FAMPYRA 10 mg cp LP

Mise à jour : 22 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Neurologie : Sclérose en plaques (Fampridine)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX - AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX : AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX (FAMPRIDINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde
Excipient et pelliculage : hypromellose
Pelliculage : macrogol 400
AMM2193960
Présentation(s)FAMPYRA 10 mg Cpr LP 4Plq/14
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 15%
AMM2193960
Présentation(s)FAMPYRA 10 mg Cpr LP 4Plq/14
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 15%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à libération prolongée à 10 mg (blanc cassé, ovale, biconvexe, mesurant 13 x 8 mm, à bord aplati et portant l'inscription « A10 » sur une face) : Boîtes de 28 et de 56, sous plaquettes de 14.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Fampridine (DCI)  
10 mg
Excipients : Noyau du comprimé : hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), polyéthylène glycol 400.

Indications


DCINDICATIONS 
Fampyra est indiqué pour améliorer la capacité de marche des patients adultes atteints de sclérose en plaques et présentant un handicap à la marche (EDSS 4-7).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il existe un nombre limité de données sur l'utilisation de la fampridine chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Par précaution, il est préférable de ne pas administrer Fampyra chez la femme enceinte.


Allaitement :

On ne sait pas si la fampridine est excrétée dans le lait maternel ou dans le lait des animaux. Fampyra n'est donc pas recommandé au cours de l'allaitement.

Fertilité :

Des études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fécondité.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Fampyra a un effet modéré sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car ce médicament peut provoquer des étourdissements.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Symptômes :
Les symptômes aigus de surdosage avec Fampyra correspondent à une hyper-stimulation du système nerveux central et incluent : confusion, trémulation, sueurs profuses, crise d'épilepsie et amnésie.
Les effets indésirables affectant le système nerveux central déclenchés par de fortes doses de 4-aminopyridine incluent : confusion, crises d'épilepsie, état de mal épileptique, mouvements involontaires et choréo-athétosiques. D'autres effets indésirables à fortes doses ont inclus des cas d'arythmies cardiaques (par exemple, tachycardies supraventriculaires et bradycardies) et tachycardie ventriculaire résultant d'un éventuel allongement du segment QT. Des cas d'hypertension ont également été notifiés.
Prise en charge :
En cas de surdosage, les patients doivent recevoir une prise en charge adaptée. Les crises d'épilepsie répétées doivent être traitées par des benzodiazépines, de la phénytoïne ou d'autres traitements antiépileptiques appropriés.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux (code ATC : N07XX07).

