BRILIQUE 90 mg cp pellic

Mise à jour : 08 Juillet 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cardiologie - Angéiologie : Prévention cardiovasculaire : Anticoagulants - Antiagrégants plaquettaires : Antiagrégants plaquettaires : voie orale : Ticagrélor : Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies : Antithrombotiques - Antiagrégants plaquettaires : Voie orale (Ticagrélor)
Classification ATC :
SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES : ANTITHROMBOTIQUES - ANTITHROMBOTIQUES : INHIBITEURS DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE, HEPARINE EXCLUE (TICAGRELOR)
Statut
Commercialisé
Excipients : mannitol, phosphate dicalcique dihydrate, magnésium stéarate, amidon glycolate sodique, hyprolose
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer jaune oxyde
Pelliculage : talc, macrogol 400, hypromellose
AMM4988741
Présentation(s)BRILIQUE 90 mg Cpr pell Plq/60
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM4988741
Présentation(s)BRILIQUE 90 mg Cpr pell Plq/60
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 90 mg (rond, biconvexe, jaune, portant la mention « 90 » au-dessus d'un « T » sur une face, l'autre face étant lisse) :  Boîte de 60, sous plaquettes de 10 avec symboles soleil/lune.

Modèle hospitalier : Boîte de 100 comprimés, en doses unitaires, sous plaquettes perforées de 10.
Comprimé orodispersible à 90 mg (rond, plat, à bords biseautés, blanc à rose pâle, portant la mention « 90 » au-dessus d'un « TI » sur une face, l'autre face étant lisse) :  Boîte de 60, en doses unitaires, sous plaquettes perforées de 10.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Ticagrélor (DCI)  
90 mg
Excipients :

Comprimé pelliculé : Noyau : mannitol (E421), hydrogénophosphate de calcium dihydraté, stéarate de magnésium (E470b), glycolate d'amidon sodique de type A, hydroxypropylcellulose (E463). Pelliculage : talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), macrogol 400, hypromellose (E464).

Comprimé orodispersible : mannitol (E421), cellulose microcristalline (E460), crospovidone (E1202), xylitol (E967), hydrogénophosphate de calcium anhydre (E341), fumarate de stéaryle sodique, hydroxypropylcellulose (E463), silice colloïdale anhydre.


Brilique contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Indications


DCINDICATIONS 
Brilique, en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes ayant un syndrome coronaire aigu (SCA) ou des antécédents d'infarctus du myocarde (IdM) et à haut risque de développer un événement athérothrombotique (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer :

Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement par le ticagrélor.


Grossesse :

Les données sur l'utilisation du ticagrélor chez la femme enceinte sont absentes ou limitées.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Le ticagrélor n'est pas recommandé pendant la grossesse.


Allaitement :

Les données de pharmacologie et toxicologie disponibles issues d'études menées chez l'animal montrent un passage du ticagrélor et de son métabolite actif dans le lait (cf Sécurité préclinique). Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu. La décision d'arrêter/continuer l'allaitement ou d'arrêter/continuer le traitement par le ticagrélor doit être prise en prenant en compte les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et les bénéfices du traitement pour la mère.

Fertilité :

Le ticagrélor n'a pas d'effet sur la fertilité mâle ou femelle chez les animaux (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Le ticagrélor n'a aucun ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Pendant le traitement par ticagrélor, des sensations vertigineuses et des confusions ont été rapportées. Par conséquent, les patients qui présentent ces symptômes doivent être prudents lors de la conduite ou l'utilisation de machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Le ticagrélor est bien toléré jusqu'à des doses uniques de 900 mg. Une toxicité gastro-intestinale a été l'événement limitant dans une étude d'escalade de doses uniques. Les autres effets indésirables significatifs au plan clinique pouvant survenir en cas de surdosage sont la dyspnée et les pauses ventriculaires (cf Effets indésirables).

En cas de surdosage, les effets indésirables potentiels mentionnés ci-dessus peuvent apparaître et une surveillance électrocardiographique devra être envisagée.

Il n'existe actuellement aucun antidote connu pour neutraliser les effets du ticagrélor, et le ticagrélor n'est pas dialysable (cf Pharmacocinétique). Le traitement du surdosage doit suivre la pratique médicale standard locale. L'effet attendu en cas de surdosage de ticagrélor est une prolongation de la durée du risque de saignements liés à l'inhibition plaquettaire. Il est peu probable qu'une transfusion plaquettaire apporte un bénéfice clinique chez les patients présentant un saignement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). D'autres mesures appropriées de soutien devront être prises si des saignements apparaissent.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire autres que l'héparine (code ATC : B01AC24).

Mécanisme d'action :

Brilique contient du ticagrélor, appartenant à la classe chimique des cyclopentyltriazolopyrimidines (CPTP), antagoniste oral, directement actif, qui grâce à une liaison sélective et réversible au récepteur P2Y12, empêche l'activation et l'agrégation plaquettaires dépendantes du P2Y12 et induites par l'ADP. Le ticagrélor n'empêche pas la liaison de l'ADP, mais lorsqu'il est lié au récepteur P2Y12, il empêche la transduction du signal induit par l'ADP. Les plaquettes participant à l'initiation et/ou à l'évolution des complications thrombotiques de la maladie athérosclérotique, l'inhibition de la fonction plaquettaire est associée à une réduction du risque d'évènements cardiovasculaires tels que décès, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral.

Le ticagrélor augmente également les niveaux d'adénosine endogène locale en inhibant le transporteur équilibrant de type 1 de nucléosides (ENT-1).

Le ticagrélor a démontré une augmentation des effets suivants induits par l'adénosine, chez des sujets sains et chez des patients présentant un SCA : vasodilatation (mesurée par le débit sanguin coronaire qui augmente chez les volontaires sains et les patients atteints de SCA ; maux de tête), inhibition de la fonction plaquettaire (dans le sang humain in vitro) et dyspnée. Cependant, un lien entre les augmentations observées de l'adénosine et les résultats cliniques (par exemple : morbidité, mortalité) n'a pas été clairement établi.

Effets pharmacodynamiques :
Apparition de l'effet :
Chez les patients ayant une coronaropathie stable sous AAS, le ticagrélor démontre une rapidité de son effet pharmacologique, comme le montre l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire (IAP), qui est d'environ 41 %, 0,5 heure après une dose de charge de 180 mg de ticagrélor. L'inhibition de l'agrégation plaquettaire maximale est de 89 %, 2 à 4 heures après l'administration du traitement, et se maintient pendant 2 à 8 heures. L'inhibition de l'agrégation plaquettaire finale est supérieure à 70 %, 2 heures après l'administration du traitement, chez 90 % des patients.
Disparition de l'effet :
Si un pontage aorto-coronaire est prévu, le risque de saignement avec le ticagrélor est augmenté comparativement au clopidogrel quand il est arrêté moins de 96 heures avant l'intervention.
Données de substitution :
La substitution du clopidogrel 75 mg par le ticagrélor 90 mg administré deux fois par jour conduit à une augmentation absolue de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire de 26,4 % et la substitution du ticagrélor par le clopidogrel entraîne une diminution absolue de l'IAP de 24,5 %. Les patients peuvent passer du clopidogrel au ticagrélor sans interruption de l'effet antiplaquettaire (cf Posologie et Mode d'administration).
Efficacité et sécurité clinique :

Les données cliniques relatives à l'efficacité et à la sécurité clinique du ticagrélor proviennent de deux essais de phase 3 :

Étude PLATO (Syndromes coronaires aigus) :
L'étude PLATO a inclus 18 624 patients ayant un syndrome coronaire aigu (angor instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [AI/NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) avec apparition des symptômes depuis moins de 24 heures et traités initialement soit médicalement, soit par intervention coronaire percutanée (ICP) ou par PAC.
Efficacité clinique :
Sur la base d'une administration quotidienne d'AAS, le ticagrélor à la dose de 90 mg administré 2 fois par jour s'est montré supérieur au clopidogrel à la dose de 75 mg administré une fois par jour, quant à la prévention du critère composite primaire de décès cardiovasculaire (CV), d'infarctus du myocarde (IdM) ou d'accident vasculaire cérébral, avec une différence liée à une réduction des décès CV et des IdM. Les patients ont reçu 300 mg de dose de charge de clopidogrel (possibilité d'administrer 600 mg en cas d'ICP) ou 180 mg de ticagrélor.
Ce résultat est apparu rapidement (avec une réduction du risque absolu [RRA] de 0,6 % et une réduction du risque relatif [RRR] de 12 % à 30 jours), avec un effet constant du traitement pendant toute la période de 12 mois de l'étude, aboutissant à un RRA de 1,9 % et un RRR de 16 % à 1 an. Cela suggère qu'il est approprié de traiter les patients par le ticagrélor 90 mg administré deux fois par jour pendant 12 mois (cf Posologie et Mode d'administration). Traiter 54 patients avec syndrome coronaire aigu par le ticagrélor à la place du clopidogrel évitera un événement athérothrombotique. Traiter 91 patients évitera un décès cardiovasculaire (voir figure 1 et tableau 4).
L'effet du traitement par le ticagrélor par rapport au clopidogrel apparaît de façon cohérente dans de nombreux sous-groupes, incluant poids ; sexe ; antécédents médicaux de diabète, d'accident ischémique transitoire, d'accident vasculaire cérébral non hémorragique ou de revascularisation ; traitements concomitants incluant les héparines, les anti-GPIIb/IIIa et les inhibiteurs de la pompe à protons (cf Interactions) ; diagnostic final (STEMI, NSTEMI ou angor instable) ; stratégie thérapeutique initialement envisagée lors de la randomisation (interventionnelle ou médicale).
Une interaction faiblement significative a été observée en fonction des régions ; le hazard ratio (HR) du critère principal d'évaluation est en faveur du ticagrélor dans le reste du monde sauf en Amérique du Nord, région où près de 10 % des patients de l'étude avaient été inclus, où il est en faveur du clopidogrel (p interaction = 0,045). Des analyses exploratoires suggèrent une association possible avec la dose d'AAS : une diminution de l'efficacité a été observée avec le ticagrélor en augmentant les doses d'AAS. Les doses chroniques journalières d'AAS pour accompagner le ticagrélor doivent être de 75-150 mg (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
La figure 1 présente l'estimation du risque de première apparition d'un des événements du critère primaire composite.
Figure 1 : Temps écoulé avant la première survenue d'un décès d'origine CV, d'un IM ou d'un AVC (PLATO)
Schéma
Le ticagrélor a diminué la survenue du critère principal composite d'évaluation comparativement au clopidogrel dans la population Angor instable/NSTEMI et STEMI (tableau 4). Par conséquent, Brilique 90 mg administré deux fois par jour en association avec de faibles doses d'AAS peut être utilisé chez les patients présentant un SCA (angor instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [AI/NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) ; y compris chez les patients traités médicalement et chez ceux traités par une intervention coronaire percutanée (ICP) ou un pontage aorto-coronarien (PAC).
Tableau 4 : Analyse du critère principal et des critères secondaires (PLATO)
  Patients avec événements en pourcentage 
Ticagrélor 90 mg deux fois par jour
N = 9333
Clopidogrel 75 mg deux fois par jour
N = 9291
RRA(a) (%/an)RRR(a) (%) (95 % CI)Valeur p
Critère composite de décès CV, IdM (sauf IdM silencieux) ou AVC 9,310,91,916 (8 ; 23)0,0003
Traitement interventionnel planifié 8,510,01,716 (6 ; 25)0,0025
Traitement médical planifié 11,3 13,22,315 (0,3 ; 27)0,0444(d)
Décès CV 3,84,8 1,121 (9 ; 31)0,0013
IdM (sauf IdM silencieux)(b) 5,46,41,116 (5 ; 25)0,0045
AVC 1,31,1- 0,2- 17 (- 52 ; 9)0,2249
Mortalité toutes causes, IdM (sauf IdM silencieux) ou AVC 9,711,52,116 (8 ; 23)0,0001
Décès CV, total IdM, AVC, IRG, IR, AIT, autres EAT(c) 13,815,72,112 (5 ; 19)0,0006
Mortalité toutes causes 4,35,41,422 (11 ; 31)0,0003(d)
Thrombose de stent confirmée 1,21,70,632 (8 ; 49)0,0123(d)
(a)  RRA = réduction du risque absolu ; RRR = réduction du risque relatif = (1 - Hazard Ratio) x 100 %.
Les valeurs avec une diminution relative négative du risque indiquent une augmentation relative du risque.
(b)  A l'exclusion des IdM silencieux.
(c)  IRG = ischémie récurrente grave ; IR = ischémie récurrente ; AIT = accident ischémique transitoire ; EAT = événement athéro-thrombotique.
IdM Total inclut les IdM silencieux avec une date d'événement égale à la date de découverte.
(d)  Valeur nominale de p ; toutes les autres valeurs sont formellement statistiquement significatives selon une analyse hiérarchisée prédéfinie.
  • Sous-étude génétique de PLATO :
    Le génotypage de 10 285 patients de l'étude PLATO pour les polymorphismes du CYP2C19 et de ABCB1 a permis d'obtenir des corrélations entre ces polymorphismes et les résultats de l'étude PLATO. La supériorité du ticagrélor par rapport au clopidogrel en termes de réduction des événements cardiovasculaires majeurs n'est pas significativement modifiée par le génotype des patients pour CYP2C19 et ABCB1. Comme dans la totalité de l'étude PLATO, la fréquence des saignements majeurs suivant la définition PLATO n'est pas différente entre le ticagrélor et le clopidogrel et ce quel que soit le génotype pour CYP2C19 ou ABCB1. Les saignements majeurs suivant la définition PLATO survenant chez des patients n'ayant pas eu de PAC est plus élevée dans le groupe ticagrélor que dans le groupe clopidogrel chez les patients ayant un ou deux allèles de perte de fonction du CYP2C19, mais similaire à celle du clopidogrel pour les patients n'ayant pas d'allèle de perte de fonction.
Critère composite d'efficacité et de tolérance :
Un critère composite d'efficacité et de tolérance (décès CV, IdM, AVC, ou saignements « total majeurs » selon la définition PLATO) indique le bénéfice clinique du ticagrélor comparativement au clopidogrel (RAR 1,4 %, RRR 8 %, HR 0,92 ; p = 0,0257) pendant une période de 12 mois après les syndromes coronaires aigus.
Sécurité clinique :
  • Sous-étude Holter :
    Pour étudier la survenue de pauses ventriculaires et d'autres épisodes arythmiques pendant l'étude PLATO, les investigateurs ont pratiqué un enregistrement Holter chez une sous-population de près de 3000 patients, dont environ 2000 ont bénéficié d'enregistrements en phase aiguë de syndrome coronaire aigu et à 1 mois. La variable principale d'intérêt était la survenue de pauses ventriculaires ≥ 3 secondes. Le nombre de patients présentant des pauses ventriculaires était plus important sous ticagrélor (6,0 %) que sous clopidogrel (3,5 %) pendant la phase aiguë, et atteignait respectivement 2,2 % et 1,6 % à 1 mois (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires pendant la phase aiguë du syndrome coronaire aigu était plus prononcée chez les patients sous ticagrélor ayant des antécédents d'ICC (9,2 % versus 5,4 % des patients sans antécédent d'ICC ; pour les patients sous clopidogrel, 4,0 % de ceux ayant des antécédents d'ICC versus 3,6 % de ceux n'ayant pas d'antécédent d'ICC). Ce déséquilibre ne s'est pas produit à 1 mois : 2,0 % versus 2,1 % pour les patients sous ticagrélor respectivement avec et sans antécédents de ICC et 3,8 % versus 1,4 % sous clopidogrel. Il n'y a eu aucune conséquence clinique indésirable associée à ce déséquilibre (y compris la pose de pacemaker) dans cette population de patients.
Étude PEGASUS (antécédents d'infarctus du myocarde) :
L'étude PEGASUS TIMI-54 était une étude événementielle, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, internationale et multicentrique menée chez 21 162 patients dans le but d'évaluer la prévention des événements athérothrombotiques au moyen du ticagrélor administré à deux doses (90 mg deux fois par jour ou 60 mg deux fois par jour) en association avec de faibles doses d'AAS (75 à 150 mg) comparativement à l'AAS en monothérapie chez des patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et présentant des facteurs additionnels de risque d'athérothrombose.
Les patients étaient éligibles pour participer s'ils étaient âgés de 50 ans ou plus, avaient des antécédents d'infarctus du myocarde (1 à 3 ans avant la randomisation) et présentaient au moins un des facteurs de risque d'athérothrombose suivants : âge ≥ 65 ans, diabète nécessitant un traitement, un second infarctus du myocarde précédent, signes de coronaropathie multitronculaire ou insuffisance rénale chronique non au stade terminal.
Les patients étaient inéligibles dans les cas suivants : traitement prévu par un antagoniste du récepteur P2Y12, du dipyridamole, du cilostazol ou par un anticoagulant durant la période d'étude, présence de troubles hémorragiques ou d'antécédents d'AVC ischémique ou de saignement intracrânien, tumeur du système nerveux central ou anomalie vasculaire intracrânienne, saignement gastro-intestinal au cours des 6 mois précédents ou intervention chirurgicale majeure au cours des 30 jours précédents.
Efficacité clinique :
Figure 2 : Analyse du critère clinique composite principal de décès d'origine CV, d'infarctus du myocarde ou d'AVC (PEGASUS)
Schéma
Tableau 5 : Analyse du critère principal et des critères secondaires d'efficacité (étude PEGASUS)
  Ticagrélor 60 mg deux fois par jour + AAS
N = 7045
AAS en monothérapie
N = 7067
 
Caractéristiques Patients avec événements KM % RR
(IC 95 %)
Patients avec événements KM % Valeur de p
Critère principal
Composite décès CV/IdM/AVC 487
(6,9 %)
7,8 % 0,84
(0,74 - 0,95)
578
(8,2 %)
9,0 % 0,0043 (s)
Décès CV 174
(2,5 %)
2,9 % 0,83
(0,68 - 1,01)
210
(3,0 %)
3,4 % 0,0676
IdM 285
(4,0 %)
4,5 % 0,84 %
(0,72 - 0,98)
338
(4,8 %)
5,2 % 0,0314
AVC 91
(1,3 %)
1,5 % 0,75
(0,57 - 0,98)
122
(1,7 %)
1,9 % 0,0337
Critère secondaire
Décès CV 174
(2,5 %)
2,9 % 0,83
(0,68 - 1,01)
210
(3,0 %)
3,4 % -
Mortalité toutes causes 289
(4,1 %)
4,7 % 0,89
(0,76 - 1,04)
326
(4,6 %)
5,2 % -
Les risques relatifs et les valeurs de p sont calculés séparément pour le ticagrélor vs AAS en monothérapie à partir d'un modèle à risques proportionnels de COX avec le groupe de traitement à titre de seule variable explicative. KM % calculé à 36 mois.
Remarque : le nombre des premiers événements pour les composantes décès CV, infarctus du myocarde et AVC est le nombre réel des premiers événements pour chaque composante et ne s'ajoute pas au nombre d'événements dans le critère composite.
(s) Indique la significativité statistique.
IC = Intervalle de confiance ; CV = cardiovasculaire ; RR = Risque relatif ; KM = Kaplan-Meier ; IdM = Infarctus du myocarde ; N = Nombre de patients.
Le ticagrélor aux deux posologies de 60 mg deux fois par jour et de 90 mg deux fois par jour en association à l'AAS a été supérieur à l'AAS en monothérapie dans la prévention des événements athérothrombotiques (critère composite : décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC), avec un effet constant du traitement sur la totalité de la période d'étude, donnant une RRR de 16 % et une RRA de 1,27 % pour le ticagrélor 60 mg, et une RRR de 15 % et une RRA de 1,19 % pour le ticagrélor 90 mg.
Bien que les profils d'efficacité du 90 mg et du 60 mg soient similaires, des données indiquent que le profil de tolérance et de sécurité de la plus faible dose est meilleur au regard du risque de saignements et de dyspnée. Par conséquent, Brilique 60 mg administré deux fois par jour en association à l'AAS est recommandé pour la prévention des événements athérothrombotiques (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC) chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde à haut risque de développer un événement athérothrombotique.
Comparativement à l'AAS en monothérapie, l'administration de 60 mg de ticagrélor deux fois par jour a significativement réduit le critère composite principal de décès d'origine cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde et d'AVC. Chacune des composantes a contribué à la réduction du critère composite principal (décès d'origine cardiovasculaire RRR 17 %, infarctus du myocarde RRR 16 % et AVC RRR 25 %).
Les RRR pour le critère composite de 1 à 360 jours (RRR 17 %) et à partir de 361 jours (RRR 16 %) ont été similaires. Les données sur l'efficacité et la sécurité d'emploi de Brilique au-delà d'une prolongation de 3 ans du traitement sont limitées.
Aucun bénéfice n'a été mis en évidence (aucune réduction du critère composite principal de décès d'origine cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde et d'AVC, mais une augmentation des saignements majeurs) quand le ticagrélor 60 mg administré deux fois a été initié chez des patients cliniquement stables deux ans après leur infarctus du myocarde, ou plus d'un an après avoir arrêté leur précédent traitement par un inhibiteur du récepteur de l'ADP (cf aussi Posologie et Mode d'administration).
Sécurité clinique :
Le taux d'arrêt du traitement avec le ticagrélor 60 mg en raison de saignements et de dyspnées était supérieur chez les patients âgés de plus de 75 ans (42 %) que chez les patients plus jeunes (entre 23 et 31 %), avec une différence versus placebo supérieure à 10 % (42 % vs 29 %) chez les patients âgés de plus de 75 ans.
Population pédiatrique :

L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Brilique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le syndrome coronaire aigu (SCA) et les antécédents d'infarctus du myocarde (IdM) (cf Posologie et Mode d'administration, pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Le ticagrélor a une pharmacocinétique linéaire et l'exposition au ticagrélor et à son métabolite actif (AR-C124910XX) est approximativement proportionnelle à la dose jusqu'à une dose de 1260 mg.

Absorption :
L'absorption du ticagrélor est rapide, avec un Tmax médian d'environ 1,5 heure. La formation du métabolite principal, l'AR-C124910XX (également actif), à partir du ticagrélor est rapide, avec un Tmax médian d'environ 2,5 heures. Après administration orale d'une dose unique de 90 mg de ticagrélor chez des sujets sains à jeun, la Cmax est de 529 ng/ml et l'ASC de 3451 ng×h/ml. Les rapports métabolite/produit parent sont de 0,28 pour la Cmax et de 0,42 pour l'ASC. Les paramètres pharmacocinétiques du ticagrélor et de l'AR-C124910XX chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ont été généralement similaires à ceux déterminés dans la population SCA. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population de l'étude PEGASUS, la Cmax médiane du ticagrélor a été de 391 ng/ml et l'ASC de 3801 ng×h/ml à l'état d'équilibre pour le ticagrélor 60 mg. Pour le ticagrélor 90 mg, la Cmax a été de 627 ng/ml et l'ASC de 6255 ng×h/ml à l'état d'équilibre.
La biodisponibilité absolue moyenne du ticagrélor a été estimée à 36 %. L'ingestion d'un repas riche en lipides a conduit à une augmentation de 21 % de l'ASC du ticagrélor et à une diminution de 22 % de la Cmax du métabolite actif mais n'a eu d'effet ni sur la Cmax du ticagrélor, ni sur l'ASC du métabolite actif. Ces faibles modifications sont considérées comme ayant une signification clinique minime, ainsi le ticagrélor peut être administré avec ou sans aliments. Le ticagrélor et son métabolite actif sont des substrats de la P-gp.
Comprimé pelliculé : Les comprimés de ticagrélor, lorsqu'ils sont écrasés et mélangés dans de l'eau, administrés par voie orale ou par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, présentent une biodisponibilité comparable à celle des comprimés entiers en ce qui concerne l'ASC et la Cmax pour le ticagrélor et le métabolite actif. L'exposition initiale (0,5 et 1 heure après la prise) de comprimés de ticagrélor écrasés et mélangés dans de l'eau est augmentée par rapport aux comprimés entiers, avec un profil général identique de concentration par la suite (2 à 48 heures).
Comprimé orodispersible : Les comprimés orodispersibles de ticagrélor, dispersés dans la salive et avalés sans eau ou mis en suspension dans de l'eau et administrés par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, sont bioéquivalents aux comprimés pelliculés entiers (ASC et Cmax compris entre 80-125 % pour le ticagrélor et son métabolite actif). Lorsque le comprimé orodispersible est dispersé dans la salive et avalé avec de l'eau, l'ASC du ticagrélor est similaire, alors que la Cmax est diminuée d'environ 15 % par rapport au comprimé pelliculé. Il est peu probable que la petite différence observée pour la Cmax soit cliniquement pertinente.
Distribution :
Le volume de distribution à l'équilibre du ticagrélor est de 87,5 l. Le ticagrélor et son métabolite actif sont fortement fixés sur les protéines plasmatiques humaines (> 99,0 %).
Biotransformation :
Le CYP3A4 est la principale isoenzyme responsable du métabolisme du ticagrélor et de la formation du métabolite actif, et leurs interactions avec les autres substrats du CYP3A vont de l'activation à l'inhibition.
Le métabolite principal du ticagrélor est l'AR-C124910XX. Il est également actif, comme le montre la fixation in vitro sur le P2Y12, récepteur plaquettaire à l'ADP. L'exposition systémique au métabolite actif atteint environ 30 à 40 % celle du ticagrélor.
Élimination :
La voie d'élimination principale du ticagrélor est le métabolisme hépatique. Après administration de ticagrélor radiomarqué, la récupération moyenne de la radioactivité est d'environ 84 % (57,8 % dans les fèces, 26,5 % dans l'urine).
Les quantités de ticagrélor et de métabolite actif récupérées dans l'urine ont été inférieures à 1 % de la dose administrée. La voie d'élimination principale du métabolite actif est plus probablement la sécrétion biliaire.
Le T1/2 moyen a été d'environ 7 heures pour le ticagrélor et de 8,5 heures pour le métabolite actif.
Populations particulières :
Sujets âgés :
Une exposition plus élevée au ticagrélor (environ 25 % pour la Cmax et l'ASC) et au métabolite actif a été observée chez les patients âgés (≥ 75 ans) présentant un SCA par rapport aux patients plus jeunes grâce à l'analyse pharmacocinétique de la population. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives (cf Posologie et Mode d'administration).
Population pédiatrique :
Le ticagrélor n'a pas été évalué dans la population pédiatrique (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacodynamie).
Sexe :
Une exposition plus élevée au ticagrélor et au métabolite actif a été observée chez la femme par rapport à l'homme. Les différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Insuffisance rénale :
L'exposition au ticagrélor a été inférieure d'environ 20 % et l'exposition à son métabolite actif a été supérieure d'environ 17 % chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale.
Chez les patients sous hémodialyse avec une insuffisance rénale au stade terminale, l'ASC et la Cmax du ticagrélor 90 mg administré sur une journée sans dialyse étaient de 38 % et 51 % plus élevées par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Une augmentation similaire de l'exposition était observée quand le ticagrélor était administré immédiatement avant la dialyse (49 % et 61 % respectivement) montrant que le ticagrélor n'est pas dialysable. L'exposition du métabolite actif a augmenté dans une moindre mesure (ASC 13 - 14 % et Cmax 17 - 36 %). L'effet inhibiteur de l'agrégation plaquettaire (IPA) du ticagrélor était indépendant de la dialyse chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal et était similaire à celui des patients présentant une fonction rénale normale (cf Posologie et Mode d'administration).
Insuffisance hépatique :
La Cmax et l'ASC du ticagrélor ont été supérieures de respectivement 12 % et 23 % chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère comparativement aux sujets sains de mêmes caractéristiques mais l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire par le ticagrélor a été similaire entre les deux groupes. Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Le ticagrélor n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et il n'existe aucune information pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Chez les patients qui présentaient une élévation modérée à sévère d'un ou plusieurs paramètres fonctionnels hépatiques à l'instauration du traitement, les concentrations plasmatiques du ticagrélor ont été en moyenne similaires ou légèrement plus élevées comparativement aux patients qui ne présentaient pas ces élévations initiales. Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Origine ethnique :
Les patients d'origine asiatique ont une biodisponibilité supérieure de 39 % par rapport aux patients caucasiens. Les patients auto-identifiés comme noirs ont une biodisponibilité du ticagrélor de 18 % plus faible lorsque comparé aux patients caucasiens. Dans les études de pharmacologie clinique, l'exposition (Cmax et ASC) au ticagrélor chez les sujets japonais a été supérieure d'environ 40 % (20 % après ajustement en fonction du poids corporel) à celle des caucasiens. L'exposition a été similaire entre des patients auto-identifiés comme hispaniques ou latinos et des patients caucasiens.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données précliniques relatives au ticagrélor et à son métabolite principal n'ont pas démontré de risque inacceptable d'effets indésirables chez l'homme d'après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration unique et répétée et génotoxicité potentielle.

Une irritation gastro-intestinale a été observée chez plusieurs espèces animales à des niveaux d'exposition cliniquement relevant (cf Effets indésirables).

Chez les rats femelles, le ticagrélor à forte dose a montré une augmentation d'incidence des tumeurs utérines (adénocarcinomes) et une incidence augmentée des adénomes hépatiques. Le mécanisme qui explique ces tumeurs utérines est vraisemblablement un dérèglement hormonal qui peut aboutir à des tumeurs chez le rat. Le mécanisme expliquant les adénomes hépatiques peut vraisemblablement s'expliquer par l'induction d'une enzyme hépatique spécifique aux rongeurs. Par conséquent, les résultats de carcinogénicité ne sont pas considérés comme applicables à l'homme.

Chez le rat, des anomalies mineures du développement ont été observées pour une exposition maternelle à des doses toxiques (marge de sécurité de 5.1). Chez le lapin, un léger retard de la maturation hépatique et dans le développement squelettique a été observé chez les fœtus de femelles recevant une forte dose sans signe de toxicité maternelle (marge de sécurité de 4.5).

Les études chez le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction, avec une prise de poids maternelle légère, une viabilité néonatale retardée et un faible poids de naissance avec un retard de croissance. Le ticagrélor provoque des cycles irréguliers (surtout allongés) chez les rats femelles mais n'affecte pas la fertilité globale des rats mâles et femelles. Les études pharmacocinétiques réalisées avec du ticagrélor radiomarqué ont montré que le produit et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans

Ce médicament ne nécessite pas de conditions de conservation particulières.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/10/655/001 ; CIP 3400949887415 (2010, RCP rév 29.05.2019) 60 cp pellic.
EU/1/10/655/006 ; CIP 3400957894009 (2010, RCP rév 29.05.2019) 100 x 1 cp pellic.
EU/1/10/655/014 ; CIP 3400930105740 (2017, RCP rév 29.05.2019) 60 x 1 cp orodispers.
  
Prix :70,61 euros (bte de 60 cp pellic).
  • Comprimé pelliculé : Remb Séc soc à 65 %. Collect. Modèle hospitalier : Collect.
  • Comprimé orodispersible (modèle hospitalier) : Collect dans l'indication « En prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes ayant un syndrome coronaire aigu (SCA) à la posologie de l'AMM, soit pendant une durée de 12 mois post-SCA en association à l'acide acétylsalicylique (AAS) ».

Titulaire de l'AMM : AstraZeneca AB, SE-151 85, Södertälje, Suède.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié