ZOCOR 20 mg cp pellic séc

Mise à jour : 22 Février 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cardiologie - Angéiologie : Prévention cardiovasculaire : Hypolipémiants : Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase (statines) : Simvastatine : Métabolisme - Diabète - Nutrition - Hypolipémiants : Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase (statines) (Simvastatine)
Classification ATC :
SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : HYPOLIPIDEMIANTS - HYPOLIPEMIANTS SEULS : INHIBITEURS DE L'HMG-COA REDUCTASE (SIMVASTATINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : butylhydroxyanisole, acide ascorbique, acide citrique monohydrate, cellulose microcristalline, amidon de maïs modifié, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer jaune oxyde, fer rouge oxyde
Pelliculage : hypromellose, hyprolose, talc
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM3676689
Présentation(s)ZOCOR 20 mg Cpr pell séc Plq/28
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM3776238
Présentation(s)ZOCOR 20 mg Cpr pell séc Plq/84
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM3776238
Présentation(s)ZOCOR 20 mg Cpr pell séc Plq/84
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé sécable à 20 mg (ovale ; gravé « Zocor 20 » sur une face ; brun) :  Boîtes de 28 et de 84, sous plaquettes.
Comprimé pelliculé à 40 mg (ovale ; biconvexe ; noyau blanc ; gravé « MSD 749 » sur une face et « plein » sur l'autre ; rouge brique) :  Boîtes de 28 et de 84, sous plaquettes.

Composition


COMPOSITION 
p cp
Simvastatine 
20 mg
ou40 mg
Excipients (communs) : Noyau du comprimé : butylhydroxyanisole (E 320), acide ascorbique (E 300), acide citrique monohydraté (E 330), cellulose microcristalline (E 460), amidon de maïs prégélatinisé, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E 572). Pelliculage : hypromellose (E 464), hydroxypropylcellulose (E 463), dioxyde de titane (E 171), talc (E 553b), oxyde de fer rouge (E 172) ; oxyde de fer jaune (E 172) (comprimés à 20 mg).

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté : 141,5 mg/cp 20 mg ; 283 mg/cp 40 mg.

Indications


DCINDICATIONS 
Hypercholestérolémies :
  • Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes, en complément du régime, lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple exercice physique, perte de poids) s'avère insuffisante.
  • Traitement des hypercholestérolémies familiales homozygotes (HFHo) en complément du régime et des autres traitements hypolipidémiants (par exemple aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés.
Prévention cardiovasculaire :
Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire avérée d'origine athéroscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé en complément de l'effet de la correction des autres facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs (cf Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Zocor est contre-indiqué pendant la grossesse (cf Contre-indications).

La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à Zocor ou à un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de base.

Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant Zocor ou un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par Zocor peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt des médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, Zocor ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, chez la femme souhaitant le devenir ou pensant l'être. Le traitement par Zocor doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu'il ait été établi que la femme n'est pas enceinte (cf Contre-indications, Sécurité préclinique).


Allaitement :

On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, et en raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenant Zocor ne doivent pas allaiter (cf Contre-indications).

Fertiilité :

Aucune donnée clinique n'est disponible sur les effets de la simvastatine sur la fertilité humaine. La simvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Zocor n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rarement rapportés depuis la mise sur le marché.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

A ce jour, quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle. Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage ; des mesures thérapeutiques générales (symptomatiques et de soutien) doivent être prises.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur de l'HMG-CoA réductase (code ATC : C10AA01).

Mécanisme d'action :
Après absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en forme bêta-hydroxyacide active, douée d'une puissante activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (3 hydroxy-3 méthylglutaryl CoA réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l'HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol.
Zocor abaisse les concentrations du LDL-Cholestérol, qu'elles soient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines de très faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d'action par lequel Zocor fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations de VLDL-Cholestérol et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production du LDL-Cholestérol et une augmentation de son catabolisme.
L'apolipoprotéine B diminue également de façon considérable lors d'un traitement par Zocor. En outre, Zocor augmente modérément le HDL-Cholestérol et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total/HDL-Cholestérol et LDL-Cholestérol/HDL-Cholestérol.
Efficacité et sécurité cliniques :
Risque élevé de maladie coronaire ou maladie coronaire existante :
Dans HPS (Heart Protection Study), les effets du traitement par Zocor ont été évalués chez 20 536 patients (âgés de 40 à 80 ans), avec ou sans hyperlipidémie, ayant une maladie coronaire, une autre pathologie artérielle occlusive ou un diabète. Dans cette étude, 10 269 patients ont été traités par Zocor 40 mg/jour et 10 267 ont reçu un placebo, sur une durée moyenne de 5 ans. A l'inclusion, 6793 patients (33 %) avaient une valeur de LDL-Cholestérol inférieure à 1,16 g/l, 5063 patients (25 %) avaient une valeur comprise entre 1,16 g/l et 1,35 g/l, et 8680 patients (42 %) avaient une valeur supérieure à 1,35 g/l.
Le traitement par Zocor 40 mg/jour comparé à un placebo a significativement (p = 0,0003) réduit le risque de mortalité totale chez les patients traités par simvastatine (12,9 %, 1328 patients) par rapport au placebo (14,7 %, 1507 patients) ; en relation avec une réduction de 18 % des décès coronariens, respectivement de 5,7 % (587 patients) versus 6,9 % (707 patients) ; p = 0,0005 soit une réduction du risque absolu de 1,2 %. La réduction des décès d'origine non vasculaire n'a pas été statistiquement significative. Zocor a également réduit de 27 % (p < 0,0001) le risque d'événements coronariens majeurs (critère combiné comprenant infarctus du myocarde non fatals ou décès coronariens). Zocor a réduit de 30 % (p < 0,0001) la nécessité de recourir à des interventions de revascularisation coronarienne (y compris pontages aorto-coronaires et angioplasties coronaires transluminales percutanées) et de 16 % (p = 0,006) les interventions de revascularisation périphériques et autres non coronariennes. Zocor a réduit de 25 % (p < 0,0001) le risque d'accident vasculaire cérébral (AVC) en relation avec la réduction de 30 % du risque d'AVC ischémiques (p < 0,0001). De plus, dans le sous-groupe de patients diabétiques, Zocor a réduit de 21 % (p = 0,0293) le risque de développer des complications macrovasculaires, incluant les interventions de revascularisation périphérique (chirurgie ou angioplastie), les amputations des membres inférieurs, ou les ulcères de jambe. La réduction proportionnelle du taux d'événements a été cohérente dans chacun des sous-groupes de patients étudiés y compris notamment les patients non coronariens mais ayant une pathologie artérielle cérébrovasculaire ou périphérique, les hommes et les femmes, les patients âgés à l'inclusion dans l'étude de moins de 70 ans ou ceux de plus de 70 ans, les patients ayant une hypertension artérielle ou ceux n'en ayant pas, et en particulier les patients ayant un taux de LDL-Cholestérol inférieur à 1,16 g/l (3,0 mmol/l) à l'inclusion.
Dans l'étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), l'effet du traitement par Zocor sur la mortalité totale a été évalué chez 4444 patients coronariens et ayant un cholestérol total basal de 2,12 à 3,09 g/l (5,5 à 8,0 mmol/l). Dans cette étude multicentrique, randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo, les patients ayant une angine de poitrine ou un antécédent d'infarctus du myocarde (IDM) ont été traités par un régime, les traitements usuels et soit par Zocor 20-40 mg/jour (n = 2221) soit par un placebo (n = 2223) sur une durée médiane de suivi de 5,4 ans. Zocor a réduit le risque de mortalité de 30 % (réduction du risque absolu de 3,3 %). Le risque des décès coronariens a été réduit de 42 % (réduction du risque absolu de 3,5 %). De plus, Zocor a diminué de 34 % le risque d'événements coronariens majeurs (décès coronariens plus infarctus du myocarde non fatals validés lors de l'hospitalisation et les IDM silencieux). De plus, Zocor a significativement réduit de 28 % le risque d'événements vasculaires cérébraux fatals et non fatals (AVC et accidents ischémiques transitoires). Pour la mortalité non cardiovasculaire, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les groupes.
L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a évalué les effets d'un traitement par Zocor 80 mg comparé à un traitement par Zocor 20 mg (suivi moyen de 6,7 ans) sur les événements vasculaires majeurs (incluant les décès d'origine coronaire, les infarctus du myocarde non fatals, les procédures de revascularisation coronaire, les accidents vasculaires cérébraux fatals ou non fatals, les procédures de revascularisation périphérique) chez 12064 patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde. Aucune différence significative n'a été observée sur l'incidence des événements vasculaires majeurs entre les deux groupes de traitement ; Zocor 20 mg (n = 1553 ; 25,7 %) vs Zocor 80 mg (n = 1477 ; 24,5 %), RR = 0,94 ; IC à 95 % = 0,88 à 1,01. La différence absolue observée sur le taux de LDL-C entre les deux groupes de traitement au cours de l'étude était de 0,35 mmol/l ± 0,01. Les profils de sécurité d'emploi étaient similaires entre les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidence des myopathies qui étaient d'environ 1,0 % pour les patients traités par Zocor 80 mg et de 0,02 % pour les patients traités par Zocor 20 mg. Environ la moitié de ces cas d'atteintes musculaires sont apparus pendant la première année de traitement. L'incidence des myopathies observée chaque année suivante a été environ de 0,1 %.
Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée :
Dans les études comparatives d'efficacité et de sécurité d'emploi de la simvastatine à 10, 20,40 et 80 mg/jour chez les patients hypercholestérolémiques, les réductions moyennes du LDL-Cholestérol ont été respectivement de 30, 38, 41 et 47 %. Les réductions moyennes des triglycérides, chez les patients ayant une hyperlipidémie combinée (mixte) traités par 40 ou 80 mg de simvastatine, ont été respectivement de 28 et 33 % (placebo : 2 %), et les augmentations moyennes du HDL-Cholestérol ont été respectivement de 13 et de 16 % (placebo : 3 %).
Population pédiatrique :
Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, 175 patients (99 garçons au stade II de la classification de Tanner et 76 filles réglées depuis au moins 1 an), âgés de 10 ans à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) ont été randomisés sous simvastatine ou placebo pendant 24 semaines (étude de référence). Les critères d'inclusion dans cette étude étaient un taux basal de LDL-Cholestérol compris entre 160 mg/dl et 400 mg/dl ainsi qu'au moins un parent présentant un taux de LDL-C supérieur à 189 mg/dl. La posologie de simvastatine (une prise quotidienne le soir) était de 10 mg pendant les huit premières semaines, de 20 mg pendant les huit semaines suivantes, et de 40 mg ensuite. Au cours d'une extension de 24 semaines, 144 patients ont poursuivi le traitement et ont reçu 40 mg de simvastatine ou un placebo.
Zocor a significativement réduit les concentrations plasmatiques de LDL-Cholestérol, des TG et de l'ApoB. Les résultats de l'extension à 48 semaines ont été comparables à ceux de l'étude de base.
Après 24 semaines de traitement, le taux moyen du LDL-C a été de 124,9 mg/dl (intervalle de 64,0 à 289,0 mg/dl) dans le groupe Zocor 40 mg, contre 207,8 mg/dl (intervalles de 128,0 à 334,0 mg/dl ) dans le groupe placebo.
Après 24 semaines de traitement par la simvastatine (à posologies croissantes de 10, 20 et 40 mg/jour à intervalles de 8 semaines), Zocor a diminué la concentration moyenne du LDL-Cholestérol de 36,8 % (placebo : augmentation de 1,1 % par rapport à la valeur initiale), la concentration médiane de l'ApoB de 32,4 % (placebo : 0,5 %) et celle des TG de 7,9 % (placebo : 3,2 %) et a augmenté la concentration moyenne du HDL-cholestérol de 8,3 % (placebo : 3,6 %). Les bénéfices à long terme de la simvastatine sur les événements cardiovasculaires chez les enfants atteints d'HFHe ne sont pas connus.
La sécurité d'emploi et l'efficacité à des doses supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiées chez les enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote. L'efficacité à long terme du traitement par la simvastatine administré dans l'enfance pour diminuer la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite bêta-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. L'hydrolyse a lieu principalement dans le foie ; le taux d'hydrolyse plasmatique est très faible.

Les propriétés pharmacocinétiques ont été étudiées chez l'adulte. Il n'y a pas de données de pharmacocinétiques disponibles chez l'enfant et l'adolescent.

Absorption :
Chez l'homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une très importante captation hépatique lors du premier passage. La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'action de la forme active. Après une dose orale de simvastatine, la disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'est avérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée.
La concentration plasmatique maximale des inhibiteurs actifs est atteinte environ 1 à 2 heures après la prise de simvastatine. La prise simultanée d'aliments ne modifie pas l'absorption.
Les données pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré l'absence d'accumulation du médicament après administrations répétées.
Distribution :
La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et de son métabolite actif est > 95 %.
Élimination :
La simvastatine est un substrat du CYP 3A4 (cf Contre-indications, Interactions). Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs. Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l'homme, 13 % de la radioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été environ de 1,9 heure. En moyenne, seul 0,3 % de la dose IV ont été éliminés dans les urines sous forme d'inhibiteurs.
La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes via la protéine de transport OATP1 B1.
La simvastatine est un substrat du transporteur d'efflux de la BCRP.
Populations particulières :
Polymorphisme SLC01 B1 :
les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLC01 B1 présentent une activité OATP1 B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221 % chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C est présent chez 18 % de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLC01 B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de cancérogenèse, le patient n'encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Aux doses maximales tolérées à la fois chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a entraîné aucune malformation fœtale, et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400936766891 (1988, RCP rév 08.06.2018) 28 cp 20 mg.
3400937762380 (1988, RCP rév 08.06.2018) 84 cp 20 mg.
3400936110694 (2001, RCP rév 08.06.2018) 28 cp 40 mg.
3400937762502 (2001, RCP rév 08.06.2018) 84 cp 40 mg.
  
Prix :5,09 euros (28 comprimés à 20 mg).
15,07 euros (84 comprimés à 20 mg).
5,09 euros (28 comprimés à 40 mg).
15,07 euros (84 comprimés à 40 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
SIMVASTATINE ACCORD HEALTHCARE 20 mg cp pellic I 65% Générique
SIMVASTATINE ACTAVIS 20 mg cp pellic séc I NR
SIMVASTATINE ALMUS 20 mg cp pellic I 65% Générique
SIMVASTATINE ALTER 20 mg cp pellic séc I 65% Générique
SIMVASTATINE ARROW 20 mg cp pellic séc I 65%
SIMVASTATINE ARROW LAB 20 mg cp pellic I 65% Générique
SIMVASTATINE BIOGARAN 20 mg cp pellic séc I 65% Générique
SIMVASTATINE BLUEFISH PHARMACEUTICAL AB 20 mg cp pellic I NR
SIMVASTATINE BOUCHARA RECORDATI 20 mg cp pellic séc I 65% Générique
SIMVASTATINE CRISTERS 20 mg cp pellic séc I 65% Générique
SIMVASTATINE EG 20 mg cp pellic séc I 65% Générique
SIMVASTATINE EVOLUGEN 20 mg cp pellic séc I 65% Générique
SIMVASTATINE GERDA 20 mg cp pellic séc I 65% Générique
SIMVASTATINE ISOMED 20 mg cp pellic séc I 65%
SIMVASTATINE MYLAN 20 mg cp pellic séc I 65% Générique
SIMVASTATINE PHR LAB 20 mg cp pellic I 65%
SIMVASTATINE RATIOPHARM 20 mg cp pellic séc I 65%
SIMVASTATINE RPG 20 mg cp pellic I 65% Générique
SIMVASTATINE SANDOZ 20 mg cp pellic séc I 65% Générique
SIMVASTATINE TEVA 20 mg cp pellic séc I 65% Générique
SIMVASTATINE ZENTIVA 20 mg cp pellic séc I 65% Générique
SIMVASTATINE ZYDUS FRANCE 20 mg cp pellic séc I 65% Générique