Effets pharmacodynamiques :
Fampyra est un inhibiteur des canaux potassiques. En bloquant les canaux potassiques, Fampyra réduit le courant ionique à travers ces canaux, et par conséquent prolonge la repolarisation et améliore la formation du potentiel d'action dans les axones démyélinisés ainsi que la fonction neurologique. En améliorant la formation du potentiel d'action, Fampyra pourrait améliorer la conduction dans le système nerveux central.
Efficacité et sécurité clinique :
Trois études de phase III, randomisées, en double insu versus placebo (MS-F203, MS-F204 et 218MS305) ont été réalisées. Le pourcentage de répondeurs était indépendant du traitement immunomodulateur concomitant (incluant interférons, acétate de glatiramère, fingolimod et natalizumab). La dose de Fampyra était de 10 mg 2 fois par jour.
Études MS-F203 et MS-F204 :
Le critère d'évaluation principal des études MS-F203 et MS-F204 était le taux de répondeurs pour la vitesse de marche, mesurée par l'épreuve chronométrée sur 8 mètres (« Timed 25-foot Walk - T25FW »). Un répondeur était défini comme un patient dont la vitesse de marche était augmentée lors d'au moins trois des quatre visites effectuées durant la période en double aveugle, comparativement à la valeur maximale mesurée lors des cinq visites sans traitement.
Un pourcentage significativement plus important de patients traités par Fampyra était répondeur au traitement, comparé aux patients sous placebo (MS-F203 : 34,8 % vs 8,3 %, p < 0,001 ; MS-F204 : 42,9 % vs 9,3 %, p < 0,001).
La vitesse de marche des patients répondeurs à Fampyra était augmentée en moyenne de 26,3 %, versus 5,3 % dans le groupe placebo (p < 0,001) (MS-F203), et de 25,3 % versus 7,8 % (p < 0,001) (MS-F204). L'amélioration est apparue rapidement après l'instauration du traitement par Fampyra (après quelques semaines).
Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la marche ont été observées, en utilisant l'échelle évaluant la marche dans la sclérose en plaques (échelle MSWS-12 à 12 items).
Tableau 1 : Études MS-F203 et MS-F204 :
     Étude MS-F203Étude MS-F204
 PlaceboFampyra 10 mg 2 fois/jourPlaceboFampyra 10 mg 2 fois/jour
Nombre de sujets72224118119
Amélioration confirmée8,3 %34,8 %9,3 %42,9 %
Différence     26,5 %     33,5 %
IC95 %     17,6 %, 35,4 %     23,2 %, 43,9 %
Valeur p     < 0,001     < 0,001
Amélioration ≥ 20 %11,1 %31,7 %15,3 %34,5 %
Différence     20,6 %     19,2 %
IC95 %     11,1 %, 30,1 %     8,5 %, 29,9 %
Valeur p     < 0,001     < 0,001
Vitesse de marche :
- Valeur initiale (pieds/sec)
2,042,022,212,12
- Valeur sous traitement (pieds/sec)
2,152,322,392,43
- Variation (pieds/sec)
0,110,300,180,31
- Différence
0,190,12
- Valeur p
0,0100,038
- Variation moyenne %
5,2413,887,7414,36
- Différence
8,656,62
- Valeur p
< 0,001 0,007
Score MSWS-12 (moyenne, écart-type) :
- Valeur initiale
69,27 (2,22)71,06 (1,34)67,03 (1,90)73,81 (1,87)
- Variation moyenne
- 0,01 (1,46)- 2,84 (0,878)0,87 (1,22)- 2,77 (1,20)
- Différence
2,833,65
- Valeur p
0,0840,021
LEMMT (moyenne, sem) [Test manuel de la force musculaire des membres inférieurs] :
- Valeur initiale
3,92 (0,070)4,01 (0,042)4,01 (0,054)3,95 (0,053)
- Variation moyenne
0,05 (0,024)0,13 (0,014)0,05 (0,024)0,10 (0,024)
- Différence
0,080,05
- Valeur p
0,0030,106
Score d'Ashworth (test de spasticité musculaire) :
- Valeur initiale
0,98 (0,078)0,95 (0,047)0,79 (0,058)0,87 (0,057)
- Variation moyenne
- 0,09 (0,037)- 0,18 (0,022)- 0,07 (0,033)- 0,17 (0,032)
- Différence
0,100,10
- Valeur p
0,0210,15
Étude 218MS305 :
L'étude 218MS305 a été menée chez 636 patients atteints de sclérose en plaques et présentant un handicap à la marche. La durée du traitement en double aveugle était de 24 semaines, avec une période de suivi de 2 semaines après le traitement. Le critère d'évaluation principal était l'amélioration de la capacité de marche, mesurée comme le pourcentage de patients obtenant sur 24 semaines une amélioration moyenne ≥ 8 points du score MSWS-12 par rapport au score initial. Dans cette étude, il a été observé une différence entre traitements statistiquement significative, avec un pourcentage plus élevé de patients présentant une amélioration de la capacité de marche dans le groupe traité par Fampyra que dans le groupe recevant le placebo (risque relatif de 1,38 [IC à 95 % : 1,06 ; 1,70]). Les améliorations sont généralement apparues dans les deux à quatre semaines suivant l'instauration du traitement et ont disparu dans les deux semaines suivant l'arrêt du traitement.
Les patients traités par Fampyra ont également présenté une amélioration statistiquement significative du score du test chronométré de lever d'une chaise Timed Up and Go (TUG), une mesure de l'équilibre statique et dynamique et de la mobilité physique. Pour ce critère d'évaluation secondaire, le pourcentage de patients ayant obtenu sur une période de 24 semaines une amélioration moyenne ≥ 15 % de la vitesse par rapport au test TUG réalisé lors de l'inclusion a été plus élevé dans le groupe traité par Fampyra que dans le groupe recevant le placebo. La différence avec l'échelle d'évaluation de l'équilibre Berg Balance Scale (BBS ; une mesure de l'équilibre statique) n'était pas statistiquement significative.
De plus, par rapport aux patients recevant le placebo, les patients traités par Fampyra ont présenté une amélioration moyenne statistiquement significative du score du domaine physique de l'échelle d'évaluation de l'impact de la sclérose en plaques Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) par rapport au score initial (différence de la MMC - 3,31, p < 0,001).
Tableau 2 : Étude 218MS305 :
Sur 24 semaines Placebo
(N = 318*)
Fampyra 10 mg
2 fois/jour
(N = 315*)
Différence (IC à 95 %)
Valeur p
Pourcentage de patients présentant une amélioration moyenne ≥ 8 points du score MSWS-12 par rapport au score initial 34 %43 %Différence de risque :
10,4 %
(3 % ; 17,8 %)
0,006
Score MSWS-12    
Initial 65,463,6 
Amélioration par rapport au score initial - 2,59- 6,73MMC : - 4,14
(- 6,22 ; - 2,06)
< 0,001
TUG
Pourcentage de patients présentant une amélioration moyenne ≥ 15 % de la vitesse au test TUG
35 %43 %Différence de risque :
9,2 %
(0,9 % ; 17,5 %)
0,03
TUG    
Initial 27,124,9 
Amélioration par rapport au score initial - 1,94- 3,3MMC : - 1,36
(- 2,85 ; - 0,12)
< 0,07
Score MSIS-29 domaine physique    
Initial 55,352,4 
Amélioration par rapport au score initial - 4,68- 8,00MMC : - 3,31
(- 5,13 ; - 1,50)
< 0,001
Score BBS score    
Initial 40,240,6 
Amélioration par rapport au score initial 1,341,75MMC : 0,41
(- 0,13 ; 0,95)
0,141
*  Population en intention de traiter = 633 ; MMC = moyenne des moindres carrés.

L'Agence européenne du médicament a renoncé à l'obligation de soumission des résultats d'études de Fampyra dans tous les sous-groupes de population pédiatrique traitée pour une sclérose en plaques et ayant des difficultés pour marcher (cf Posologie et Mode d'administration pour des informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Avec les formes pharmaceutiques à libération immédiate pour la voie orale, la fampridine est absorbée rapidement et complètement au niveau gastro-intestinal. La fampridine a un index thérapeutique étroit. La biodisponibilité absolue des comprimés à libération prolongée de Fampyra n'a pas été évaluée mais la biodisponibilité relative (comparée à une solution orale aqueuse) est de 95 %. Toutefois, l'absorption est plus lente à partir du comprimé à libération prolongée de Fampyra aboutissant à un pic de concentration plus faible et retardé, sans modification de l'absorption globale.
La prise alimentaire concomitante ne modifie pas notablement la biodisponibilité de la fampridine. La fraction absorbée est marginalement réduite de 2 à 7 % (pour une dose de 10 mg). Cependant, la Cmax augmente de 15 à 23 %. Puisqu'il existe de façon évidente une relation entre Cmax et les effets indésirables liés à la dose, il est recommandé de prendre Fampyra en dehors des repas (cf Posologie et Mode d'administration).
Distribution :
La fampridine est un médicament liposoluble traversant facilement la barrière hémato-encéphalique. La fampridine est principalement non liée aux protéines plasmatiques (la fraction liée varie entre 3 et 7 % dans le plasma humain). Le volume de distribution de la fampridine est d'environ 2,6 l/kg.
La fampridine n'est pas un substrat pour la P-glycoprotéine.
Biotransformation :
Chez l'homme, la fampridine est métabolisée par oxydation en 3-hydroxy-4-aminopyridine puis conjuguée par la suite pour donner le 3-hydroxy-4-aminopyridine-sulfate. In vitro, aucune activité pharmacologique des métabolites de la fampridine n'a été mise en évidence sur les canaux potassiques sélectionnés.
La 3-hydroxylation de la fampridine en 3-hydroxy-4-aminopyridine par les microsomes hépatiques humains semble être catalysée par l'enzyme 2E1 du cytochrome P450 (CYP2E1).
Il existe des preuves d'inhibition directe du CYP2E1 par la fampridine à 30 µM (12 % d'inhibition environ), ce qui équivaut à environ 100 fois la concentration plasmatique moyenne de la fampridine observée avec le comprimé à 10 mg.
Le traitement de cultures d'hépatocytes humains par la fampridine a eu peu ou pas d'effet sur l'induction de l'activité des enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A4/5.
Élimination :
La principale voie d'élimination de la fampridine est l'excrétion rénale, 90 % environ de la dose étant retrouvés dans les urines sous la forme inchangée dans les 24 heures. La clairance rénale de la fampridine (CLR 370 ml/min) est considérablement plus importante que le taux de filtration glomérulaire puisqu'il existe une filtration glomérulaire de la fampridine et également une sécrétion active par le transporteur rénal OCT2. L'excrétion fécale concerne moins de 1 % de la dose administrée.
La pharmacocinétique de Fampyra est linéaire (proportionnelle à la dose) avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 6 heures. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et, plus faiblement, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à la dose. Lorsque la fampridine a été administrée à la dose recommandée chez des patients à fonction rénale normale, il n'a pas été observé de signes cliniques traduisant une accumulation de la fampridine. Chez les insuffisants rénaux, l'accumulation de la fampridine varie selon le degré d'insuffisance rénale.
Populations particulières :
  • Sujets âgés : Les études cliniques réalisées avec Fampyra n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans ou plus pour permettre de déterminer s'ils répondaient à ce médicament différemment des patients plus jeunes. Fampyra est principalement excrété sous forme inchangée par les reins et, compte tenu de la diminution de la clairance de la créatinine avec l'âge, il convient de surveiller la fonction rénale des patients plus âgés (cf Posologie et Mode d'administration).
  • Population pédiatrique : Aucune donnée n'est disponible.
  • Patients présentant une insuffisance rénale : La fampridine est principalement éliminée par les reins sous forme inchangée ; il convient donc d'évaluer la fonction rénale des patients chez qui celle-ci pourrait être altérée. Les patients présentant une insuffisance rénale légère pourraient présenter des concentrations de fampridine 1,7 à 1,9 fois plus importantes que celles des patients à fonction rénale normale. Ne pas administrer Fampyra chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (cf Contre-indications).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Des études de toxicité après administration orale réitérées de fampridine ont été réalisées chez plusieurs espèces animales.

Les effets indésirables après administration orale de la fampridine se sont manifestés rapidement, le plus souvent dans les 2 premières heures suivant la prise. Les signes cliniques survenus après administration unique de fortes doses ou administrations répétées de doses plus faibles étaient semblables chez toutes les espèces étudiées et comportaient : tremblements, convulsions, ataxie, dyspnée, pupilles dilatées, prostration, vocalisation anormale, accélération de la respiration et hypersalivation. On a également observé des anomalies de la marche ainsi qu'une hyperexcitabilité. Ces signes étaient attendus et sont dus à une augmentation des effets pharmacologiques de la fampridine. De plus, des cas isolés d'obstruction des voies urinaires ayant été fatales ont été observés chez le rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas encore élucidée, mais un lien de causalité avec la fampridine ne peut être exclu.

Les études de reproduction chez le rat et le lapin ont montré une réduction du poids et de la viabilité des fœtus et des nouveau-nés après administration de doses maternotoxiques de fampridine chez la mère. Cependant, aucun risque accru de malformations ou d'effets délétères sur la fécondité n'a été observé.

Dans une série d'études in vitro et in vivo, la fampridine n'a pas montré de pouvoir mutagène, clastogène ou carcinogène.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver les comprimés dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Prescription réservée aux spécialistes en neurologie.
AMMEU/1/11/699/003 ; CIP 3400921939545 (RCP rév 02.08.2018) 28 cp.
EU/1/11/699/004 ; CIP 3400921939606 (RCP rév 02.08.2018) 56 cp.
  
Prix :73,65 euros (28 comprimés).
146,90 euros (56 comprimés).
Remb Séc soc à 15 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Biogen Netherlands B.V., Prins Mauritslaan 13, 1171 LP Badhoevedorp, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié