GILENYA 0,5 mg gél

Mise à jour : 17 Juin 2019
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Neurologie : Sclérose en plaques (Fingolimod)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS SELECTIFS (FINGOLIMOD)
Statut
Commercialisé
Excipients : magnésium stéarate, mannitol
Colorant (gélule) : fer jaune oxyde, titane dioxyde
Encre d'impression : encre noire, gomme laque, éthanol anhydre, alcool isopropylique, alcool butylique, propylèneglycol, eau purifiée, ammoniac solution concentré, potassium hydroxyde, fer noir oxyde, diméticone
Enveloppe de la gélule : gélatine
AMM4177853
Présentation(s)GILENYA 0,5 mg Gél Plq préd/7
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier
AMM4177853
Présentation(s)GILENYA 0,5 mg Gél Plq préd/7
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Gélules à 0,25 mg* (de 16 mm ; avec coiffe et corps opaques ivoire ; portant l'inscription radiale « FTY 0.25 mg » imprimée en noir sur la coiffe, et une bande radiale noire sur le corps) et à 0,5 mg (de 16 mm ; avec coiffe opaque jaune vif et corps opaque blanc ; portant l'inscription « FTY 0.5 mg » imprimée à l'encre noire sur la coiffe, et 2 bandes radiales imprimées à l'encre jaune sur le corps) :  Boîtes de 28, sous plaquettes.

Modèle hospitalier : Boîtes de 7 × 1, sous plaquettes unidoses perforées.

* Dosage non commercialisé à la date du 11.02.2019.

Composition


COMPOSITION 
 p gélule
Fingolimod chlorhydrate exprimé en fingolimod 
0,25 mg*
ou0,5 mg
Excipients :

Gélule 0,25 mg :

Contenu de la gélule : mannitol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylbetadex, stéarate de magnésium. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172). Encre d'impression : gomme-laque (E904), oxyde de fer noir (E172), propylène glycol (E1520), solution ammoniacale concentrée (E527).

Gélule 0,5 mg :

Contenu de la gélule : mannitol, stéarate de magnésium. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172). Encre d'impression : gomme-laque (E904), éthanol anhydre, alcool isopropylique, alcool butylique, propylène glycol (E1520), eau purifiée, solution ammoniacale concentrée (E527), hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), diméticone.



*  Dosage non commercialisé à la date du 11.02.2019.

Indications


DCINDICATIONS 
Gilenya est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients adultes et pédiatriques âgés de 10 ans et plus suivants :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes :

Avant l'instauration du traitement chez les femmes en âge de procréer, un résultat négatif au test de grossesse doit être disponible. Les patientes doivent être informées de la possibilité de risque grave pour le fœtus et de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Gilenya. Le fingolimod étant éliminé de l'organisme en deux mois environ après l'arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), le risque potentiel pour le fœtus peut persister et la contraception doit être poursuivie pendant cette période.


Grossesse :

Les patientes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement et une contraception efficace est recommandée. Si une femme débute une grossesse sous traitement par Gilenya, l'arrêt du traitement est recommandé.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant pertes fœtales et malformations des organes, notamment persistance du canal artériel et malformation du septum interventriculaire (cf Sécurité préclinique). Il est de plus connu que le récepteur cible du fingolimod (récepteur à la sphingosine 1-phosphate) est impliqué dans la formation du système vasculaire au cours de l'embryogenèse. Il existe des données très limitées sur l'utilisation du fingolimod chez la femme enceinte.

Il n'existe pas de données sur les effets du fingolimod sur le travail et l'accouchement.


Allaitement :

Le fingolimod est excrété dans le lait des animaux traités pendant la lactation (cf Sécurité préclinique). Compte tenu de la survenue potentielle d'effets indésirables graves du fingolimod chez les nourrissons allaités, les femmes traitées par Gilenya ne doivent pas allaiter.

Fertilité :

Les données des études précliniques ne semblent pas indiquer que le fingolimod soit associé à un risque accru de diminution de la fécondité (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Gilenya n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Cependant, des étourdissements ou une somnolence peuvent parfois survenir au début du traitement par Gilenya. Il est recommandé de surveiller les patients pendant 6 heures après l'administration de la première dose de Gilenya (cf Mises en garde et Précautions d'emploi : Bradyarythmie).

