ACTILYSE 2 mg pdre p sol inj/p perf

Mise à jour : 03 Janvier 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies - Antithrombotiques : Thrombolytiques (Alteplase)
Classification ATC :
SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES : ANTITHROMBOTIQUES - ANTITHROMBOTIQUES : ENZYMES (ALTEPLASE)
Statut
Commercialisé
Excipients : arginine, acide phosphorique, polysorbate 80
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : caoutchouc naturel
AMM5741942
Présentation(s)ACTILYSE 2 mg Pdre p sol inj/p perf 5Fl
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre (gâteau de lyophilisation blanc à jaune pâle) pour solution injectable et perfusion : Flacons de poudre à 2 mg, boîte de 5.
La préparation reconstituée est une solution limpide, incolore à jaune pâle.

Composition


COMPOSITION 
Poudre :p flacon
Altéplase* (DCI) 
2 mg (1,16 MUI)
Excipients : arginine, acide phosphorique (pour l'ajustement du pH), polysorbate 80.

* L'altéplase est produite par la technique de l'ADN recombinant dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois.
L'activité spécifique de la substance de référence interne est de 580 000 UI/mg, cette valeur étant confirmée par comparaison avec le deuxième standard international de l'OMS pour le t-PA. La spécification pour l'activité spécifique de l'altéplase est de 522 000 à 696 000 UI/mg.

Indications


DCINDICATIONS 
Traitement thrombolytique des cathéters veineux centraux occlus, y compris ceux utilisés dans l'hémodialyse.
Le flacon de 2 mg est la seule présentation d'altéplase recommandée pour l'utilisation dans cette indication.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

L'expérience de l'administration d'altéplase pendant la grossesse ou l'allaitement est très limitée. Des études réalisées chez l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). En cas de menace du pronostic vital, il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques éventuels.

On ne sait pas si l'altéplase est excrété dans le lait maternel.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Malgré la relative spécificité de l'altéplase pour la fibrine, un surdosage peut entraîner une diminution cliniquement significative des taux de fibrinogène et des autres facteurs de la coagulation.
Dans la plupart des cas, il suffit d'attendre la régénération physiologique de ces éléments après la fin du traitement par Actilyse 2 mg.
Toutefois, si une hémorragie sévère se produit, la transfusion de plasma frais congelé est recommandée, ainsi que, si nécessaire, l'administration d'antifibrinolytiques de synthèse.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Thrombolytiques (code ATC : B01AD02).

Mécanisme d'action :
L'altéplase est une glycoprotéine qui active la biotransformation du plasminogène en plasmine. Après administration intraveineuse, l'altéplase circulante reste relativement inactive. Elle n'est activée qu'après liaison à la fibrine et induit alors la conversion du plasminogène en plasmine, entraînant ainsi la dissolution du caillot de fibrine.
Effets pharmacodynamiques :
En raison de sa relative spécificité pour la fibrine, l'altéplase, à la dose de 100 mg, diminue faiblement les taux de fibrinogène circulant jusqu'à environ 60 % à 4 heures, mais avec un rétablissement à plus de 80 % au bout de 24 heures. Les concentrations de plasminogène et d'alpha-2-antiplasmine diminuent environ jusqu'à des taux de 20 % et 35 % respectivement, 4 heures après le traitement, mais augmentent à nouveau par la suite jusqu'à plus de 80 % au bout de 24 heures. Une diminution marquée et prolongée du fibrinogène circulant ne s'observe que chez un petit nombre de patients.
Efficacité et sécurité clinique :
Cathéters veineux centraux occlus y compris ceux utilisés dans l'hémodialyse :
Lors de deux études cliniques, plus de 1100 patients, principalement adultes, présentant des problèmes de dispositifs d'accès veineux central ne fonctionnant pas correctement ont été traités par l'altéplase. Les taux de rétablissement de la fonction du cathéter ont été compris entre 74 % et 77 % après une dose et entre 87 % et 90 % après deux doses d'altéplase. Dans les études portant sur les cathéters utilisés dans l'hémodialyse faisant appel à des durées comprises entre plus de 2 heures et le temps écoulé jusqu'à la séance de dialyse suivante, des taux de rétablissement comparables ont été rapportés.
Population pédiatrique :
Dans une étude portant sur 310 enfants, le taux global de rétablissement de la fonction du cathéter de 83 % a été similaire au taux observé chez les adultes après deux doses maximum d'altéplase. Un total de 432 patients âgés de moins de 17 ans ont reçu une dose pouvant atteindre 2 mg d'altéplase pendant deux administrations maximum dans des essais pivots évaluant la perméabilisation des cathéters. Les résultats globaux de sécurité et d'efficacité ont été similaires chez les patients pédiatriques et adultes.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

L'altéplase est rapidement éliminée de la circulation sanguine et est essentiellement métabolisée au niveau hépatique (clairance plasmatique : 550 à 680 ml/min).

