MALARONE 250 mg/100 mg cp pellic

Mise à jour : 17 Janvier 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Infectiologie - Parasitologie - Antiparasitaires systémiques : Antipaludiques (Proguanil + atovaquone)
Classification ATC :
ANTIPARASITAIRES, INSECTICIDES : ANTIPROTOZOAIRES - ANTIPALUDEENS : BIGUANIDES (PROGUANIL EN ASSOCIATION)
Statut
Commercialisé
Excipients : poloxamère 188, cellulose microcristalline, hyprolose faiblement substituée, povidone K 30, sodium carboxyméthylamidon, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer rouge oxyde
Pelliculage : opadry, hypromellose, macrogol 400, macrogol 8000
AMM
Présentation(s)MALARONE 250 mg/100 mg Cpr pell Plq/12 [DOM-TOM]
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM
Présentation(s)MALARONE 250 mg/100 mg Cpr pell Plq/12 [DOM-TOM]
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 250 mg/100 mg : Boîte de 12, sous plaquette, avec sécurité enfant.
Comprimé pelliculé à 62,5 mg/25 mg enfants (rond ; biconvexe ; rose) : Boîte de 12, sous plaquette, avec sécurité enfant.

Composition


COMPOSITION 
Comprimé à 250 mg/100 mg :p cp
Atovaquone (DCI) 
250 mg
Proguanil (DCI) chlorhydrate 
100 mg
Comprimé à 62,5 mg/25 mg :p cp
Atovaquone (DCI) 
62,5 mg
Proguanil (DCI) chlorhydrate 
25 mg
Excipients (communs) : Noyau : hydroxypropylcellulose faiblement substituée, cellulose microcristalline, povidone, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium, poloxamère 188. Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172), macrogol 8000.

Indications


DCINDICATIONS 

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Les études de reproduction réalisées chez l'animal (rat et lapin) n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène (cf Sécurité préclinique). En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, aucun effet malformatif ou fœtotoxique n'est apparu à ce jour avec chacun des principes actifs pris isolément. Toutefois, le suivi de grossesses exposées à cette association est insuffisant pour exclure tout risque.

L'utilisation d'atovaquone/proguanil pendant la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Le proguanil agit en tant qu'inhibiteur de la dihydrofolate réductase des parasites. Il n'existe pas de données cliniques indiquant que la supplémentation en folate diminue l'efficacité du médicament. Chez les femmes en âge de procréer recevant des suppléments en folate pour prévenir les malformations du tube neural, ces suppléments devront être poursuivis durant le traitement par atovaquone/proguanil.


Allaitement :

Chez la femme, l'excrétion de l'atovaquone dans le lait n'est pas connue mais de faibles quantités de proguanil y sont retrouvées. L'allaitement est donc déconseillé pendant le traitement (cf Sécurité préclinique).

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Des sensations vertigineuses ont été rapportées. Les patients doivent être avertis que s'ils sont affectés, ils ne doivent pas conduire, ni faire fonctionner des machines ou participer à des activités qui pourraient les mettre eux-mêmes en danger ou mettre en danger d'autres personnes.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
L'expérience est insuffisante pour prédire les conséquences d'un surdosage en atovaquone/proguanil ou pour suggérer une prise en charge spécifique. Toutefois, dans les cas rapportés de surdosage à l'atovaquone, les effets observés étaient similaires aux effets indésirables connus de ce médicament.
En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement approprié doit être initié.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antipaludique (code ATC : P01BB51).

L'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil exercent une action inhibitrice à 2 niveaux différents de la synthèse des pyrimidines et entraînent ainsi une inhibition de la réplication de l'acide désoxyribonucléique du Plasmodium.

L'atovaquone inhibe le transport des électrons au niveau du complexe du cytochrome bc1 des mitochondries du parasite et diminue le potentiel de membrane de la mitochondrie. Le chlorhydrate de proguanil agit principalement par l'intermédiaire de son métabolite hépatique, le cycloguanil, inhibiteur de la dihydrofolate réductase. L'inhibition de la dihydrofolate réductase perturbe la synthèse de la désoxythymidilate freinant le métabolisme des folates. Le proguanil possède également un mécanisme d'action indépendant du métabolisme du cycloguanil. Le proguanil seul peut potentialiser l'action de l'atovaquone pour diminuer le potentiel de membrane de la mitochondrie du parasite. Ces mécanismes d'action entraînent une synergie schizonticide de l'association proguanil/atovaquone.