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Des doses uniques allant jusqu'à 80 fois la dose recommandée (0,5 mg) ont été bien tolérées chez des volontaires sains adultes. A la dose de 40 mg, 5 des 6 sujets ont rapporté une oppression ou une gêne thoracique légère cliniquement compatible avec une réactivité des petites voies aériennes.

Le fingolimod peut induire une bradycardie dès l'initiation du traitement. La diminution de la fréquence cardiaque apparaît généralement dans l'heure suivant l'administration de la première dose et est particulièrement marquée au cours des 6 premières heures. L'effet chronotrope négatif de Gilenya persiste au-delà de 6 heures et s'atténue progressivement au cours des jours de traitement suivants (cf Mises en garde et Précautions d'emploi pour plus d'informations). Des cas de ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire, avec des cas isolés de blocs auriculo-ventriculaires complets, transitoires et spontanément résolutifs ont été rapportés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).

Si le surdosage a lieu lors d'une première exposition à Gilenya, il est important de placer les patients sous surveillance électrocardiographique continue (en temps réel) et de mesurer la fréquence cardiaque et la pression artérielle toutes les heures, au moins au cours des 6 premières heures (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

De plus, si après 6 heures la fréquence cardiaque est < 45 bpm chez les adultes, < 55 bpm chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus, ou < 60 bpm chez les patients pédiatriques âgés de 10 ans et moins de 12 ans, ou si on observe à l'ECG réalisé 6 heures après la première dose l'apparition d'un bloc auriculo-ventriculaire du second degré ou de degré supérieur ou si l'intervalle QTc est ≥ 500 ms, la période de surveillance doit être prolongée au moins jusqu'au lendemain et jusqu'à résolution des troubles. L'apparition à tout moment d'un bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré doit également conduire à une prolongation de la surveillance jusqu'au lendemain.

Le fingolimod ne peut pas être éliminé par dialyse ou par échange plasmatique.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs (code ATC : L04AA27).

Mécanisme d'action :

Le fingolimod est un modulateur des récepteurs à la sphingosine 1-phosphate. Le fingolimod est métabolisé par la sphingosine kinase en phosphate de fingolimod, son métabolite actif. Le phosphate de fingolimod se lie à des concentrations nanomolaires faibles aux récepteurs à la sphingosine 1-phosphate (S1P) de type 1 présents sur les lymphocytes et traverse facilement la barrière hématoencéphalique pour se lier aux récepteurs à la S1P de type 1 situés sur les cellules neurales dans le système nerveux central (SNC). En agissant comme un antagoniste fonctionnel des récepteurs à la S1P sur les lymphocytes, le phosphate de fingolimod provoque leur séquestration dans les ganglions lymphatiques, ce qui entraîne une redistribution des lymphocytes, plutôt qu'une déplétion. Des études chez l'animal ont montré que cette redistribution diminue l'infiltration des lymphocytes pathogènes, incluant les cellules Th17 pro-inflammatoires, dans le SNC, où ils seraient impliqués dans l'inflammation des nerfs et les lésions du tissu nerveux. Les études chez l'animal et les expérimentations in vitro indiquent que le fingolimod peut aussi agir par son interaction avec les récepteurs à la S1P présents sur les cellules neurales.

Effets pharmacodynamiques :

Dans les 4 à 6 heures suivant la première administration de fingolimod 0,5 mg, le taux de lymphocytes dans le sang périphérique diminue jusqu'à environ 75 % de la valeur initiale. Avec une administration quotidienne continue, le taux de lymphocytes continue à diminuer sur une période de deux semaines, pour atteindre un taux minimal d'environ 500 cellules/microlitre ou environ 30 % de la valeur initiale. Un taux minimal inférieur à 200 cellules/microlitre a été observé chez 18 % des patients lors d'au moins un contrôle de la numération. Des taux de lymphocytes faibles sont maintenus en cas d'administration quotidienne chronique. La majorité des lymphocytes T et B circulants transitent en permanence par les organes lymphoïdes et sont les principales cellules ciblées par le fingolimod. Environ 15 à 20 % des lymphocytes T ont un phénotype de cellules T mémoires effectrices, cellules jouant un rôle important dans la surveillance immunitaire périphérique. La caractéristique de ce sous-groupe de lymphocytes étant de ne pas pénétrer dans les organes lymphoïdes, ils ne sont pas affectés par le fingolimod. L'augmentation du taux de lymphocytes périphériques est manifeste en quelques jours après l'arrêt du traitement par fingolimod et, en général, le taux revient à la normale en un à deux mois. L'administration chronique de fingolimod entraîne une légère diminution du taux de neutrophiles, à environ 80 % de la valeur initiale. Le fingolimod n'a pas d'effet sur les monocytes.

Le fingolimod provoque une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et diminue la conduction auriculo-ventriculaire en début de traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables). La diminution maximale de la fréquence cardiaque est observée dans les 6 heures suivant l'administration, 70 % de l'effet chronotrope négatif étant atteint le premier jour. Avec la poursuite du traitement, la fréquence cardiaque revient à sa valeur initiale en un mois. La diminution de la fréquence cardiaque induite par le fingolimod peut être inversée par l'administration parentérale d'atropine ou d'isoprénaline. Le salmétérol inhalé s'est révélé avoir un effet chronotrope positif modeste. Une augmentation des extrasystoles auriculaires est observée lors de l'instauration du traitement par fingolimod, mais sans incidence accrue des fibrillation/flutter auriculaires ou des arythmies ou ectopies ventriculaires. Le traitement par fingolimod n'est pas associé à une diminution du débit cardiaque. Le traitement par fingolimod n'affecte pas les réponses cardiaques autonomes, incluant la variation diurne de la fréquence cardiaque et la réponse à l'effort.

Le récepteur S1P4 pourrait partiellement contribuer à l'effet mais il n'a pas été le principal responsable de la déplétion lymphoïde. Les mécanismes de bradycardie et de vasoconstriction ont également été étudiés in vitro chez des cobayes et dans l'aorte et les artères coronaires isolées de lapins. Il a été conclu que la bradycardie pourrait être principalement induite par l'activation des canaux potassiques à rectification entrante ou des canaux K+ à rectification entrante activés par les protéines G (IKACh/GIRK) et que la vasoconstriction semble induite par un mécanisme dépendant de la Rho kinase et du calcium.

L'administration de doses uniques ou répétées de 0,5 mg et 1,25 mg de fingolimod pendant deux semaines n'est pas associée à une augmentation détectable de la résistance des voies aériennes, mesurée par le VEMS et le débit expiratoire maximal (DEM) 25-75. Cependant, des doses uniques de fingolimod ≥ 5 mg (soit 10 fois la dose recommandée) sont associées à une augmentation dose-dépendante de la résistance des voies aériennes. L'administration de doses répétées de 0,5 mg, 1,25 mg ou 5 mg de fingolimod n'est pas associée à une diminution de l'oxygénation ou à une désaturation en oxygène lors de l'effort ou à une augmentation de la réactivité des voies aériennes à la métacholine. Les sujets traités par fingolimod ont une réponse bronchodilatatrice normale aux bêta-agonistes inhalés.

Efficacité et sécurité clinique :

L'efficacité de Gilenya a été démontrée dans deux études visant à évaluer les doses de 0,5 mg et 1,25 mg une fois par jour de fingolimod chez des patients adultes atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente (SEP-RR). Les patients adultes inclus dans les deux études avaient présenté au moins 2 poussées au cours des deux années précédentes ou au moins 1 poussée au cours de l'année précédente. Les scores sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Score) étaient compris entre 0 et 5.5. Une troisième étude ciblant la même population adulte s'est terminée après l'enregistrement de Gilenya.

L'étude D2301 (FREEDOMS) était une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo de 2 ans, conduite chez 1272 patients (n = 425 sous 0,5 mg, 429 sous 1,25 mg, 418 sous placebo). Les valeurs médianes des caractéristiques initiales étaient de : 37 ans pour l'âge, 6,7 ans pour l'ancienneté de la maladie et 2.0 pour le score EDSS. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 1. Il n'a pas été observé de différence significative entre les doses de 0,5 mg et 1,25 mg quel que soit le critère d'évaluation.


Tableau 1 : Étude D2301 (FREEDOMS) : principaux résultats
      Fingolimod 0,5 mgPlacebo
Critères cliniques
Taux annualisé de poussées (critère principal) 0,18*0,40
Pourcentage de patients libres de poussée à 24 mois 70 %*46 %
Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 3 mois**17 %24 %
Rapport de risque (IC 95 %)0,70 (0,52 ; 0,96)***     
Critères IRM
Nombre de nouvelles lésions/lésions élargies en T2 sur 24 mois [médiane (moyenne)]0,0 (2,5)*5,0 (9,8)
Nombre de lésions prenant le Gd au mois 24 [médiane (moyenne)]0,0 (0,2)*0,0 (1,1)
% de variation du volume cérébral sur 24 mois [médiane (moyenne)]- 0,7 (- 0,8)*- 1,0 (- 1,3)

*  p < 0,001.

**  Progression du handicap définie comme une augmentation de 1 point du score EDSS confirmée 3 mois plus tard.

***  p < 0,05 par rapport au placebo.

Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées en intention de traiter.

L'ensemble des données évaluables a été utilisé pour les analyses des critères IRM.

Les patients ayant achevé la période principale de 24 mois de l'étude FREEDOMS avaient la possibilité d'entrer dans une étude d'extension en aveugle de dose (D2301E1) et de recevoir un traitement par fingolimod. Au total, 920 patients ont été inclus (n = 331 ont poursuivi à la dose de 0,5 mg, 289 ont continué à la dose 1,25 mg, 155 sont passés du placebo à une dose de 0,5 mg et 145 sont passés du placebo à une dose de 1,25 mg). Après 12 mois (mois 36), 856 patients (93 %) étaient toujours dans l'étude. Entre les mois 24 et 36, le taux annualisé de poussées (TAP) des patients restés sous fingolimod 0,5 mg après l'avoir reçu à cette dose au cours de l'étude principale était de 0,17 (0,21 dans l'étude principale). Le TAP des patients passés du placebo au fingolimod 0,5 mg était de 0,22 (0,42 dans l'étude principale).

Des résultats comparables ont été observés dans une étude (D2309 ; FREEDOMS 2) de phase III, réplique de l'étude FREEDOMS, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 2 ans, menée chez 1083 patients ayant une SEP-RR (n = 358 sous 0,5 mg, 370 sous 1,25 mg, 355 sous placebo). Les valeurs médianes des caractéristiques initiales étaient de : 41 ans pour l'âge, 8,9 ans pour l'ancienneté de la maladie et 2,5 pour le score EDSS.


Tableau 2 : Étude D2309 (FREEDOMS 2) : principaux résultats
      Fingolimod 0,5 mgPlacebo
Critères cliniques
Taux annualisé de poussées (critère principal) 0,21*0,40
Pourcentage de patients libres de poussée à 24 mois 71,5 %*52,7 %
Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 3 mois**25 %29 %
Rapport de risque (IC 95 %)0,83 (0,61 ; 1,12)     
Critères IRM
Nombre de nouvelles lésions/lésions élargies en T2 sur 24 mois [médiane (moyenne)]0,0 (2,3)*4,0 (8,9)
Nombre de lésions rehaussées par le Gd au mois 24 [médiane (moyenne)]0,0 (0,4)*0,0 (1,2)
% de variation du volume cérébral sur 24 mois [médiane (moyenne)]- 0,71 (- 0,86)*- 1,02 (- 1,28)

*  p < 0,001 par rapport au placebo.

**  Progression du handicap définie comme une augmentation de 1 point du score EDSS confirmée 3 mois plus tard.

Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées en intention de traiter.

L'ensemble des données évaluables a été utilisé pour les analyses des critères IRM.

L'étude D2302 (TRANSFORMS) était une étude de phase III d'un an, randomisée, en double aveugle, avec double placebo, contrôlée avec comparateur actif (interféron bêta-1a), conduite chez 1280 patients (n = 429 sous 0,5 mg, 420 sous 1,25 mg, 431 sous interféron bêta-1a 30 µg en injection intramusculaire une fois par semaine). Les valeurs médianes des caractéristiques initiales étaient : 36 ans pour l'âge, 5,9 ans pour l'ancienneté de la maladie, et 2.0 pour le score EDSS. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 3. Il n'a pas été observé de différence significative entre les doses de 0,5 mg et 1,25 mg, quel que soit le critère d'évaluation.


