs Luxco II SARL, 26-28, rue Edward-Steichen, 2540 Luxembourg, Luxembourg.
Exploitant :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié