LOVENOX 10 000 UI (100 mg)/1 ml sol inj en seringue préremplie

Mise à jour : 16 Avril 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cardiologie - Angéiologie : Insuffisance coronarienne : Insuffisance coronarienne aiguë : Héparine : Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies - Antithrombotiques : Héparines et groupe de l'héparine (voie injectable) (Héparines de bas poids moléculaire)
Classification ATC :
SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES : ANTITHROMBOTIQUES - ANTITHROMBOTIQUES : GROUPE DE L'HEPARINE (ENOXAPARINE)
Statut
Commercialisé
Excipient : eau ppi
AMM3646895
Présentation(s)LOVENOX 10 000 UI (100 mg)/1 ml S inj en seringue préremplie 10Ser/1ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable SC, IV, voie extracorporelle dans le circuit de dialyse, à 2000 UI (20 mg)/0,2 ml et à 4000 UI (40 mg)/0,4 ml (limpide, incolore à jaunâtre, de pH 5,5-7,5) : Seringues préremplies + aiguille, avec système de sécurité automatique ErisTM, boîtes de 2 et de 6.
Solution injectable SC, IV, voie extracorporelle dans le circuit de dialyse, à 6000 UI (60 mg)/0,6 ml et à 8000 UI (80 mg)/0,8 ml (limpide, incolore à jaunâtre, de pH 5,5-7,5) : Seringues préremplies + aiguille, avec système de sécurité automatique ErisTM, boîtes de 2 et de 10.
Solution injectable SC, IV, voie extracorporelle dans le circuit de dialyse, à 10 000 UI (100 mg)/1 ml (limpide, incolore à jaunâtre, de pH 5,5-7,5) : Seringues préremplies + aiguille, avec système de sécurité automatique ErisTM, boîte de 10.
Solution injectable SC, IV, voie extracorporelle dans le circuit de dialyse, à 30 000 UI (300 mg)/3 ml (limpide, incolore à jaunâtre, de pH 5,5-7,5) : Flacon multidose, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 

Solutions injectables en seringues préremplies :
Par seringue préremplie 2000 UI
(20 mg)/ 0,2 ml
4000 UI
(40 mg)/ 0,4 ml
6000 UI
(60 mg)/ 0,6 ml
8000 UI
(80 mg)/ 0,8 ml
10 000 UI
(100 mg)/ 1 ml
Énoxaparine sodique*  2000 UI anti-Xa4000 UI anti-Xa6000 UI anti-Xa8000 UI anti-Xa10 000 UI anti-Xa
Soit  20 mg40 mg60 mg80 mg100 mg

Excipient : eau pour préparations injectables.


Solutions injectables en flacon multidose :
Par flacon de 3 ml
Énoxaparine sodique*  30 000 UI anti-Xa
Soit  300 mg

Excipients : alcool benzylique, eau pour préparations injectables.

Excipient à effet notoire : alcool benzylique (45 mg).


*  L'énoxaparine sodique est une substance biologique obtenue par dépolymérisation alcaline d'ester benzylique d'héparine dérivé de la muqueuse intestinale porcine.

Indications


DCINDICATIONS 
Lovenox est indiqué chez l'adulte dans :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Grossesse :

Dans l'espèce humaine, aucune donnée ne montre que l'énoxaparine traverse la barrière placentaire pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse. Aucune information n'est disponible en ce qui concerne le premier trimestre.

Les études chez l'animal n'ont pas en mis en évidence de fœtotoxicité ni de tératogénicité (cf Sécurité préclinique). Les données chez l'animal ont montré que le passage de l'énoxaparine à travers le placenta est minime.

L'énoxaparine sodique ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le médecin en a clairement établi la nécessité.

Les femmes enceintes recevant de l'énoxaparine sodique doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour déceler tout signe de saignement ou d'anticoagulation excessive, et elles doivent être informées du risque d'hémorragie. Dans l'ensemble, les données suggèrent qu'il n'y a aucune preuve d'augmentation du risque d'hémorragie, de thrombopénie ou d'ostéoporose par rapport aux femmes qui ne sont pas enceintes, à l'exception des femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

S'il est prévu de procéder à une anesthésie péridurale, il est recommandé d'arrêter le traitement par héparine avant (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Flacon multidose :

L'alcool benzylique peut traverser le placenta, il est recommandé d'utiliser une présentation qui ne contienne pas d'alcool benzylique.

Allaitement :

Chez la femme, l'excrétion de l'énoxaparine sous forme inchangée dans le lait n'est pas connue. Chez les rates allaitantes, le passage de l'énoxaparine ou de ses métabolites dans le lait est très faible.

L'absorption orale d'énoxaparine sodique est peu probable. Lovenox peut être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité :

Il n'existe aucune donnée clinique sur l'énoxaparine sodique relative à la fertilité. Les études chez l'animal n'ont montré aucun effet sur la fertilité (cf Sécurité préclinique).

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
L'énoxaparine sodique n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Signes et symptômes :

Le surdosage accidentel après administration IV, extracorporelle ou SC d'énoxaparine sodique pourrait entraîner des complications hémorragiques. Suite à l'administration par voie orale de doses même massives, il est peu probable que l'énoxaparine sodique soit absorbée.

Prise en charge :

Les effets anticoagulants peuvent être largement neutralisés par l'injection IV lente de protamine. La dose de protamine dépend de la dose d'énoxaparine sodique injectée :

Cependant, même à des doses élevées de protamine, l'activité anti-Xa de l'énoxaparine sodique n'est jamais complètement neutralisée (environ 60 % au maximum). (Voir les informations de prescription pour les sels de protamine).

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Agent antithrombotique, groupe de l'héparine ; code ATC : B01AB05.

Effets pharmacodynamiques :

L'énoxaparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) dont le poids moléculaire moyen est d'environ 4 500 daltons, au sein de laquelle les activités antithrombotiques et anticoagulantes de l'héparine standard ont été dissociées. La substance médicamenteuse est le sel de sodium.

Dans le système purifié in vitro, l'énoxaparine sodique a une activité anti-Xa élevée (environ 100 UI/mg) et une faible activité anti-IIa ou antithrombine (environ 28 UI/mg) et le rapport entre les deux est de 3,6. Ces activités anticoagulantes sont médiées par l'antithrombine III (ATIII) résultant en activités antithrombotiques chez l'homme.

Au-delà de l'activité anti-Xa/IIa, d'autres propriétés antithrombotiques et anti-inflammatoires de l'énoxaparine ont été identifiées chez des sujets sains et des patients, ainsi que dans des modèles non cliniques.

Elles comprennent l'inhibition dépendante de l'ATIII d'autres facteurs de coagulation, tels que le facteur VIIa, l'induction de la libération d'un inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI) endogène ainsi qu'une libération réduite du facteur de von Willebrand (vWF) de l'endothélium vasculaire dans la circulation sanguine. Ces facteurs sont connus pour contribuer à l'effet antithrombotique global de l'énoxaparine sodique.

Lorsqu'elle est utilisée comme traitement prophylactique, l'énoxaparine sodique n'affecte pas significativement le temps de céphaline activée (TCA). Lorsque l'énoxaparine sodique est utilisée comme traitement curatif, le TCA peut être prolongé de 1,5 à 2,2 fois au pic d'activité, par rapport au temps de contrôle.

Efficacité et sécurité clinique :

Prévention de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie :

Prophylaxie prolongée de la MTEV en chirurgie orthopédique :

Dans une étude menée en double aveugle portant sur la prophylaxie prolongée des patients ayant bénéficié d'une chirurgie de remplacement de la hanche, 179 patients ne présentant pas de maladie thromboembolique veineuse initialement traités, durant leur hospitalisation, par de l'énoxaparine sodique à une dose de 4 000 UI (40 mg) SC, ont été randomisés pour recevoir, après la sortie de l'hôpital, un traitement comprenant soit de l'énoxaparine sodique à une dose de 4 000 UI (40 mg) (n = 90) SC une fois par jour, soit un placebo (n = 89) pendant 3 semaines. L'incidence de TVP pendant la prophylaxie prolongée était significativement plus faible pour l'énoxaparine sodique comparée au placebo, et aucune EP n'a été rapportée. Aucune hémorragie majeure n'est survenue.

Les données d'efficacité sont fournies dans le tableau ci-dessous.


      Enoxaparine sodique 4 000 UI (40 mg) SC une fois par jour
n (%)
Placebo
SC une fois par jour
n (%)
Tous les patients ayant reçu une prophylaxie prolongée 90 (100) 89 (100)
Total de TEV 6 (6,6) 18 (20,2)
- Total de TVP (%)
6 (6,6)(a) 18 (20,2)
- TVP proximale (%)
5 (5,6)(b) 7 (8,8)

(a)  valeur p par rapport au placebo = 0,008.

(b)  chiffre de la valeur p par rapport au placebo = 0,537.

Dans une deuxième étude menée en double aveugle, 262 patients ne présentant pas de MTEV et ayant bénéficié d'une chirurgie de remplacement de la hanche, initialement traités, pendant leur hospitalisation, avec de l'énoxaparine sodique à une dose de 4 000 UI (40 mg) SC, ont été randomisés pour recevoir après la sortie de l'hôpital un traitement comprenant soit de l'énoxaparine sodique à une dose de 4 000 UI (40 mg) (n = 131) SC une fois par jour, soit un placebo (n = 131) pendant 3 semaines. Comme dans la première étude, l'incidence de MTEV pendant la prophylaxie prolongée était significativement plus faible pour l'énoxaparine sodique comparée au placebo pour le total d'événements thromboemboliques veineux (énoxaparine sodique : 21 [16 %] par rapport au placebo : 45 [34,4 %] ; p = 0,001), de même que pour la TVP proximale (énoxaparine sodique : 8 [6,1 %] par rapport au placebo : 28 [21,4 %] ; p = < 0,001).

Aucune différence au niveau des saignements majeurs n'a été constatée entre le groupe de l'énoxaparine sodique et le groupe du placebo.

Prophylaxie prolongée de la TVP suite à une chirurgie oncologique :

Un essai multicentrique, en double aveugle, a comparé un schéma posologique de quatre semaines et un schéma posologique d'une semaine de prophylaxie par énoxaparine sodique en termes de sécurité d'emploi et d'efficacité chez 332 patients bénéficiant d'une intervention programmée pour un cancer abdominal ou pelvien. Les patients ont reçu de l'énoxaparine sodique (4 000 UI [40 mg] SC) 1 fois par jour pendant 6 à 10 jours, puis ils ont été randomisés pour recevoir soit de l'énoxaparine sodique, soit un placebo pendant 21 jours supplémentaires. Une vénographie bilatérale a été réalisée entre le 25è et le 31è jour, ou plus tôt si des symptômes de thromboembolie veineuse survenaient. Les patients ont été suivis pendant trois mois. La prophylaxie par énoxaparine sodique pendant quatre semaines après l'intervention chirurgicale pour un cancer abdominal ou pelvien a réduit significativement l'incidence des thromboses confirmées par vénographie, comparativement à la prophylaxie par énoxaparine sodique pendant une semaine. Les taux de thromboembolie veineuse à la fin de la phase en double aveugle étaient de 12,0 % (n = 20) dans le groupe du placebo et de 4,8 % (n = 8) dans le groupe de l'énoxaparine sodique ; p = 0,02. Cette différence persistait à trois mois [13,8 % vs 5,5 % (n = 23 vs 9), p = 0,01]. Il n'y a pas eu de différences dans les taux de saignement, ni d'autres complications durant les périodes en double aveugle ou de suivi.

Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients atteints d'une affection médicale aiguë avec mobilité réduite :

Dans une étude multicentrique menée en double aveugle, en groupes parallèles, l'énoxaparine sodique à une dose de 2 000 UI (20 mg) ou de 4 000 UI (40 mg) SC une fois par jour a été comparée à un placebo dans la prophylaxie médicale de la TVP chez des patients présentant une réduction importante de la mobilité lors d'une affection médicale aiguë (définie par une distance de marche < 10 mètres pendant ≤ 3 jours). Cette étude a inclus des patients atteints d'insuffisance cardiaque (classe III ou IV selon la NYHA) ; d'insuffisance respiratoire aiguë ou d'insuffisance respiratoire chronique compliquée et d'une infection aiguë ou de rhumatisme aigu ; si ces affections étaient associées à au moins un facteur de risque d'ETEV (âge ≥ 75 ans, cancer, antécédent d'ETEV, obésité, varices, hormonothérapie et maladie cardiaque ou insuffisance respiratoire chroniques).

Au total, 1 102 patients ont été inclus dans l'étude et 1 073 patients ont été traités. Le traitement a été poursuivi pendant 6 à 14 jours (durée médiane de 7 jours). Administrée à une dose de 4 000 UI (40 mg) SC une fois par jour, l'énoxaparine sodique a significativement réduit l'incidence d'ETEV comparativement au placebo. Les données d'efficacité sont fournies dans le tableau ci-dessous.


      Enoxaparine sodique 2 000 UI (20 mg) SC une fois par jour
n (%)
Enoxaparine sodique 4 000 UI (40 mg) SC une fois par jour
n (%)
Placebo
n (%)
Tous les patients traités pendant une affection médicale aiguë 287 (100) 291 (100) 288 (100)
Total d'ETEV (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9)
- TVP totales (%)
43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9)
- TVP proximale (%)
13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9)

ETEV = événements thromboemboliques veineux incluant la TVP, l'EP et le décès considéré comme étant d'origine thromboembolique.


*  valeur p par rapport au placebo = 0,0002.

Environ 3 mois après l'inclusion, l'incidence des ETEV restait significativement plus faible dans le groupe énoxaparine sodique à la dose de 4 000 UI (40 mg) par rapport au groupe placebo.

La survenue d'hémorragies totales et majeures était respectivement de 8,6 % et de 1,1 % dans le groupe placebo, de 11,7 % et de 0,3 % dans le groupe énoxaparine sodique à la dose de 2 000 UI (20 mg) et de 12,6 % et 1,7 % dans le groupe énoxaparine sodique à la dose de 4 000 UI (40 mg).

Traitement de la thrombose veineuse profonde avec ou sans embolie pulmonaire :

Dans une étude multicentrique, en groupes parallèles, 900 patients présentant une TVP aiguë d'un membre inférieur, avec ou sans EP, ont été randomisés pour recevoir un traitement dans le cadre d'une hospitalisation par soit (i) de l'énoxaparine sodique à la dose de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) SC une fois par jour, soit (ii) de l'énoxaparine sodique à la dose de 100 UI/kg (1 mg/kg) SC toutes les 12 heures, soit (iii) un bolus IV d'héparine (5 000 UI) suivi par une perfusion continue (administrée pour atteindre un TCA de 55 à 85 secondes). Au total, 900 patients ont été randomisés dans l'étude et tous les patients ont été traités. Tous les patients ont également reçu de la warfarine sodique (dose ajustée en fonction du temps de prothrombine nécessaire pour atteindre un rapport international normalisé [INR] de 2,0 à 3,0), en commençant dans les 72 heures de l'instauration du traitement par énoxaparine sodique ou par héparine standard, et ce traitement s'est poursuivi pendant 90 jours. Le traitement par énoxaparine sodique ou héparine standard a été administré pendant au moins 5 jours et jusqu'à ce que l'INR cible pour la warfarine sodique ait été atteint. Les deux schémas posologiques de l'énoxaparine sodique étaient équivalents au traitement par héparine standard sur la réduction du risque de récidive de maladie thromboembolique veineuse (TVP et/ou EP). Les données d'efficacité sont fournies dans le tableau ci-dessous.


      Enoxaparine sodique 150 UI/kg (1,5 mg/kg) SC une fois par jour
n (%)
Enoxaparine sodique 100 UI/kg (1 mg/kg) SC une fois par jour
n (%)
Héparine
Traitement IV ajusté en fonction du TCA
n (%)
Tous les patients traités atteints de TVP, avec ou sans EP 298 (100) 312 (100) 290 (100)
ETEV totales (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1)
- TVP seule (%)
11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8)
- TVP proximale (%)
9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4)
EP (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)

ETEV = événement thromboembolique veineux (TVP et/ou EP).


*  Les intervalles de confiance à 95 % pour les différences entre les traitements pour le total d'ETEV étaient les suivants :

Les taux d'hémorragies majeures étaient respectivement de 1,7 % dans le groupe énoxaparine sodique à la dose de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) une fois par jour, de 1,3 % dans le groupe énoxaparine sodique à la dose de 100 UI/kg (1 mg/kg) deux fois par jour et de 2,1 % dans le groupe héparine.

Traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans élévation du segment ST :

Dans une étude multicentrique de grande envergure, 3 171 patients inclus à phase aiguë d'un angor instable ou d'un infarctus du myocarde sans onde Q ont été randomisés pour recevoir en association avec de l'acide acétylsalicylique (100 à 325 mg une fois par jour), soit de l'énoxaparine sodique à 100 UI/kg (1 mg/kg) toutes les 12 heures, soit une injection IV d'héparine non fractionnée ajustée en fonction du TCA. Les patients devaient être traités à l'hôpital pendant au moins 2 jours et au maximum 8 jours, jusqu'à la stabilisation clinique, procédures de revascularisation ou leur sortie de l'hôpital. Les patients devaient être suivis jusqu'à 30 jours.

En comparaison avec l'héparine, l'énoxaparine sodique a significativement réduit l'incidence du critère combiné associant angine de poitrine, infarctus du myocarde et décès, avec une diminution de 19,8 % à 16,6 % (réduction du risque relatif de 16,2 %) au jour 14. Cette réduction de cette incidence du critère combiné a été maintenue après 30 jours (de 23,3 à 19,8 % ; réduction du risque relatif de 15 %).

Il n'y a pas eu de différence significative dans les hémorragies majeures, même si des hémorragies au site de l'injection SC étaient plus fréquentes.

Traitement de l'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST :

Dans une étude multicentrique de grande envergure, 20 479 patients présentant un STEMI et éligibles à un traitement fibrinolytique ont été randomisés pour recevoir soit de l'énoxaparine sodique sous la forme d'un bolus IV unique de 3 000 UI (30 mg) et une dose SC de 100 UI/kg (1 mg/kg) suivie d'une injection SC de 100 UI/kg (1 mg/kg) toutes les 12 heures, soit de l'héparine non fractionnée ajustée en fonction du TCA par voie IV pendant 48 heures. Tous les patients ont également été traités par de l'acide acétylsalicylique pendant au moins 30 jours. La posologie de l'énoxaparine sodique était ajustée pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère et pour les patients âgés de plus de 75 ans. Les injections SC d'énoxaparine sodique ont été administrées jusqu'à la sortie de l'hôpital ou pendant huit jours au maximum (selon la première occurrence).

4 716 patients ont bénéficié d'une intervention coronarienne percutanée (ICP) associée à un traitement antithrombotique en aveugle. Par conséquent, pour les patients sous énoxaparine sodique, l'ICP a été pratiquée sous énoxaparine sodique (pas de changement de traitement) en utilisant le schéma posologique établi dans les études précédentes, à savoir, aucune administration supplémentaire si la dernière administration par voie SC a été effectuée moins de 8 heures avant l'inflation du ballonnet, ou un bolus IV de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) d'énoxaparine sodique si la dernière administration SC a été effectuée plus de 8 heures avant l'inflation du ballonnet.

L'énoxaparine sodique comparée à l'héparine non fractionnée a significativement diminué l'incidence du critère principal d'évaluation, un critère composite du décès toutes causes confondues ou d'une récidive d'infarctus du myocarde au cours des 30 premiers jours suivant la randomisation [9,9 pour cent dans le groupe énoxaparine sodique, vs 12,0 pour cent dans le groupe héparine non fractionnée], avec une réduction du risque relatif de 17 pour cent (p < 0,001).

Les bénéfices du traitement par l'énoxaparine sodique, démontrés sur plusieurs critères d'efficacité, sont apparus à 48 heures, où il a été observé une réduction du risque relatif de 35 pour cent de récidive d'infarctus du myocarde, comparativement au traitement par héparine non fractionnée (p < 0,001).

L'effet bénéfique de l'énoxaparine sodique sur le critère principal d'évaluation était homogène dans les sous-groupes clés, dont l'âge, le sexe, la localisation de l'infarctus, les antécédents de diabète, les antécédents d'infarctus du myocarde, le type d'agent fibrinolytique administré et le délai écoulé jusqu'au traitement par le médicament à l'étude.

Un bénéfice thérapeutique significatif a été observé avec l'énoxaparine sodique, comparée à l'héparine non fractionnée, chez les patients ayant bénéficié d'une intervention coronarienne percutanée dans les 30 jours suivant la randomisation (réduction du risque relatif de 23 pour cent) ou ayant été traités médicalement (réduction du risque relatif de 15 pour cent, p = 0,27).

Le taux de survenue à 30 jours du critère d'évaluation composite associant décès, récidive d'infarctus du myocarde ou une hémorragie intracrânienne (une mesure du bénéfice clinique net) était significativement plus faible (p < 0,0001) dans le groupe énoxaparine sodique (10,1 %) comparativement au groupe héparine (12,2 %), ce qui correspond à une réduction du risque relatif de 17 % en faveur du traitement par énoxaparine sodique.

L'incidence des saignements majeurs à 30 jours était significativement plus élevée (p < 0,0001) dans le groupe énoxaparine sodique (2,1 %) par rapport au groupe héparine (1,4 %). L'incidence de saignements gastro-intestinaux était plus élevée dans le groupe énoxaparine sodique (0,5 %) par rapport au groupe héparine (0,1 %), tandis que l'incidence d'hémorragies intracrâniennes était similaire entre les deux groupes (0,8 % avec l'énoxaparine sodique par rapport à 0,7 % avec l'héparine).

L'effet bénéfique de l'énoxaparine sodique sur le critère principal d'évaluation observé durant les 30 premiers jours s'est maintenu au cours d'une période de suivi de 12 mois.

Insuffisance hépatique :

Selon les données de la littérature, l'utilisation de l'énoxaparine sodique à 4 000 UI (40 mg) chez les patients cirrhotiques (classe B-C de Child-Pugh) s'est avérée sûre et efficace en prévention des thromboses de la veine porte. Ces données comportent toutefois quelques limites. Une attention doit être portée chez les patients avec une insuffisance hépatique en raison de leur risque augmenté de saignement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) et aucune étude pour déterminer une posologie n'a été réalisée chez les patients cirrhotiques (classe A, B ou C de Child Pugh).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Caractéristiques générales :

Les paramètres pharmacocinétiques de l'énoxaparine sodique ont principalement été étudiés en termes de durée de l'activité anti-Xa dans le plasma et également par l'activité anti-IIa, aux doses recommandées après une administration SC unique et répétée, et après une administration IV unique. La détermination quantitative des activités pharmacocinétiques anti-Xa et anti-IIa a été effectuée par des méthodes amidolytiques validées.

Absorption :

La biodisponibilité absolue de l'énoxaparine sodique après une injection SC, en fonction de l'activité anti-Xa, est proche de 100 %.

Différentes doses, formules et schémas posologiques peuvent être utilisés.

Le niveau plasmatique maximal moyen d'activité anti-Xa est observé dans un délai de 3 à 5 heures après l'injection SC et atteint une activité anti-Xa d'environ 0,2, 0,4, 1,0 et 1,3 UI anti-Xa/ml suite à l'administration SC unique de doses de 2 000 UI, 4 000 UI, 100 UI/kg et 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg et 1,5 mg/kg), respectivement.

Un bolus IV de 3 000 UI (30 mg) immédiatement suivi d'une injection SC de 100 UI/kg (1 mg/kg) toutes les 12 heures a fourni un niveau d'activité anti-Xa maximum initial de 1,16 UI/ml (n = 16) et une exposition moyenne correspondant à 88 % des taux à l'état d'équilibre. L'état d'équilibre est atteint le deuxième jour du traitement.

Après une administration SC de doses répétées de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour et de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) une fois par jour chez des volontaires sains, l'état d'équilibre est atteint le 2e jour, avec un rapport d'exposition moyen environ 15 % plus élevé qu'après une dose unique. Après l'administration SC de doses répétées de 100 UI/kg (1 mg/kg) deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint entre le 3e et le 4e jour, avec une exposition moyenne environ 65 % plus élevée qu'après une dose unique et des taux d'activité anti-Xa maximaux et résiduels moyens d'environ 1,2 et 0,52 UI/ml, respectivement.

Le volume d'injection et la concentration de la dose sur une plage allant de 100 à 200 mg/ml ne modifient pas les paramètres pharmacocinétiques chez les volontaires sains.

La pharmacocinétique de l'énoxaparine sodique semble être linéaire dans l'intervalle de doses recommandées.

La variabilité intra et inter-individuelle est faible. Suite à l'administration SC répétée, aucune accumulation ne se produit.

L'activité plasmatique anti-IIa après l'administration SC est environ dix fois plus faible que l'activité anti-Xa. Le niveau maximal moyen d'activité anti-IIa est observé environ 3 à 4 heures après une injection SC et atteint 0,13 UI/ml et 0,19 UI/ml suite à l'administration répétée de la dose de 100 UI/kg (1 mg/kg) deux fois par jour et de la dose de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) une fois par jour, respectivement.

Distribution :

Le volume de distribution de l'activité anti-Xa de l'énoxaparine sodique est d'environ 4,3 litres et est proche du volume sanguin.

Biotransformation :

L'énoxaparine sodique est principalement métabolisée dans le foie par désulfatation ou dépolymérisation en composés de poids moléculaire plus bas, ayant un pouvoir biologique réduit.

Élimination :

L'énoxaparine sodique est un médicament à faible clairance, avec une clairance plasmatique anti-Xa moyenne de 0,74 l/h après une perfusion IV de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) pendant 6 heures.

L'élimination est monophasique, avec une demi-vie d'environ 5 heures après une dose SC unique, jusqu'à environ 7 heures après une administration répétée.

La clairance rénale de fragments actifs représente environ 10 % de la dose administrée et l'excrétion rénale totale des fragments actifs et non actifs représente 40 % de la dose.

Populations particulières :

Patients âgés :

D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de la population, le profil cinétique de l'énoxaparine sodique n'est pas différent chez les sujets âgés comparativement à des sujets plus jeunes lorsque la fonction rénale est normale.

Cependant, étant donné que la fonction rénale décline avec l'âge, les patients âgés peuvent montrer une élimination réduite de l'énoxaparine sodique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique :

Dans une étude menée chez des patients atteints d'une cirrhose avancée et traités par énoxaparine sodique à la dose de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour, une diminution de l'activité anti-Xa maximale a été associée à une augmentation de la sévérité de l'insuffisance hépatique (évaluée par les catégories de Child-Pugh). Cette diminution a été principalement attribuée à une diminution du taux d'ATIII faisant suite à une diminution de la synthèse d'ATIII chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale :

Une relation linéaire entre la clairance plasmatique anti-Xa et la clairance de la créatinine à l'état d'équilibre a été observée, ce qui indique une diminution de la clairance de l'énoxaparine sodique chez les patients présentant une fonction rénale diminuée. Une exposition anti-Xa représentée par l'ASC, à l'état d'équilibre, est marginalement augmentée en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) et modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min) après l'administration SC de doses répétées de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l'ASC à l'état d'équilibre est significativement augmentée de 65 % en moyenne après l'administration SC de doses répétées de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Hémodialyse :

La pharmacocinétique de l'énoxaparine sodique a semblé être similaire à celle de la population témoin après l'administration d'une dose IV unique de 25 UI, 50 UI ou 100 UI/kg (0,25, 0,50 ou 1,0 mg/kg), cependant, l'ASC était deux fois plus élevée que celle de la population témoin.

Poids :

Après l'administration répétée d'une dose SC de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) une fois par jour, l'ASC moyenne de l'activité anti-Xa est marginalement plus élevée à l'état d'équilibre chez des volontaires sains obèses (IMC de 30 à 48 kg/m2) comparée à celle des sujets témoins non obèses, tandis que le niveau d'activité anti-Xa plasmatique n'est pas augmenté. On observe une clairance ajustée en fonction du poids plus faible chez les sujets obèses recevant des doses SC.

Lorsqu'une dose non ajustée en fonction du poids a été administrée, il a été découvert qu'après l'administration d'une dose SC unique de 4 000 UI (40 mg), l'exposition anti-Xa est 52 % plus élevée chez les femmes de faible poids (< 45 kg) et 27 % plus élevée chez les hommes de faible poids (< 57 kg) comparativement à celle des sujets témoins de poids normal (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Interactions pharmacocinétiques :

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'énoxaparine sodique et les thrombolytiques lors d'une administration concomitante.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

En plus de l'effet anticoagulant de l'énoxaparine sodique, il n'a été démontré aucune preuve d'effets indésirables à la dose de 15 mg/kg/j administrée par voie SC pendant 13 semaines dans les études de toxicité conduites chez le rat et le chien et à la dose de 10 mg/kg/j SC et IV pendant 26 semaines dans les études de toxicité conduites chez le rat et le singe.

Dans les tests in vitro, incluant le test d'Ames, le test de mutation directe des lymphomes chez la souris, l'énoxaparine sodique n'a montré aucune activité mutagène. Dans les tests d'aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes humains et le test d'aberration chromosomique in vivo sur de la moelle osseuse de rat, l'énoxaparine sodique n'a montré aucune activité clastogène.

Aucune preuve d'effet tératogène ou de fœtotoxicité n'a été montrée lors des études conduites chez les rates et les lapines gravides, recevant des doses d'énoxaparine SC jusqu'à 30 mg/kg/j. Il a été découvert que l'énoxaparine sodique n'avait aucun effet sur la fertilité ou la performance de reproduction des rats mâles et femelles à des doses SC allant jusqu'à 20 mg/kg/jour.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Injection par voie SC :

Ne pas mélanger avec d'autres produits.

Injection par voie IV (bolus) (uniquement pour l'indication STEMI aigu) :

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Posologie et Mode d'administration.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 

Seringues préremplies :

Durée de conservation : 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas congeler.

Flacon multidose :

Durée de conservation : 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 28 jours à 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit peut être conservé au maximum 28 jours à 25 °C. D'autres durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pour le mode d'administration, cf rubrique Posologie et Mode d'administration.

Utiliser seulement des solutions limpides, incolores à jaunâtres.

Les instructions d'utilisation sont présentées dans la notice.

Les seringues préremplies sont prêtes à l'emploi.

Les seringues préremplies sont fournies avec un système de sécurité automatique.

Chaque seringue est à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400936468375 (2004, RCP rév 08.02.2019) 2 × 2000 UI/0,2 ml + syst. Eris.
3400936468436 (2004, RCP rév 08.02.2019) 6 × 2000 UI/0,2 ml + syst. Eris.
3400936468665 (2004, RCP rév 08.02.2019) 2 × 4000 UI/0,4 ml + syst. Eris.
3400936468726 (2004, RCP rév 08.02.2019) 6 × 4000 UI/0,4 ml + syst. Eris.
3400936469037 (2004, RCP rév 08.02.2019) 2 × 6000 UI/0,6 ml + syst. Eris.
3400936469266 (2004, RCP rév 08.02.2019) 10 × 6000 UI/0,6 ml + syst. Eris.
3400936469327 (2004, RCP rév 08.02.2019) 2 × 8000 UI/0,8 ml + syst. Eris.
3400936469495 (2004, RCP rév 08.02.2019) 10 × 8000 UI/0,8 ml + syst. Eris.
3400936468955 (2004, RCP rév 08.02.2019) 10 × 10 000 UI/1 ml + syst. Eris.
3400956107087 (1998, RCP rév 09.05.2018) 1 × 30 000 UI/3 ml.
  
Prix :4,90 euros (2 × 2000 UI (20 mg)/0,2 ml).
14,71 euros (6 × 2000 UI (20 mg)/0,2 ml).
9,80 euros (2 × 4000 UI (40 mg)/0,4 ml).
29,43 euros (6 × 4000 UI (40 mg)/0,4 ml).
11,31 euros (2 × 6000 UI (60 mg)/0,6 ml).
55,07 euros (10 × 6000 UI (60 mg)/0,6 ml).
12,66 euros (2 × 8000 UI (80 mg)/0,8 ml).
61,46 euros (10 × 8000 UI (80 mg)/0,8 ml).
76,07 euros (10 × 10 000 UI (100 mg)/1 ml).

Remb Séc soc à 65 %, sauf dans le traitement de l'infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST. Collect.

Modèle hospitalier (solution à 30 000 UI (300 mg)/3 ml) : Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
ENOXAPARINE CRUSIA 10 000 UI (100 mg)/1 ml sol inj en seringue préremplie I 65%
INHIXA 10 000 UI (100 mg)/1 ml sol inj I 65%