Tableau 3 : Étude D2302 (TRANSFORMS) : principaux résultats
      Fingolimod 0,5 mgInterféron bêta-1a, 30 µg
Critères cliniques
Taux annualisé de poussées (critère principal) 0,16*0,33
Pourcentage de patients libres de poussée à 12 mois 83 %*71 %
Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 3 mois**6 %8 %
Rapport de risque (IC 95 %)0,71 (0,42 ; 1,21)     
Critères IRM
Nombre de nouvelles lésions/lésions élargies en T2 sur 12 mois [médiane (moyenne)]0,0 (1,7)***1,0 (2,6)
Nombre de lésions prenant le Gd au mois 12 [médiane (moyenne)]0,0 (0,2)*0,0 (0,5)
% de variation du volume cérébral sur 12 mois [médiane (moyenne)]- 0,2 (- 0,3)*- 0,4 (0,5)

*  p < 0,001 par rapport à l'interféron bêta-1a.

**  Progression du handicap définie comme une augmentation de 1 point du score EDSS confirmée 3 mois plus tard.

***  p < 0,01.

Toutes les analyses des critères cliniques ont été effectuées en intention de traiter.

L'ensemble des données évaluables a été utilisé pour les analyses des critères IRM.

Les patients ayant achevé la période principale de 12 mois de l'étude TRANSFORMS avaient la possibilité d'entrer dans une étude d'extension en aveugle de dose (D2302E1) et de recevoir un traitement par fingolimod. Au total, 1030 patients ont été inclus, cependant 3 d'entre eux n'ont pas reçu de traitement (n = 356 ont poursuivi à la dose de 0,5 mg, 330 ont poursuivi à la dose de 1,25 mg, 167 sont passés de l'interféron bêta-1a à une dose de 0,5 mg et 174 sont passés de l'interféron bêta-1a à une dose de 1,25 mg). Après 12 mois (mois 24), 882 patients (86 %) étaient toujours dans l'étude. Entre les mois 12 et 24, le TAP des patients restés sous fingolimod 0,5 mg après l'avoir reçu à cette dose dans l'étude principale était de 0,20 (0,19 dans l'étude principale). Le TAP des patients qui sont passés de l'interféron bêta-1a au fingolimod 0,5 mg était de 0,33 (0,48 dans l'étude principale).

Les résultats combinés des études  D2301 et D2302 ont montré une réduction statistiquement significative du taux annualisé de poussées par rapport au comparateur dans les sous-groupes définis selon le sexe, l'âge, le traitement antérieur de la sclérose en plaques, l'activité de la maladie ou le niveau de handicap initial.

Des analyses complémentaires des données des études cliniques ont également démontré l'efficacité du traitement dans des sous-groupes de patients présentant une forme très active de sclérose en plaques rémittente-récurrente.

Population pédiatrique :

L'efficacité et la sécurité d'emploi de doses quotidiennes de fingolimod 0,25 mg ou 0,5 mg (dose sélectionnée sur la base du poids corporel et des mesures d'exposition) ont été établies chez les patients pédiatriques âgés de 10 à < 18 ans atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente.

L'étude D2311 (PARADIGMS) était une étude en double aveugle, avec double placebo, contrôlée avec comparateur actif, d'une durée flexible pouvant aller jusqu'à 24 mois, conduite chez 215 patients âgés de 10 à < 18 ans (n = 107 sous fingolimod, 108 sous interféron bêta-1a 30 µg en injection intramusculaire une fois par semaine).

Les valeurs médianes des caractéristiques initiales étaient : 16 ans pour l'âge, 1,5 ans pour l'ancienneté médiane de la maladie et 1,5 pour le score EDSS. La majorité des patients étaient de stade Tanner 2 ou plus (94,4 %) et pesaient > 40 kg (95,3 %). Dans l'ensemble, 180 (84 %) patients ont terminé la période principale de l'étude sous traitement (n = 99 [92,5 %] sous fingolimod, 81 [75 %] sous interféron bêta-1a). Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 4.


Tableau 4 : Étude D2311 (PARADIGMS) : principaux résultats
  Fingolimod
0,25 mg ou 0,5 mg
Interféron bêta-1a
30 µg
Critères cliniques N = 107 N = 107 #
Taux annualisé de poussées (critère principal) 0,122** 0,675
Pourcentage de patients libres de poussée à 24 mois 85,7** 38,8
Critères IRM            
Taux annualisé de nouvelles lésions/lésions élargies
en T2
n = 106 n = 102
      Moyenne ajustée 4,393** 9,269
Nombre de lésions en T1 prenant le Gd par examen au
mois 24
n = 105 n = 95
      Moyenne ajustée 0,436** 1,282
Taux annualisé d'atrophie cérébrale entre l'inclusion
et le mois 24
n = 96 n = 89
      Moyenne des moindres carrés - 0,48* - 0,80

# Un patient randomisé ayant reçu l'interféron bêta-1a en injection intramusculaire était incapable d'avaler le médicament double placebo et a été retiré de l'étude. Le patient a été exclu de la population totale d'analyse et de la population de tolérance.

p < 0,05.

** p < 0,001 par rapport à l'interféron bêta-1a.

Toutes les analyses des critères cliniques ont été effectuées sur la population totale d'analyse.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Les données pharmacocinétiques ont été obtenues chez des volontaires sains adultes, des patients transplantés rénaux adultes et des patients adultes atteints de sclérose en plaques.

Le métabolite pharmacologiquement actif à l'origine de l'efficacité est le phosphate de fingolimod.

Absorption :

Le fingolimod est absorbé lentement (Tmax de 12 à 16 heures) et de façon importante (≥ 85 %). La biodisponibilité orale absolue apparente est de 93 % (intervalle de confiance à 95 % : 79-111 %). Après administration une fois par jour, l'état d'équilibre des concentrations sanguines est atteint en 1 à 2 mois et les concentrations à l'état d'équilibre sont d'environ 10 fois supérieures à celles observées après la dose initiale.

L'alimentation ne modifie pas la Cmax ou l'ASC (exposition) du fingolimod. La Cmax du phosphate de fingolimod est légèrement diminuée de 34 %, mais l'ASC n'est pas modifiée. Par conséquent, Gilenya peut être pris au cours ou en dehors des repas (cf Posologie et Mode d'administration).

Distribution :

Le fingolimod se distribue de façon importante dans les érythrocytes, la fraction liée aux cellules sanguines étant de 86 % ; celle du phosphate de fingolimod est plus faible (< 17 %). Le fingolimod et le phosphate de fingolimod sont fortement liés aux protéines (à plus de 99 %).

Le fingolimod est largement distribué dans les tissus corporels, avec un volume de distribution d'environ 1200 ± 260 litres.

Une étude chez quatre volontaires sains ayant reçu une dose intraveineuse unique d'un analogue radiomarqué du fingolimod a montré que le fingolimod pénétrait dans le cerveau. Dans une étude chez 13 patients de sexe masculin atteints de sclérose en plaques ayant reçu Gilenya 0,5 mg/j, la quantité moyenne de fingolimod (et de phosphate de fingolimod) dans le liquide séminal, à l'état d'équilibre, était approximativement 10 000 fois inférieure à la dose orale administrée (0,5 mg).

Biotransformation :

Chez l'homme, le fingolimod est transformé par phosphorylation stéréosélective réversible en énantiomère(S) de phosphate de fingolimod pharmacologiquement actif. Le fingolimod est éliminé par métabolisme oxydatif, catalysé essentiellement par le CYP4F2 et possiblement d'autres isoenzymes, puis dégradation similaire à celles des acides gras en métabolites inactifs. La formation d'analogues du fingolimod de type céramide non polaires pharmacologiquement inactifs a également été observée. L'isoenzyme principale impliquée dans le métabolisme du fingolimod est partiellement identifiée et peut être soit le CYP4F2 soit le CYP3A4.

Après administration orale d'une dose unique de fingolimod marqué au 14C, les principaux composés apparentés au fingolimod dans le sang, évalués par leur contribution à l'ASC de la radioactivité totale jusqu'au 34e jour post-dose, sont le fingolimod (23 %), le phosphate de fingolimod (10 %) et les métabolites inactifs (métabolite acide carboxylique M3 [8 %], métabolite céramide M29 [9 %] et métabolite céramide M30 [7 %]).

Élimination :

La clairance sanguine du fingolimod est de 6,3 ± 2,3 l/h et la demi-vie terminale apparente moyenne (t1/2) est de 6 à 9 jours. Les concentrations sanguines de fingolimod et de phosphate de fingolimod diminuent parallèlement pendant la phase terminale, avec des demi-vies comparables pour les deux composés.

Après administration orale, environ 81 % de la dose sont excrétés lentement dans les urines sous forme de métabolites inactifs. Le fingolimod et le phosphate de fingolimod ne sont pas éliminés sous forme inchangée dans les urines, mais sont les principaux composants retrouvés dans les fèces, à des quantités représentant pour chacun moins de 2,5 % de la dose. Après 34 jours, 89 % de la dose administrée sont retrouvés.

Linéarité :

Après administrations répétées une fois par jour de doses de 0,5 mg ou 1,25 mg, les concentrations de fingolimod et de phosphate de fingolimod augmentent de façon apparemment proportionnelle à la dose.

Populations particulières :

La pharmacocinétique du fingolimod et du phosphate de fingolimod n'est pas différente entre les hommes et les femmes, entre les différents groupes ethniques ou chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère.

Aucune modification de la Cmax du fingolimod n'est observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classes A, B et C de Child-Pugh), mais l'ASC du fingolimod est augmentée de respectivement 12 %, 44 % et 103 %. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), la Cmax du phosphate de fingolimod est diminuée de 22 % et l'ASC n'est pas modifiée significativement. La pharmacocinétique du phosphate de fingolimod n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La demi-vie d'élimination apparente du fingolimod n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, mais elle est prolongée d'environ 50 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Le fingolimod ne doit pas être administré chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (cf Contre-indications). Le fingolimod doit être instauré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (cf Posologie et Mode d'administration).

L'expérience clinique et les données pharmacocinétiques chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Gilenya doit être administré avec prudence chez les patients âgés de 65 ans ou plus (cf Posologie et Mode d'administration).

Population pédiatrique :

Chez les patients pédiatriques (âgés de 10 ans ou plus), les concentrations de phosphate de fingolimod augmentent de façon apparemment proportionnelle à la dose entre 0,25 mg et 0,5 mg.

La concentration de phosphate de fingolimod à l'état d'équilibre est environ 25 % plus faible chez les patients pédiatriques (âgés de 10 ans ou plus) après l'administration quotidienne de 0,25 mg ou 0,5 mg de fingolimod que la concentration atteinte chez les patients adultes traités par fingolimod 0,5 mg une fois par jour.

Aucune donnée n'est disponible chez les patients pédiatriques âgés de moins de 10 ans.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Le profil de sécurité préclinique du fingolimod a été évalué chez la souris, le rat, le chien et le singe. Les principaux organes cibles ont été le système lymphoïde (lymphopénie et atrophie lymphoïde), les poumons (augmentation du poids, hypertrophie du muscle lisse à la jonction bronchiolo-alvéolaire) et le cœur (effet chronotrope négatif, augmentation de la pression artérielle, anomalies périvasculaires et dégénérescence myocardique) chez plusieurs espèces, les vaisseaux sanguins (vasculopathie) chez le rat seulement dans une étude de 2 ans à des doses de 0,15 mg/kg et plus représentant environ 4 fois l'exposition systémique humaine (ASC) à la dose quotidienne de 0,5 mg.

Aucun signe de carcinogénicité n'a été observé dans une étude de 2 ans chez le rat à des doses orales de fingolimod allant jusqu'à la dose maximale tolérée de 2,5 mg/kg, représentant environ 50 fois l'exposition systémique humaine (ASC) à la dose de 0,5 mg. Cependant, dans une étude de 2 ans chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée à des doses supérieures ou égales à 0,25 mg/kg, représentant environ 6 fois l'exposition systémique humaine (ASC) pour une dose quotidienne de 0,5 mg.

Le fingolimod n'a pas été mutagène ni clastogène dans les études animales.

Le fingolimod n'a pas eu d'effet sur le nombre ou la motilité des spermatozoïdes, ni sur la fertilité de rats mâles et femelles aux doses maximales testées (10 mg/kg), représentant environ 150 fois l'exposition systémique humaine (ASC) pour une dose quotidienne de 0,5 mg.

Chez le rat, le fingolimod a été tératogène à des doses égales ou supérieures à 0,1 mg. L'exposition de ce médicament à cette dose chez le rat était comparable à celle des patients à la dose thérapeutique (0,5 mg). Les malformations viscérales les plus fréquentes chez les fœtus ont été une persistance du canal artériel et une malformation du septum interventriculaire. Le potentiel tératogène chez le lapin n'a pas pu être évalué totalement ; cependant il a été observé une augmentation de la mortalité embryonnaire et fœtale à des doses ≥ 1,5 mg/kg et une diminution des fœtus viables et un retard de développement fœtal à la dose de 5 mg/kg. L'exposition de ce médicament à ces doses chez le lapin était comparable à celle des patients.

Chez le rat, la survie des petits de la génération F1 a diminué dans la période du post-partum précoce à des doses n'ayant pas entraîné de toxicité maternelle. Cependant, le traitement par fingolimod n'a pas eu d'effet sur le poids, le développement, le comportement et la fertilité de la portée F1.

Le fingolimod a été excrété dans le lait des animaux traités pendant la lactation à des concentrations 2 à 3 fois supérieures aux concentrations plasmatiques maternelles. Le fingolimod et ses métabolites ont traversé la barrière placentaire chez des lapines gravides.

Études chez l'animal juvénile :

Les résultats de deux études de toxicité conduites chez des rats juvéniles ont montré de légers effets sur la réponse neurocomportementale, un retard de maturation sexuelle et une diminution de la réponse immunitaire à des stimulations répétées par l'hémocyanine de patelle (keyhole limpet haemocyanin, KLH), qui n'ont pas été considérés comme indésirables. Dans l'ensemble, les effets du traitement par fingolimod chez les animaux juvéniles ont été comparables à ceux observés chez les rats adultes à des posologies similaires, à l'exception des variations de la densité minérale osseuse et de l'atteinte neurocomportementale (réduction de la réponse de sursaut au bruit) observées aux doses de 1,5 mg/kg et plus chez les animaux juvéniles et de l'absence d'hypertrophie du muscle lisse dans les poumons des animaux juvéniles.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durées de conservation :
18 mois (gélule à 0,25 mg) ; 2 ans (gélule à 0,5 mg).

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
Prescription réservée aux spécialistes en neurologie ou en neuropédiatrie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
La 1re administration doit être effectuée en milieu hospitalier.
AMMEU/1/11/677/008 ; CIP 3400930165942 (RCP rév 17.12.2018) 28 gélules à 0,25 mg.
EU/1/11/677/007 ; CIP 3400955060802 (RCP rév 17.12.2018) 7 x 1 gélule à 0,25 mg.
EU/1/11/677/005 ; CIP 3400941778766 (RCP rév 17.12.2018) 28 gélules à 0,5 mg.
EU/1/11/677/001 ; CIP 3400941778537 (RCP rév 17.12.2018) 7 x 1 gélule à 0,5 mg.
  
Prix :1472,04 euros (28 gélules à 0,5 mg).
Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.
  • Gélule à 0,5 mg :
    Remb Sec soc à 65 % pour les groupes de patients suivants :
    • Patients adultes présentant une forme très active de sclérose en plaques rémittente-récurrente malgré un traitement par interféron bêta.
    • Patients adultes présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d'évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d'une année associées à une ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de gadolinium sur l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.
    Collect.
    Modèle hospitalier : Collect.
    Non remb Séc soc et non agréé Collect chez les patients pédiatriques âgés de 10 ans et plus à la date du 19.12.2018 (demandes à l'étude).
  • Gélule à 0,25 mg :
    Dosage non commercialisé à la date du 11.02.2019.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400893735763 (gélule) : 47,512 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu.

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.

Exploitant :

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Désignation Liste % Remb Type
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