STALEVO 175 mg/43,75 mg/200 mg cp pellic

Mise à jour : 23 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Neurologie - Antiparkinsoniens : Dopaminergiques (Lévodopa + inhibiteurs de la dopadécarboxylase et de la COMT)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : ANTIPARKINSONIENS - DOPAMINERGIQUES : DOPA ET DERIVES (LEVODOPA, INHIBITEUR DE LA DECARBOXYLASE ET DE LA COMT)
Statut
Commercialisé
Excipients : croscarmellose sel de Na, amidon de maïs, mannitol, povidone K 30
Colorant (pelliculage) : fer rouge oxyde, titane dioxyde
Excipient et pelliculage : magnésium stéarate
Pelliculage : glycérol à 85%, hypromellose, polysorbate 80
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : saccharose
AMM2670420
Présentation(s)STALEVO 175 mg/43,75 mg/200 mg Cpr pell Fl/100
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 50 mg/12,5 mg/200 mg (brun-rouge ou gris-rouge, rond, convexe, non sécable, portant la mention « LCE 50 » gravée sur une face) :  Flacon de 100 avec bouchon de sécurité enfant.
Comprimé pelliculé à 75 mg/18,75 mg/200 mg (brun-rouge clair, ovale, portant la mention « LCE 75 » gravée sur une face) :  Flacon de 100 avec bouchon de sécurité enfant.
Comprimé pelliculé à 100 mg/25 mg/200 mg (brun-rouge ou gris-rouge, ovale, non sécable, portant la mention « LCE 100 » gravée sur une face) :  Flacon de 100 avec bouchon de sécurité enfant.
Comprimé pelliculé à 125 mg/31,25 mg/200 mg (brun-rouge clair, ovale, portant la mention « LCE 125 » gravée sur une face) :  Flacon de 100 avec bouchon de sécurité enfant.
Comprimé pelliculé à 150 mg/37,5 mg/200 mg (brun-rouge ou gris-rouge, oblong, de forme ellipsoïdale, non sécable, portant la mention « LCE 150 » gravée sur une face) :  Flacon de 100 avec bouchon de sécurité enfant.
Comprimé pelliculé à 175 mg/43,75 mg/200 mg (brun-rouge clair, ovale, non sécable, portant la mention « LCE 175 » gravée sur une face) :  Flacon de 100 avec bouchon de sécurité enfant.
Comprimé pelliculé à 200 mg/50 mg/200 mg (rouge-brun foncé, ovale, non sécable, portant la mention « LCE 200 » gravée sur une face) :  Flacon de 100 avec bouchon de sécurité enfant.

Composition


COMPOSITION 
Comprimé à 50 mg/12,5 mg/200 mg :p cp
Lévodopa 
50 mg
Carbidopa 
12,5 mg
Entacapone 
200 mg
Comprimé à 75 mg/18,75 mg/200 mg :p cp
Lévodopa 
75 mg
Carbidopa 
18,75 mg
Entacapone 
200 mg
Comprimé à 100 mg/25 mg/200 mg :p cp
Lévodopa 
100 mg
Carbidopa  
25 mg
Entacapone 
200 mg
Comprimé à 125 mg/31,25 mg/200 mg :p cp
Lévodopa 
125 mg
Carbidopa 
31,25 mg
Entacapone 
200 mg
Comprimé à 150 mg/37,5 mg/200 mg :p cp
Lévodopa 
150 mg
Carbidopa  
37,5 mg
Entacapone 
200 mg
Comprimé à 175 mg/43,75 mg/200 mg :p cp
Lévodopa 
175 mg
Carbidopa  
43,75 mg
Entacapone 
200 mg
Comprimé à 200 mg/50 mg/200 mg :p cp
Lévodopa 
200 mg
Carbidopa  
50 mg
Entacapone 
200 mg
Excipients (communs) : Noyau des comprimés : croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, amidon de maïs, mannitol (E 421), povidone K 30 (E 1201). Pelliculage : glycérol à 85 % (E 422), hypromellose, stéarate de magnésium, polysorbate 80, oxyde de fer rouge (E 172), saccharose, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172 ; pour les dosages : 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg et 150 mg/37,5 mg/200 mg).

Excipient à effet notoire : saccharose (1,2 mg/cp à 50 mg/12,5 mg/200 mg ; 1,4 mg/cp à 75 mg/18,75 mg/200 mg ; 1,6 mg/cp à 100 mg/25 mg/200 mg ; 1,6 mg/cp à 125 mg/31,25 mg/200 mg ; 1,9 mg/cp 150 mg/37,5 mg/200 mg ; 1,89 mg/cp à 175 mg/43,75 mg/200 mg ; 2,3 mg/cp à 200 mg/50 mg/200 mg).

Indications


DCINDICATIONS 
Stalevo est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de la maladie de Parkinson et de fluctuations motrices de fin de dose qui ne peuvent être stabilisées avec l'association lévodopa/inhibiteur de la dopa décarboxylase (DDC).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'association de lévodopa/carbidopa/entacapone chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité des différents composants sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Stalevo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que ses bénéfices pour la mère soient supérieurs aux risques éventuels pour le fœtus.


Allaitement :

La lévodopa est excrétée dans le lait maternel. Il a été démontré que l'allaitement est inhibé au cours du traitement par la lévodopa. La carbidopa et l'entacapone ont été excrétés dans le lait maternel chez les animaux, mais on ignore s'il en est de même dans l'espèce humaine. L'innocuité de la lévodopa, de la carbidopa et de l'entacapone chez le nouveau-né n'a pas été établie. Les femmes ne doivent pas allaiter en cas de traitement par Stalevo.

Fertilité :

Aucun effet secondaire sur la fertilité n'a été observé lors des études précliniques avec l'entacapone, la carbidopa ou la lévodopa non combiné. Les études de fertilité menées sur les animaux n'ont pas été conduites avec l'association entacapone, lévodopa et carbidopa.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Stalevo est susceptible d'exercer une influence majeure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En association, la lévodopa, la carbidopa et l'entacapone peuvent provoquer des vertiges et une hypotension orthostatique symptomatique. La prudence est donc recommandée en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.
Les patients traités par Stalevo et présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire des véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d'autres personnes à un risque de lésion grave ou de décès (par exemple, la manœuvre de machines) jusqu'à la disparition de ces épisodes récurrents (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les données postcommercialisation incluent des cas isolés de surdosage, au cours desquels les doses quotidiennes maximales rapportées de lévodopa et d'entacapone ont dépassé respectivement 10 000 mg et 40 000 mg. Les signes et symptômes aigus de ces cas de surdosage ont été les suivants : agitation, confusion, coma, bradycardie, tachycardie ventriculaire, respiration de Cheyne-Stokes, modifications de coloration de la peau, de la langue et de la conjonctive et chromaturie. Le traitement d'un surdosage aigu de Stalevo est le même que celui d'un surdosage aigu en lévodopa. La pyridoxine ne parvient cependant pas à inhiber les effets de Stalevo. L'hospitalisation est recommandée et des mesures générales de soutien doivent être prises : lavage gastrique immédiat et administration répétée de charbon. Ces mesures peuvent accélérer l'élimination de l'entacapone, en particulier en diminuant son absorption et sa réabsorption digestive. Les paramètres des fonctions respiratoires, circulatoires et rénales doivent être soigneusement contrôlés et des mesures de soutien appropriées prises. La surveillance ECG est nécessaire et le patient doit être étroitement surveillé à la recherche d'éventuels troubles du rythme. Si nécessaire, un traitement antiarythmique approprié doit être instauré. Il convient d'envisager que le patient ait pu prendre d'autres principes actifs en plus de Stalevo. L'intérêt de la dialyse dans le traitement du surdosage n'est pas établi.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments antiparkinsoniens, dopa et dérivés de la dopa (code ATC : N04BA03).

Selon les connaissances actuelles, les symptômes de la maladie de Parkinson sont liés à une déplétion en dopamine dans le corps strié. La dopamine ne traverse pas la barrière hématoencéphalique. La lévodopa, précurseur de la dopamine, traverse cette barrière et atténue les symptômes de la maladie. En raison de l'important métabolisme périphérique de la lévodopa, seule une fraction peu importante d'une dose donnée atteint le système nerveux central quand on administre de la lévodopa sans inhibiteurs des enzymes métaboliques.

La carbidopa et le bensérazide sont des inhibiteurs de la DDC périphérique qui diminuent la transformation périphérique de la lévodopa en dopamine, ce qui fait qu'une quantité plus importante de lévodopa est disponible pour le cerveau. Quand la décarboxylation de la lévodopa est diminuée grâce à la coadministration d'un inhibiteur de la DDC, il est possible d'utiliser une dose moindre de lévodopa, ce qui réduit la fréquence des effets indésirables tels que les nausées.

Avec l'inhibition de la décarboxylase par un inhibiteur de la DDC, la COMT devient la principale voie métabolique périphérique catalysant la conversion de la lévodopa en 3-O-méthyldopa (3-OMD), un métabolite potentiellement nocif de la lévodopa. L'entacapone est un inhibiteur réversible de la COMT, spécifique et qui agit essentiellement en périphérie, conçu pour être associé à la lévodopa. L'entacapone ralentit la clairance sanguine de la lévodopa, ce qui entraîne une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) du profil pharmacocinétique de la lévodopa. La réponse clinique à chaque dose de lévodopa est donc renforcée et prolongée.

La preuve des effets thérapeutiques de Stalevo repose sur deux études de phase III, réalisées en double aveugle, au cours desquelles 376 patients atteints de la maladie de Parkinson présentant des fluctuations motrices de fin de dose ont reçu de l'entacapone ou un placebo avec chaque dose de lévodopa/inhibiteur de la DDC. La durée quotidienne des périodes ON avec et sans entacapone a été enregistrée dans des carnets journaliers tenus à domicile par les patients. Dans la première étude, l'entacapone a augmenté la durée ON quotidienne moyenne de 1 h 20 min (IC95 % 45 min, 1 h 56 min) par rapport à la valeur initiale, ce qui correspond à une augmentation de 8,3 % de la proportion de périodes ON quotidiennes. La diminution des périodes OFF quotidiennes correspondantes a été de 24 % dans le groupe entacapone et de 0 % dans le groupe placebo. Dans la seconde étude, le pourcentage moyen de périodes ON quotidiennes a augmenté de 4,5 % (IC95 % 0,93 %, 7,97 %) par rapport à la valeur initiale, ce qui s'est traduit par une augmentation moyenne de 35 min des périodes ON quotidiennes. En conséquence, les périodes OFF quotidiennes ont diminué de 18 % sous entacapone et de 5 % sous placebo. Comme les effets de Stalevo comprimés sont équivalents à ceux de l'entacapone comprimés à 200 mg administré en même temps que les formulations commercialisées de carbidopa/lévodopa à libération immédiate, à doses équivalentes, ces résultats peuvent également être utilisés pour décrire les effets de Stalevo.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Caractéristiques générales des principes actifs :
Absorption et distribution :
Il existe d'importantes variations inter et intra-individuelles de l'absorption de la lévodopa, de la carbidopa et de l'entacapone. La lévodopa et l'entacapone sont rapidement absorbés et éliminés. La carbidopa est absorbée et éliminée un peu plus lentement que la lévodopa. En cas d'administration séparée, sans les deux autres principes actifs, la biodisponibilité de la lévodopa est de 15-33 %, celle de la carbidopa de 40-70 % et celle de l'entacapone de 35 % après une dose orale de 200 mg. Les repas riches en acides aminés neutres de grande taille peuvent retarder et diminuer l'absorption de la lévodopa. Les aliments ne modifient pas significativement l'absorption de l'entacapone. Le volume de distribution de la lévodopa (Vd 0,36-1,6 l/kg) et de l'entacapone (Vdss 0,27l/kg) est relativement faible, tandis qu'on ne dispose d'aucune donnée pour la carbidopa.
La lévodopa n'est que faiblement liée aux protéines plasmatiques (10-30 % environ) ; la liaison de la carbidopa est de l'ordre de 36 %, tandis que l'entacapone est fortement liée aux protéines du plasma (98 % environ), essentiellement l'albumine sérique. Aux concentrations thérapeutiques, l'entacapone ne déplace pas les autres principes actifs fortement liés (par exemple la warfarine, l'acide salicylique, la phénylbutazone ou le diazépam) et il n'est pas significativement déplacé par l'une de ces substances aux concentrations thérapeutiques ou supérieures.
Biotransformation et élimination :
La lévodopa est fortement dégradée en différents métabolites, les principales voies étant la décarboxylation par la dopa décarboxylase (DDC) et l'O-méthylation par la catéchol-O-méthyl transférase (COMT).
La carbidopa est métabolisée en deux métabolites principaux qui sont excrétés dans l'urine sous la forme de glucuronides et de composés non conjugués. La carbidopa inchangée représente 30 % de l'excrétion urinaire totale.
L'entacapone est presque entièrement métabolisé avant d'être excrété par voie urinaire (10 à 20 %) ou par voie biliaire (80 à 90 %). La principale voie métabolique est la glucuroconjugaison de l'entacapone et de son métabolite actif, l'isomère cis, qui représente 5 % environ de la quantité plasmatique totale.
La clairance totale de la lévodopa est de l'ordre de 0,55-1,38 l/kg/h et celle de l'entacapone de l'ordre de 0,70 l/kg/h. La demi-vie d'élimination (t½) est de 0,6-1,3 heure pour la lévodopa, de 2-3 heures pour la carbidopa et de 0,4-0,7 heure pour l'entacapone, tous trois étant administrés séparément. Du fait de la brièveté des demi-vies d'élimination, il ne se produit pas d'accumulation vraie de la lévodopa ou de l'entacapone en cas d'administration répétée.
Les résultats d'études in vitro utilisant des préparations de microsomes de foie humain indiquent que l'entacapone inhibe l'isoforme 2C9 du cytochrome P450 (CI50 ~ 4 µM). L'entacapone n'a induit que peu ou pas d'inhibition des autres types d'isoenzymes du P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A et CYP2C19) : cf Interactions.
Caractéristiques en fonction de populations particulières :
Patients âgés :
En l'absence de carbidopa et d'entacapone, l'absorption de la lévodopa est plus importante et son élimination est plus lente chez les patients âgés que chez les patients jeunes. Cependant, après l'association de carbidopa à la lévodopa, l'absorption de cette dernière est identique chez les patients âgés et jeunes, mais l'AUC reste 1,5 fois plus élevée chez les patients âgés en raison de la diminution d'activité de la DDC et de la diminution de la clairance liée au vieillissement. Aucune différence significative de l'AUC de la carbidopa et de l'entacapone n'a été observée entre les patients jeunes (45-64 ans) et âgés (65-75 ans).
Sexe :
La biodisponibilité de la lévodopa est significativement plus importante chez les femmes que chez les hommes. Dans les études de la pharmacocinétique de Stalevo, la biodisponibilité de la lévodopa est plus grande chez les femmes que chez les hommes, essentiellement en raison de la différence de poids corporel, tandis qu'il n'y a pas de différence liée au sexe pour la carbidopa et l'entacapone.
Insuffisance hépatique :
Le métabolisme de l'entacapone est ralenti chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), ce qui entraîne une augmentation de sa concentration plasmatique au cours des phases d'absorption et d'élimination (cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications). Aucune étude spécifique des paramètres pharmacocinétiques de la carbidopa et de la lévodopa n'a été rapportée chez les insuffisants hépatiques, mais il convient d'être prudent en administrant Stalevo aux patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée.
Insuffisance rénale :
L'insuffisance rénale ne modifie pas la pharmacocinétique de l'entacapone. Aucune étude particulière de la pharmacocinétique de la lévodopa et de la carbidopa n'a été réalisée chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Il est cependant possible d'envisager un allongement de l'intervalle entre les prises chez les patients sous Stalevo soumis à une dialyse (cf Posologie et Mode d'administration).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse de la lévodopa, la carbidopa et l'entacapone, évalués seuls ou en association, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de la toxicité après administration répétée d'entacapone ont révélé une anémie, très probablement due aux propriétés de chélation du fer de cette molécule. En ce qui concerne la toxicité de l'entacapone sur la reproduction, une diminution du poids des fœtus et un léger retard du développement osseux ont été constatés chez des lapins soumis à des niveaux d'exposition systémique proches des concentrations thérapeutiques. La lévodopa et les associations de carbidopa et de lévodopa ont entraîné des malformations viscérales et squelettiques chez le lapin.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation : 3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/03/260/003 ; CIP 3400936345386 (2003, RCP rév 31.07.2019) 50 mg/12,5 mg/200 mg.
EU/1/03/260/026 ; CIP 3400939441962 (2009, RCP rév 31.07.2019) 75 mg/18,75 mg/200 mg.
EU/1/03/260/007 ; CIP 3400936345737 (2003, RCP rév 31.07.2019) 100 mg/25 mg/200 mg.
EU/1/03/260/031 ; CIP 3400939442563 (2009, RCP rév 31.07.2019) 125 mg/31,25 mg/200 mg.
EU/1/03/260/011 ; CIP 3400936346277 (2003, RCP rév 31.07.2019) 150 mg/37,5 mg/200 mg.
EU/1/03/260/036 ; CIP 3400926704209 (2011, RCP rév 31.07.2019) 175 mg/43,75 mg/200 mg.
EU/1/03/260/021 ; CIP 3400938538847 (2008, RCP rév 31.07.2019) 200 mg/50 mg/200 mg.
  
Prix :43,36 euros (flacon de 100 cp à 50 mg/12,5 mg/200 mg).
44,51 euros (flacon de 100 cp à 75 mg/18,75 mg/200 mg).
45,08 euros (flacon de 100 cp à 100 mg/25 mg/200 mg).
46,51 euros (flacon de 100 cp à 125 mg/31,25 mg/200 mg).
47,37 euros (flacon de 100 cp à 150 mg/37,5 mg/200 mg).
48,51 euros (flacon de 100 cp à 175 mg/43,75 mg/200 mg).
49,66 euros (flacon de 100 cp à 200 mg/50 mg/200 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

Titulaire de l'AMM : Orion Corporation, Orionintie 1, FI-02200 Espoo, Finlande.

Représentant local :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
CORBILTA 175 mg/43,75 mg/200 mg cp pellic I 65% Générique
LEVODOPA/CARBIDOPA/ENTACAPONE ARROW 175 mg/43,75 mg/200 mg cp pellic I 65% Générique
LEVODOPA/CARBIDOPA/ENTACAPONE BIOGARAN 175 mg/43,75 mg/200 mg cp pellic I 65% Générique
LEVODOPA/CARBIDOPA/ENTACAPONE EG 175 mg/43,75 mg/200 mg cp pellic I 65% Générique
LEVODOPA/CARBIDOPA/ENTACAPONE MYLAN 175 mg/43,75 mg/200 mg cp pellic I 65% Générique
LEVODOPA/CARBIDOPA/ENTACAPONE TEVA 175 mg/43,75 mg/200 mg cp pellic I 65% Générique