La demi-vie plasmatique est de 4 à 5 minutes, ainsi, après 20 minutes, moins de 10 % de la valeur initiale sont encore présents dans le plasma.

Une demi-vie d'élimination de 40 minutes environ a été calculée pour la fraction résiduelle située dans le compartiment profond.

Lorsqu'Actilyse 2 mg est administré pour la restauration des dispositifs d'accès veineux centraux ne fonctionnant pas correctement conformément aux instructions, les taux plasmatiques circulants d'altéplase ne devraient pas atteindre des concentrations pharmacologiques. Si une dose de 2 mg d'altéplase est administrée par injection en bolus directement dans la circulation générale (plutôt qu'être instillée dans le cathéter), la concentration d'altéplase circulant devrait revenir à des limites indétectables dans les 30 à 60 minutes.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les essais de toxicité subchronique chez le rat et le singe n'ont pas mis en évidence d'effet inattendu.

Les tests de mutagenèse n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.

Aucun effet tératogène n'a été observé après perfusion intraveineuse de doses pharmacologiquement actives chez la femelle gestante. L'administration de plus de 3 mg/kg/jour a induit une embryotoxicité (mortalité embryonnaire, retard de croissance) chez la lapine. Aucun effet sur le développement péri et post-natal et sur les paramètres de la fertilité n'a été observé à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour chez le rat.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

La solution reconstituée peut être diluée dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg d'altéplase par ml, car il ne peut être exclu l'apparition de turbidité dans la solution reconstituée.

En cas de nouvelle dilution, l'utilisation d'eau pour préparations injectables ou en général l'utilisation de solutions glucosées pour perfusion, dextrose par exemple, n'est pas recommandée en raison d'une formation accrue de turbidité dans la solution reconstituée.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments (y compris avec l'héparine).

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation des flacons non ouverts :
3 ans.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

A conserver au réfrigérateur (entre 2-8 °C).

Solution reconstituée :
La stabilité de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C et pendant 8 heures à 25 °C.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur, et ne devraient normalement pas dépasser 24 h à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

La présentation de 2 mg d'altéplase n'est pas adaptée pour une utilisation à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, de l'embolie pulmonaire ou de l'accident vasculaire cérébral ischémique (en raison d'un risque de sous-dosage important). Seules les présentations de 10, 20 et 50 mg sont indiquées pour ces utilisations.

Le flacon de 2 mg (contenant une quantité totale de 2,2 mg d'altéplase, incluant 0,2 mg d'excédent qui restera dans la seringue de transfert de sorte que la quantité administrée en pratique soit de 2 mg d'altéplase) doit toujours être reconstitué à une concentration finale de 1 mg d'altéplase/ml.

A cette fin, 2,2 ml d'eau stérile pour préparation injectable doivent être introduits dans le flacon contenant la poudre d'Actilyse 2 mg à l'aide d'une seringue avec une précision de mesure adaptée, dans des conditions rigoureuses d'asepsie.

La solution reconstituée doit alors être instillée dans le dispositif d'accès veineux central ne fonctionnant pas correctement. Elle peut être diluée davantage avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg/ml car il ne peut être exclu l'apparition de turbidité dans la solution reconstituée. Il n'est pas recommandé de diluer davantage la solution reconstituée au moyen d'eau pour préparations injectables ou d'un soluté sucré (dextrose par exemple) en raison d'une formation accrue de turbidité dans la solution reconstituée.

Actilyse 2 mg ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments (dont l'héparine) dans le même cathéter.

Pour les incompatibilités, cf Incompatibilités.

Lors de la reconstitution du produit à partir des quantités de poudre et de solvant appropriées, le mélange doit être brassé doucement jusqu'à dissolution complète. Toute agitation forte doit être évitée afin d'empêcher la formation de mousse.

La solution reconstituée est limpide, incolore à jaune pâle. La couleur et l'absence de particules en suspension doivent être contrôlées visuellement avant l'administration.

La solution reconstituée est destinée à un usage unique. Toute solution non utilisée ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R.5121-96 du code de la Santé publique.
AMM3400957419424 (2009, RCP rév 12.11.2018).
Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié