ESBRIET 267 mg gél

Mise à jour : 14 Janvier 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Pneumologie : Fibrose pulmonaire idiopathique (Pirfénidone )
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : AUTRES IMMUNOSUPPRESSEURS (PIRFENIDONE)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, povidone, magnésium stéarate
Colorant (gélule) : titane dioxyde
Encre d'impression : encre marron, shellac, fer noir oxyde, fer rouge oxyde, fer jaune oxyde, propylèneglycol, ammonium hydroxyde
Enveloppe de la gélule : gélatine
AMM4168831
Présentation(s)ESBRIET 267 mg Gél Plq/21+Plq/42
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 30%
AMM4168831
Présentation(s)ESBRIET 267 mg Gél Plq/21+Plq/42
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 30%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Gélule à 267 mg (constituée de deux parties, un corps blanc à blanc cassé opaque et un capuchon blanc à blanc cassé opaque, portant la mention « PFD 267 mg » imprimée en encre marron et contenant de la poudre blanche à jaune pâle) : 
Pour l'instauration du traitement pour 2 semaines : Boîte de 63, sous forme de plaquettes thermoformées de 7 x 3 (pour le traitement de la Semaine 1), et de 7 x 6 (pour le traitement de la Semaine 2).
Pour le traitement d'entretien pour 4 semaines : Boîte de 252, sous forme de plaquettes thermoformées de 14 x 18 (1 plaquette pour 2 jours de traitement).
Comprimé pelliculé à 267 mg (jaune, ovale, biconvexe, mesurant environ 1,3 x 0,6 cm et portant la mention « PFD ») : 
Pour l'instauration du traitement pour 2 semaines : Boîte de 63, sous forme de plaquettes thermoformées de 1 x 21 (pour le traitement de la Semaine 1), et de 2 x 21 (pour le traitement de la Semaine 2).
Pour le traitement d'entretien : Boîte de 252, soit 3 boîtes contenant chacune 4 plaquettes thermoformées de 21 comprimés.
Comprimé pelliculé à 801 mg (marron, ovale, biconvexe, mesurant environ 2 x 0,9 cm et portant la mention « PFD ») :  Boîte de 84, soit 4 plaquettes thermoformées de 21 comprimés.

Composition


COMPOSITION 
Gélule :p gélule
Pirfénidone 
267 mg
Excipients : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone, stéarate de magnésium. Enveloppe de la gélule : dioxyde de titane (E171), gélatine. Encre d'impression : encre marron S-1-16530 ou 03A2 contenant : shellac, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), propylène glycol, hydroxyde d'ammonium.
Comprimés :p cp
Pirfénidone 
267 mg
ou801 mg
Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc ; cp à 267 mg : oxyde de fer jaune (E172) ; cp à 801 mg : oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

Indications


DCINDICATIONS 
Esbriet est indiqué chez l'adulte pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique légère à modérée (FPI).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Esbriet chez la femme enceinte.

Chez les animaux, il se produit un transfert placentaire de la pirfénidone et/ou de ses métabolites, avec une possibilité d'accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le liquide amniotique.

Des rats ayant reçu de hautes doses (≥ 1000 mg/kg/jour) d'Esbriet ont présenté une prolongation de la gestation et une réduction de la viabilité des fœtus.

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Esbriet pendant la grossesse.


Allaitement :

On ne sait pas si la pirfénidone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles obtenues chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le lait, avec une possibilité d'accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le lait (cf Sécurité préclinique). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

Il doit être décidé soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par Esbriet, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement par Esbriet pour la mère.

Fertilité :

Aucun effet indésirable sur la fécondité n'a été observé dans les études précliniques (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Esbriet peut provoquer des vertiges et de la fatigue, susceptibles d'avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Par conséquent, la prudence est requise si les patients présentant ces symptômes conduisent ou utilisent des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
L'expérience clinique acquise en matière de surdosage est limitée. Des doses répétées de pirfénidone jusqu'à une dose totale de 4806 mg/jour ont été administrées à raison de 6 gélules de 267 mg 3 fois par jour à des volontaires sains adultes avec une période d'ascension progressive de la dose s'étalant sur 12 jours. Les réactions indésirables étaient légères, passagères et correspondaient à celles les plus couramment rapportées pour la pirfénidone.
En cas de suspicion d'un surdosage, le patient doit être maintenu sous surveillance médicale, avec surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs (code ATC : L04AX05).

Le mécanisme d'action de la pirfénidone n'est pas complètement établi. Cependant, les données existantes suggèrent que la pirfénidone possède à la fois des propriétés anti-fibrotiques et anti-inflammatoires sur différents modèles in vitro et animaux de fibrose pulmonaire (fibroses induites par la bléomycine et par une transplantation).

La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie pulmonaire fibrotique et inflammatoire chronique dans laquelle sont impliquées la synthèse et la libération de cytokines pro-inflammatoires, incluant le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l'interleukine-1-bêta (IL-1ß) et il a été montré que la pirfénidone réduit l'accumulation de cellules inflammatoires en réponse à divers stimuli.

La pirfénidone atténue la prolifération des fibroblastes, la production de protéines et de cytokines associées à la fibrose, ainsi que l'augmentation de la biosynthèse et de l'accumulation de matrice extracellulaire en réponse aux cytokines/facteurs de croissance, comme le facteur de croissance transformant bêta (TGF-ß) et le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF).

Efficacité clinique :
L'efficacité clinique d'Esbriet a été étudiée dans quatre études de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo, chez des patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique. Trois des études de phase III (PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016) étaient des études multinationales et une (SP3) a été menée au Japon.
Les études PIPF-004 et PIPF-006 ont porté sur la comparaison du traitement par Esbriet, à raison de 2403 mg/jour, avec le placebo. Les études étaient de conception quasiment identique, avec quelques exceptions, notamment un groupe de doses intermédiaires (1197 mg/jour) dans l'étude PIPF-004. Dans les deux études, le traitement était administré trois fois par jour pendant au moins 72 semaines. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité dans les deux études était la variation de la capacité vitale forcée (CVF) entre l'inclusion et la semaine 72, en pourcentage de la valeur prédite.
Dans l'étude PIPF-004, la baisse du pourcentage de la valeur prédite de la CVF entre les valeurs à l'inclusion et à la semaine 72 de traitement était significativement réduite dans le groupe de patients ayant reçu Esbriet (N = 174), par comparaison avec les patients ayant reçu le placebo (N = 174 ; p = 0,001, ANCOVA de rang). Le traitement par Esbriet réduisait également de façon importante la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre l'inclusion et les semaines 24 (p = 0,014), 36 (p < 0,001), 48 (p < 0,001) et 60 (p < 0,001). A la semaine 72, une baisse par rapport à l'inclusion de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique supérieure ou égale à 10 % (une valeur seuil prédictive du risque de mortalité dans la fibrose pulmonaire idiopathique) a été observée chez 20 % des patients ayant reçu Esbriet, contre 35 % des patients ayant reçu le placebo (tableau 2).
Tableau 2 : Évaluation par catégorie de la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l'inclusion dans l'étude et la semaine 72 - étude PIPF-004
  Pirfénidone 2403 mg/jour
(N = 174)
Placebo
(N = 174)
Baisse ≥ 10 % ou décès ou greffe de poumons 35 (20 %)60 (34 %)
Baisse de moins de 10 % 97 (56 %)90 (52 %)
Pas de baisse (modification de la CVF > 0 %) 42 (24 %)24 (14 %)
Bien que l'analyse ANCOVA sus-mentionnée n'ait pas révélé de différence entre les patients ayant reçu Esbriet et ceux ayant reçu le placebo, en ce qui concerne la variation de la distance parcourue lors du test de marche à 6 minutes (6MWT) entre les valeurs à l'inclusion dans l'étude et la semaine 72, il est apparu dans une analyse ad hoc que 37 % des patients ayant reçu Esbriet présentaient une baisse supérieure ou égale à 50 m de la distance du 6MWT, contre 47 % des patients ayant reçu le placebo dans l'étude PIPF-004.
Dans l'étude PIPF-006, le traitement par Esbriet (N = 171) n'a pas réduit la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l'inclusion et la semaine 72, par comparaison avec le placebo (N = 173; p = 0,501). Cependant, le traitement par Esbriet a diminué la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l'inclusion et les semaines 24 (p < 0,001), 36 (p = 0,011) et 48 (p = 0,005). A la semaine 72, une baisse de la CVF ≥ 10 % a été observée chez 23 % des patients ayant reçu Esbriet et chez 27 % des patients ayant reçu le placebo (tableau 3).
Tableau 3 : Évaluation par catégorie de la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l'inclusion dans l'étude et la semaine 72 - étude PIPF-006
  Pirfénidone 2403 mg/jour
(N = 171)
Placebo
(N = 173)
Baisse ≥ 10 % ou décès ou greffe de poumons 39 (23 %)46 (27 %)
Baisse de moins de 10 % 88 (52 %)89 (51 %)
Pas de baisse (modification de la CVF > 0 %) 44 (26 %)38 (22 %)
La réduction de distance parcourue dans le test 6MWT entre les valeurs à l'inclusion dans l'étude et la semaine 72 était significativement plus faible, comparée à celle du groupe placebo dans l'étude PIPF-006 (p < 0,001, analyse ANCOVA). De plus, dans une analyse ad hoc, 33 % des patients ayant reçu Esbriet présentaient une baisse ≥ 50 m de la distance parcourue dans le test 6MWT, contre 47 % des patients ayant reçu le placebo dans l'étude PIPF-006.
L'analyse groupée des études PIPF-004 et PIPF-006 a retrouvé un taux de mortalité dans le groupe ayant reçu Esbriet à la dose de 2403 mg/jour de 7,8 %, contre 9,8 % dans le groupe placebo (RR de 0,77 [IC à 95 % de 0,47 à 1,28]).
L'étude PIPF-016 comparait le traitement par Esbriet, à la dose de 2403 mg/jour, au placebo. Le traitement était administré trois fois par jour pendant 52 semaines. Le critère d'évaluation principal était la variation entre l'inclusion et la semaine 52 la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique. Chez 555 patients, la médiane de la CVF et de la DLCO était respectivement de 68 % (valeurs extrêmes : 48-91 %) et 42 % (valeurs extrêmes : 27- 170 %). A l'inclusion, 2 % des patients avaient une CVF inférieure à 50 % et 21 % des patients une DLCO inférieure à 35 %.
Dans l'étude PIPF-016, la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre l'inclusion et la semaine 52 de traitement était significativement réduite chez les patients recevant Esbriet (N = 278) par rapport aux patients recevant le placebo (N = 277, p < 0,000001, analyse ANCOVA. Une moindre diminution de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique était également observée dans le groupe Esbriet aux semaines 13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) et 39 (p = 0,000002). A la semaine 52, une baisse ≥ 10 % par rapport à l'inclusion de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique ou le décès a été observée chez 17 % des patients recevant Esbriet, contre 32 % de ceux recevant le placebo (Tableau 4).
Tableau 4 : Évaluation par catégorie de la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l'inclusion dans l'étude et la semaine 52 - étude PIPF-016
 Pirfénidone 2403 mg/jour
(N = 278)
Placebo
(N = 277)
Baisse ≥ 10 % ou décès 46 (17 %)88 (32 %)
Baisse de moins de 10 % 169 (61 %)162 (58 %)
Pas de baisse (modification de la CVF > 0 %) 63 (23 %)27 (10 %)
La baisse de la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes entre l'inclusion et la semaine 52 était significativement réduite chez les patients recevant Esbriet par rapport à ceux recevant le placebo dans l'étude PIPF-016 (p = 0,036, analyse ANCOVA) ; 26 % des patients recevant Esbriet ont montré une baisse ≥ 50 m de la distance du test de marche de 6 minutes, contre 36 % des patients recevant le placebo.
Dans une analyse groupée préspécifiée des études PIPF-016, PIPF-004 et PIPF-006 réalisée aux mois 12 des études, les décès toutes causes confondues étaient significativement moins nombreux dans le groupe Esbriet 2403 mg/jour (3,5 %, 22 patients sur 623) que dans le groupe placebo (6,7 %, 42 patients sur 624), soit une réduction de 48 % du risque de décès toutes causes confondues au cours des 12 premiers mois (RR 0,52 [IC de 95 %, 0,31-0,87], p = 0,0107, test du log-rank).
L'étude (SP3) menée chez des patients japonais avait pour objectif la comparaison de la pirfénidone à la dose de 1800 mg/jour (comparable à la dose de 2403 mg/jour dans les populations américaines et européennes des études PIPF-004/006 sur une base de poids normalisé) avec un placebo (N = 110, N = 109, respectivement). Le traitement par la pirfénidone a significativement réduit la baisse moyenne de la capacité vitale (CV) à la semaine 52 (critère d'évaluation principal), par comparaison avec le placebo (- 0,09 l ± 0,02 contre - 0,16 l ± 0,02 respectivement, p = 0,042).
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a annulé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Esbriet dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la FPI (voir les informations sur l'utilisation pédiatrique dans la rubrique Posologie et Mode d'administration).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
L'administration des gélules d'Esbriet au moment des repas entraîne une forte réduction de la Cmax (de 50 %) et une diminution de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC), par rapport à la prise à jeun. Après administration orale d'une dose unique de 801 mg à des volontaires sains adultes (âgés de 50 à 66 ans) lors d'un repas, la vitesse d'absorption de la pirfénidone était plus lente, alors que l'ASC chez les sujets qui s'alimentaient était d'environ 80 à 85 % de l'ASC observée dans le groupe à jeun. La bioéquivalence a été démontrée chez les sujets à jeun entre un comprimé à 801 mg et trois gélules à 267 mg. Chez les sujets ayant pris un repas, la bioéquivalence était établie entre le comprimé à 801 mg et les gélules en termes d'ASC, mais les intervalles de confiance à 90 % pour la Cmax (108,26 % - 125,60 %) étaient légèrement en dehors des limites de bioéquivalence standard (IC à 90 % : 80,00 - 125,00 %). L'effet de la prise alimentaire sur l'ASC est le même que la pirfénidone soit administrée par voie orale sous forme de comprimé ou sous forme de gélule. Comparé à l'état à jeun, l'administration de l'une ou l'autre des formulations avec une prise alimentaire a réduit la Cmax de la pirfénidone, la Cmax étant un peu moins réduite avec le comprimé d'Esbriet (de 40 %) qu'avec les gélules d'Esbriet (de 50 %). Une incidence réduite d'événements indésirables (nausées et vertiges) a été observée chez les sujets prenant un repas, par comparaison avec ceux du groupe à jeun. Par conséquent, il est recommandé d'administrer Esbriet avec un aliment, afin de réduire l'incidence des nausées et des vertiges.
La biodisponibilité absolue de la pirfénidone n'a pas été déterminée chez l'homme.
Distribution :
La pirfénidone se lie à des protéines plasmatiques humaines, principalement à l'albumine sérique. Globalement, le taux moyen de liaison se situait entre 50 et 58 % aux concentrations observées dans les études cliniques (1 à 100 µg/ml). Le volume apparent moyen de distribution à l'état d'équilibre après administration orale est d'environ 70 l, ce qui témoigne d'une distribution modérée de la pirfénidone dans les tissus.
Biotransformation :
Environ 70-80 % de la pirfénidone sont métabolisés par l'enzyme CYP1A2 avec la participation mineure d'autres isoenzymes CYP, notamment CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1. Les données in vitro indiquent une activité pharmacodynamique significative du métabolite principal (la 5-carboxy-pirfénidone) à des concentrations supérieures aux concentrations plasmatiques maximales observées chez les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique. Un retentissement cliniquement significatif est donc possible chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée chez lesquels l'exposition plasmatique à la 5-carboxy-pirfénidone est augmentée.
Élimination :
La clairance orale de la pirfénidone semble modestement saturable. Dans une étude de recherche de dose, menée chez des adultes sains moyennement âgés ayant reçu des doses multiples s'échelonnant entre 267 mg et 1335 mg 3 fois par jour, la clairance moyenne diminuait d'environ 25 % au-delà d'une dose de 801 mg 3 fois par jour. Après administration d'une dose unique de pirfénidone à des adultes sains moyennement âgés, la valeur moyenne de la demi-vie d'élimination terminale apparente était d'environ 2,4 heures. Près de 80 % d'une dose de pirfénidone administrée par voie orale est éliminée dans l'urine dans les 24 heures qui suivent la prise. La majeure partie de la pirfénidone est excrétée sous la forme du métabolite 5-carboxy-pirfénidone (> 95 % de la pirfénidone récupérée), moins de 1 % de la pirfénidone excrétée dans l'urine étant inchangée.
Populations spéciales :
Insuffisance hépatique :
Les propriétés pharmacocinétiques de la pirfénidone et du métabolite 5-carboxy-pirfénidone ont été comparées chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) et chez des sujets dont la fonction hépatique était normale. Les résultats ont montré une augmentation moyenne de 60 % de l'exposition à la pirfénidone après une dose unique de 801 mg de pirfénidone (3 gélules de 267 mg) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. La pirfénidone doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et la tolérance du traitement doit être étroitement surveillée chez ces patients, notamment en cas de prise concomitante d'un inhibiteur connu du CYP1A2 (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi). Esbriet est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère et d'atteinte hépatique en phase terminale (cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications).
Insuffisance rénale :
Il n'a pas été observé de différences cliniquement significatives dans les propriétés pharmacocinétiques de la pirfénidone chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à sévère, par comparaison avec celles de sujets dont la fonction rénale était normale. La molécule mère est principalement métabolisée en 5-carboxy-pirfénidone. La moyenne [écart type] de l'ASC0-∞ des concentrations du 5-carboxy-pirfénidone était significativement supérieure dans les groupes de patients présentant une insuffisance rénale modérée (100 [26,3] mg.h/L ; p = 0,009) et sévère (168 [67,4] mg.h/L ; p < 0,0001) par rapport au groupe de patients dont la fonction rénale était normale (28,7 [4,99] mg.h/L).
Sévérité de l'insuffisance rénale Paramètres statistiquesASC0-∞ (mg.h/L)
Pirfénidone5-carboxy-pirfénidone
Fonction rénale normale
n = 6
Moyenne (écart type)42,6 (17,9)28,7 (4,99)
Médiane (25e-75e)42,0 (33,1-55,6)30,8 (24,1-32,1)
Légère
n= 6 
Moyenne (écart type)59,1 (21,5)49,3(a) (14,6)
Médiane (25e-75e)51,6 (43,7-80,3)43,0 (38,8-56,8)
Modérée
n = 6
Moyenne (écart type)63,5 (19,5)100(b) (26,3)
Médiane (25e-75e)66,7 (47,7-76,7)96,3 (75,2-123)
Sévère
n = 6
Moyenne (écart type)46,7 (10,9)168(c) (67,4)
Médiane (25e-75e)49,4 (40,7-55,8)150 (123-248)
ASC0-∞ = Aire sous la courbe de la concentration de zéro à l'infini.
(a)  Valeur de p comparativement à la normale = 1,00 (comparaison par paires avec la méthode de Bonferroni).
(b)  Valeur de p comparativement à la normale = 0,009 (comparaison par paires avec la méthode de Bonferroni).
(c)  Valeur de p comparativement à la normale < 0,0001 (comparaison par paires avec la méthode de Bonferroni).
L'exposition à la 5-carboxy-pirfénidone augmente d'un facteur ≥ 3,5 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Une activité pharmacodynamique cliniquement significative du métabolite chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ne peut être exclue. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère traités par la pirfénidone. La prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. L'utilisation de la pirfénidone est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou en phase terminale nécessitant une dialyse (cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications).
Les analyses pharmacocinétiques de population de 4 études menées chez des sujets sains ou des sujets insuffisants rénaux et d'une étude réalisée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique n'ont montré aucun effet cliniquement important sur les propriétés pharmacocinétiques de la pirfénidone, dû à l'âge, au sexe ou à la taille corporelle.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité et de potentiel cancérigène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans des études de toxicité en administration répétée, il a été observé des augmentations du poids du foie chez la souris, le rat et le chien ; elles s'accompagnaient souvent d'hypertrophie centrolobulaire hépatique. La réversibilité était observée après arrêt du traitement. Une augmentation de l'incidence des tumeurs du foie a été observée dans des études de carcinogénicité, menées chez le rat et la souris. Ces résultats sur les organes hépatiques sont en concordance avec une induction d'enzymes hépatiques microsomales, un effet qui n'a pas été observé chez les patients prenant Esbriet. Ces résultats ne sont pas considérés comme prédictifs d'un risque pour l'homme.

Une augmentation statistiquement significative des tumeurs de l'utérus a été observée chez les rats femelles ayant reçu 1500 mg/kg/jour, soit 37 fois la dose humaine de 2403 mg/jour. Les résultats des études mécanistiques indiquent que la survenue de tumeurs de l'utérus est probablement liée à un déséquilibre chronique d'une hormone sexuelle modulée par la dopamine, faisant intervenir chez le rat un mécanisme endocrine spécifique de l'espèce, qui n'existe pas chez l'homme.

Des études de la toxicité pour la reproduction n'ont démontré aucun effet indésirable sur la fécondité des mâles ou des femelles, ni sur le développement postnatal des portées chez le rat, et il n'y avait pas de signe de tératogénicité chez le rat (1000 mg/kg/jour) ni chez le lapin (300 mg/kg/jour). Chez l'animal, la pirfénidone et/ou ses métabolites passent la barrière placentaire, avec une possibilité d'accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le liquide amniotique. A hautes doses (≥ 450 mg/kg/jour), la pirfénidone entraîne chez le rat un allongement du cycle ovulatoire et une incidence élevée de cycles irréguliers. A des doses très élevées (≥ 1000 mg/kg/jour), les rats femelles présentaient une prolongation de la gestation et une baisse de la viabilité fœtale. Des études menées chez des rats femelles allaitantes indiquent que la pirfénidone et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait, avec possibilité d'accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le lait.

La pirfénidone ne présentait pas de signe d'activité mutagène ou génotoxique dans une batterie standard de tests et n'était pas mutagène quand elle était testée sous exposition aux UV. Testée dans des conditions d'exposition aux UV, la pirfénidone était positive lors d'une recherche d'activité photoclastogène sur des cellules pulmonaires de hamster chinois.

Une phototoxicité et une irritation ont été notées chez le cobaye, après administration orale de pirfénidone et dans des conditions d'exposition aux UVA/UVB. La gravité des lésions phototoxiques était minimisée par application d'un écran solaire.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Gélule :
Durée de conservation :
4 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Comprimés :
Durée de conservation :
2 ans.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes en pneumologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/11/667/001 ; CIP 3400941688317 (2011, RCP rév 04.04.2018) 63 gélules à 267 mg.
EU/1/11/667/002 ; CIP 3400941688485 (2011, RCP rév 04.04.2018) 252 gélules à 267 mg.
EU/1/11/667/016 ; CIP 3400930109205 (2017, RCP rév 04.04.2018) 63 comprimés à 267 mg.
EU/1/11/667/017 ; CIP 3400930109229 (2017, RCP rév 04.04.2018) 252 comprimés à 267 mg.
EU/1/11/667/018 ; CIP 3400930109236 (2017, RCP rév 04.04.2018) 84 comprimés à 801 mg.
  
Prix :552,59 euros (63 gélules à 267 mg).
2093,75 euros (252 gélules à 267 mg).
552,59 euros (63 comprimés à 267 mg).
2093,75 euros (252 comprimés à 267 mg).
2093,75 euros (84 comprimés à 801 mg).

Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.

Remb Séc soc à 30 % et Collect dans la fibrose pulmonaire idiopathique légère à modérée, uniquement pour les patients avec un diagnostic clinique, radiologique et/ou histologique confirmé de FPI, qui ne consomment pas de tabac et avec les critères fonctionnels respiratoires suivants : capacité vitale forcée (CVF) ≥ 50 %, et capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLco) ≥ 30 %.


Titulaire de l'AMM : Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Allemagne.

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Désignation Liste % Remb Type
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