En présence de Plasmodium vivax, le traitement des accès palustres par Malarone n'a pas permis de prévenir une recrudescence de la parasitémie témoignant de l'absence d'activité de Malarone sur les formes hypnozoïtes intrahépatiques de Plasmodium vivax.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'atovaquone et le proguanil à la dose recommandée.

Absorption :
L'atovaquone est une molécule très lipophile. Elle est faiblement soluble dans l'eau.
Sa biodisponibilité est faible. Lorsqu'elle est mesurée après absorption de nourriture, elle est de l'ordre de 21 % (IC 90 % : 17 % - 27 %). Elle est améliorée par la prise associée d'un repas riche en graisse. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC) mesurées dans ces conditions est en moyenne de 2 à 3 fois plus importante et la Cmax est 5 fois plus élevée que chez le sujet à jeun.
La biodisponibilité du chlorhydrate de proguanil n'est pas influencée par la prise alimentaire. La concentration maximale (Cmax) est obtenue en 3 à 4 heures.
Distribution :
L'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %). In vitro, elle ne déplace pas d'autres molécules fortement liées (quinine, phénytoïne) de leurs sites de liaison. La probabilité de survenue d'une interaction médicamenteuse in vivo liée à ce mécanisme est donc faible.
Le volume de distribution (Vd/F) de l'atovaquone est de 8,8 l/kg.
La fixation protéique du proguanil est de 75 %. Son volume de distribution apparent (Vd/F) est de l'ordre de 25 l/kg chez l'adulte et de 20 à 79 l/kg chez l'enfant pesant respectivement de 40 à 5 kg. Sa concentration intra-érythrocytaire est environ 5 fois supérieure à sa concentration plasmatique. Par contre, les concentrations de cycloguanil dans le sang et le plasma sont équivalentes.
Il n'y a pas de modification de la fixation protéique de l'atovaquone et du proguanil après administration simultanée des 2 principes actifs.
Biotransformation :
Aucun métabolisme de l'atovaquone n'a été mis en évidence.
Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé au niveau hépatique par les CYP450 3A et 2C19 en cycloguanil et 4-chlorophénylbiguanide. Il existe une variabilité interindividuelle du métabolisme du proguanil lié au phénotype du cytochrome CYP2C19.
Élimination :
L'atovaquone est essentiellement éliminée par voies hépatique et biliaire. L'élimination urinaire est négligeable. La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2 à 3 jours chez l'adulte et d'environ 1 à 2 jours chez l'enfant.
Après administration par voie orale, la clairance de l'atovaquone observée dans les études réalisées chez l'adulte et l'enfant pesant plus de 40 kg est de 0,05 à 0,16 l/h/kg. La valeur de la clairance est d'environ 0,06 à 0,21 l/h/kg chez l'enfant pesant respectivement de 40 à 11 kg, et de 0,21 à 0,25 l/h/kg chez les enfants pesant respectivement de 10 à 5 kg.
Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé : moins de 40 % sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites du proguanil, le cycloguanil et le 4-chlorophénylbiguanide, sont également éliminés dans les urines. Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont d'environ 12 à 15 heures chez l'adulte et l'enfant. Après administration par voie orale, la clairance du proguanil chez l'adulte pesant de 80 à 41 kg est respectivement de 0,85 à 1,6 l/h/kg. La clairance a été retrouvée à environ 1,01 à 2,2 l/h/kg chez l'enfant pesant respectivement de 40 à 11 kg, et de 1,5 à 2,7 l/h/kg chez l'enfant pesant respectivement de 10 à 5 kg.
Enfant :
La cinétique n'a pas été établie chez les enfants caucasiens. Au vu des résultats des études déterminant les paramètres cinétiques chez l'enfant, qui ont retrouvé des différences significatives entre les enfants d'ethnie asiatique et ceux d'origine africaine, des différences d'exposition systémiques en fonction de l'ethnie d'origine ne peuvent être exclues aux doses préconisées.
Sujet âgé :
Il n'a pas été mis en évidence de différence cliniquement significative de l'absorption chez les sujets âgés. La biodisponibilité du cycloguanil est plus élevée chez le sujet âgé que chez le sujet jeune alors que la demi-vie d'élimination n'est pas modifiée, mais ces variations n'entraînent pas de retentissement cliniquement significatif conduisant à une adaptation de la posologie.
Insuffisant rénal :
Il n'a pas été réalisé d'étude chez l'enfant atteint d'insuffisance rénale.
Chez l'adulte, la concentration maximale et l'aire sous la courbe des concentrations d'atovaquone mesurées chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère sont diminuées respectivement de 64 et 54 %. Chez ces sujets, les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil étaient augmentées (t½ = 39 h ; t½ = 37 h respectivement). Ces résultats suggèrent un risque d'accumulation lors de l'administration réitérée chez des sujets dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
Insuffisant hépatique :
Il n'a pas été réalisé d'étude chez l'enfant atteint d'insuffisance hépatique.
Chez les adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il n'a pas été mis en évidence de différence significative des paramètres pharmacocinétiques de l'atovaquone par rapport aux sujets sains. Chez ces patients, l'aire sous la courbe des concentrations de proguanil était augmentée de 85 % sans modification de la demi-vie d'élimination, mais les concentrations maximales et l'aire sous la courbe des concentrations de cycloguanil étaient diminuées de 65 à 68 %. Il n'existe pas de données disponibles en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 
Toxicité après administrations réitérées :
Les résultats des études de toxicité après administrations réitérées de doses d'atovaquone (≤ 100 mg/kg/jour) et de chlorhydrate de proguanil (≤ 40 mg/kg/jour) pris séparément ou en association ont montré une toxicité réversible attribuable uniquement au proguanil. Aucune toxicité additionnelle attribuable à l'atovaquone seule ou à l'association des deux produits n'a été observée. La dose sans effet toxique pour l'association atovaquone/chlorhydrate de proguanil est respectivement de 50 et 20 mg/kg/jour chez le chien après 30 jours de traitement.
Potentiel mutagène :
Ni l'atovaquone, ni le proguanil utilisés seuls n'ont montré d'activité mutagène sur une large série de tests.
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec l'association atovaquone/proguanil.
Potentiel carcinogène :
Les études menées chez la souris avec l'atovaquone administrée seule ont révélé une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires. Ces observations n'ont pas été retrouvées chez le rat. Les résultats de ces études n'ont pas été considérés comme prédictifs d'un risque pour l'homme.
Aucune étude spécifique de cancérogenèse du proguanil, administré seul ou en association avec l'atovaquone, n'est disponible.
Études de reproduction :
Les études de reproduction réalisées chez l'animal (rat et lapin) n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène pour des doses d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil allant jusqu'à respectivement 50 et 20 mg/kg/jour chez le rat, ou jusqu'à 100 et 40 mg/kg/jour chez le lapin. Chez la lapine recevant de l'atovaquone seule à des doses ≤ 1200 mg/kg/jour, une augmentation de l'incidence des résorptions embryonnaires et une diminution de la taille et du poids des fœtus ont été observées. Ces effets semblent dus à une toxicité secondaire de l'atovaquone chez les lapines gravides.
Allaitement :
Chez la rate, les concentrations d'atovaquone dans le lait atteignent 30 % des concentrations plasmatiques.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
5 ans.
Comprimé à 62,5 mg/25 mg :
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400934429804 (1997, RCP rév 24.05.2016) 250 mg/100 mg.
3400936226470 (2003, RCP rév 24.05.2016) 62,5 mg/25 mg.
Non remb Séc soc. Collect.

Remb Séc soc à 65 % dans le traitement prophylactique du paludisme des sujets assurés sociaux de Guyane non-résidents des zones impaludées et effectuant un séjour unique ou occasionnel inférieur à 3 mois en zone d'endémie palustre guyanaise. Prix : 23,95 euros (12 comprimés à 250 mg/100 mg).


Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
ATOVAQUONE/PROGUANIL BIOGARAN 250 mg/100 mg cp pellic I 65% Générique
ATOVAQUONE/PROGUANIL EG 250 mg/100 mg cp pellic I 65% Générique
ATOVAQUONE/PROGUANIL MYLAN 250 mg/100 mg cp pellic I 65% Générique
ATOVAQUONE/PROGUANIL SANDOZ 250 mg/100 mg cp pellic I 65% Générique
ATOVAQUONE/PROGUANIL SIGMA-TAU 250 mg/100 mg cp pellic I 65% Générique
ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA 250 mg/100 mg cp pellic I NR Générique
ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg cp pellic I 65% Générique